注册申报生产现场检查原料药工艺模板
注册申报生产现场检查原料药工艺模板1.概述
1.1 产品名称
通用名称英文名
化学名
公司名称注册地址
生产地址
化学结构式:
分子式、分子量:
1.2 理化性质
外观
性状
溶解性
2.原料和包装材料
2.1 原料列表
物料名称指标名称限度供应商原料1 原料2
原料3
2.2包装材料规格
说明内包材材质、包装形式及包装规格。
3.化学反应过程和工艺流程图
3.1化学反应方程式3.2 工艺流程图
实例:
4、主要生产设备及设备流程图
4.1主要生产设备一览表
设备名称规格/型号材质用途主要技术参数设备生产商4.2设备流程图
实例:
5、工艺过程描述
本次申报工艺验证的批量是。
根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。
工艺流程共包括五个工序,各工序的主要操作叙述如下:
5.1工序一
5.1.1物料配比:如下表
原料名称规格/含量摩尔比投料量备注
原料A
原料B
原料C
5.1.2简要操作过程:如下面描述
在缩合罐中,投入原料A 100kg,原料B 50kg ,搅拌升温到50℃,保持温度
50~60℃,滴加原料C 1400kg,约1小时加完。
50~60℃反应2小时,降温到0℃,离心,80℃以下真空干燥到恒重,得中间体D约85kg。
收率约75%。
5.2工序二
5.2.1物料配比
5.2.2简要操作过程
5.3工序三
5.3.1物料配比
5.3.2简要操作过程
5.4工序四
5.4.1物料配比
5.4.2简要操作过程
5.5工序五——精制
5.5.1物料配比
5.5.2简要操作过程
5.6关键工艺参数
工序名称工艺参数控制范围备注
此表可以提供一个较为粗的参数
6、中间体、粗品质量标准及控制方法
工序名称中间体名称检测项目分析方法质量指标备注
7、成品取样及检验要求
描述取样方法,用于检验的样品取样应具有代表性,按照质量标准进行检验。
8 三废处理
如:将工序(一的离心母液100L,打入蒸馏罐,减压蒸馏得回收溶媒B约50L,打入分馏塔,进行精馏,收集75~78℃馏分约35L,气相分析含量大于98%,可进行套用或综合利用。
蒸馏残液降温离心得中间体D的回收品5kg。
精制后达到中间体D的质量标准,可以进行套用。
CTD资料模板
CTD资料模板（常用）资料来自：/download.do?method=list&class_id1=1，（整理：刘）目录CTD格式申报资料撰写格式（制剂） (1)CTD格式申报资料撰写格式（原料药） (2)CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） (3)CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） (14)化药综述资料（药学研究） (22)化药综述资料（药理毒理） (22)化药综述资料（立题目的与依据） (23)化药综述资料（主要研究结果的总结及评价） (23)化药综述资料（临床试验） (24)中药、天然药物综述资料（药学研究） (25)中药、天然药物综述资料（药理毒理） (26)中药、天然药物综述资料（临床试验） (27)中药、天然药物综述资料（主要研究结果的总结和评价） (28)化药制剂（说明书） (29)化药OTC说明书 (31)中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容 (33)中药生产现场检查用生产工艺的参考案例 (37)非大容量注射剂生产工艺信息表 (43)大容量注射剂生产工艺信息表 (44)CTD格式申报资料撰写格式（制剂）3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7 稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据CTD格式申报资料撰写格式（原料药）3.2.S 原料药3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 药品名称3.2.S.1.2 结构3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1 生产商3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5 工艺验证和评价3.2.S.2.6 生产工艺的开发3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法的验证3.2.S.4.4 批检验报告3.2.S.4.5 质量标准制定依据3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装材料和容器3.2.S.7 稳定性3.2.S.7.1 稳定性总结3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3 稳定性数据CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）2.3.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
工艺模版-化药原料药生产工艺信息表
程图
以各单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，可以附于此表后。
生产工艺
生产工艺信息的基本要求：
1、提供完整的反应式和生产工艺。生产工艺描述应与工艺规程内容一致，应能使经过培训的专业技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准的产品。生产工艺可以附于此表后。
附件1:
化药原料药生产工艺信息表
受理号：药品名称：
生产单位：
生产地址（具体到厂房/车间、生产线）：
项目
内容
生产现场检查批量
拟定商业生产批量（范围）
g/kg
g/kg
起溶
始剂
物、
料催
及化
所剂
用等
试
剂
、
起始
物料
名称
生产商
执行标准
试剂、溶剂、催化剂等
名称
生产商
执行准
直接接触药品的包材或容器
名称
生产商
执行标准
3）原料药的放行标准作为生产工艺信息表附件。
4）列表标注关键工艺步骤及工艺参数的信息。
5、在描述生产工艺各单元操作时，注意：
（1）对于非化学合成原料药，可根据其工艺特点，参照上述要求对工艺步骤及操作进行详细的描述。
（2）对于不连续下个工序，应注明存放条件及允许存放时间。
（3）对于无菌原料药，应详细描述相关物料的无菌处理、除菌/灭菌的工艺过程及控制参数。
主要仪器
设备
列明主要生产设备型号、生产厂、关键技术参数等。
2、生产现场检查批次的生产应采用与商业生产一致的生产线和生产设备，批量应在商业生产批量范围内。
3、按现场检查规模投料；并注明各步工序的规模及收率范围。
药品注册现场核查要点及判定标准(正式稿)
药品注册现场核查要点及判定标准（正式稿）本核查要点依据《药品注册管理办法》及《药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）》等有关规定，针对药品研制过程的四个方面（处方工艺研究及试制，质量、稳定性研究及样品检验，药理毒理研究，临床试验），提示现场核查的重点部位和关键要素，对核查结果是否符合真实性要求给予判定。
一、处方工艺研究及试制1. 研究及试制条件、设备*1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。
*1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。
1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
2. 原料药*2.1 应有来源凭证和检验记录原件。
必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查。
*2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。
*2.3 购入量应满足样品试制的需求。
3．样品3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。
3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。
必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。
4 研制记录*4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。
★4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。
4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。
申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。
4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。
4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。
4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。
二、质量、稳定性研究及样品检验1．研究条件、仪器设备1.1 研究及检验必需的仪器设备应具备。
1.2 高效液相色谱仪、分析天平等仪器应有使用记录。
1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
2．对照药2.1 对照研究所用上市药品应有来源证明或记录。
原料药注册与生产现场检查PPT
要点二
详细描述
该企业主动与国家药品监管部门进行沟通和合作，积极参 加相关会议和培训活动，了解最新的法规和政策动态。企 业还邀请监管部门进行指导和检查，及时反馈问题和改进 措施，与监管部门建立了良好的合作关系。这些合作有效 地促进了企业的发展和质量的提升。
案例三
总结词
应对人员配备不足的挑战
详细描述
针对人员配备不足的问题，该企业采取了多种措施。 首先，企业加强了对员工的培训和教育，提高其专业 技能和法规意识。其次，企业通过优化工作流程和提 高生产效率，减少了人员的工作量。此外，企业还积 极招聘具备相关背景和经验的优秀人才，不断壮大自 身的团队实力。这些措施有效地缓解了人员配备不足 的问题，为企业的正常运营提供了保障。
验证注册资料的真实性
通过对生产现场的检查，可以验证原 料药注册时提交的资料是否真实有效 ，确保注册过程中的合规性。
改进生产工艺
基于生产现场检查的发现，可以对原 料药的生产工艺进行优化和改进，提 高生产效率和产品质量。
提高原料药注册与生产现场检查的协同效率
80%
加强沟通与协作
建立有效的沟通机制，加强原料 药注册与生产现场检查部门之间 的信息交流与协作，确保双方工 作的顺畅进行。
常见问题
生产设施不达标、设备维护不善、工艺流程不合理、质量管理体系不完善等。
改进措施
加强生产设施的维护和升级，定期对设备进行保养和维修，优化工艺流程，完善质量管理体系等。同时，加强员 工的培训和管理，提高员工的质量意识和操作技能，确保生产过程中的各个环节都符合相关法规和标准要求。
03
原料药注册与生产现场检查的关系
重要性
原料药是药品生产的重要原材料，其质量直接关系到药品的安全 性、有效性和质量可控性。通过原料药注册，可以确保原料药的 质量和合规性，保障公众用药安全。
药品注册生产现场检查申报工艺撰写格式和内容
药品注册生产现场检查申报工艺撰写格式和内容指导本指导目的旨在通过规范注册申请人药品注册申报生产工艺的撰写，形成规范的文件格式和内容要求，使其提交的产品生产工艺和相关参数能够全面、准确地反映从原辅料到最终成品的各个工艺步骤及其控制要求，以确保药品注册审评人员、药品注册现场检查人员通过对申报产品的生产工艺的合理性和工艺可控性做出基本的判断，并为今后法规符合性检查和变更控制提供依据。
注册申请人应根据药品注册法规和相关办法的要求，结合具体产品特点，选择相对应的药品剂型和产品类别模板撰写。
本指导中涉及相关示例均以片剂进行具体说明，其他剂型可以此为参考。
1概述1.1产品名称及剂型产品的名称、剂型、规格、生产企业名称和注册地址、生产地址、申报品种生产车间或生产线，按各剂型模板要求填写。
1.2 产品概述产品的一些基本特性，如性状、适应症、用法用量等，按各剂型模板要求填写。
1.3 产品基准处方按表格列出产品工艺中使用到的所有原料药和辅料，包括生产过程中可能去除，不出现在最终产品中的辅料，如活性炭、工艺用水和溶剂等。
已有我国法定名称的物料应采用法定名称。
所有相关物料均应为实际生产所使用的物料。
2 原辅料和包装材料生产过程中使用的所有原料、辅料，包括生产过程中可能去除但在成品中不出现的辅料（如活性炭），主要信息包括物料名称、作用、生产商、批准文号、质量标准等。
有关物料名称要求同1.3。
质量检验如采用法定标准，应标明质量标准的来源；如采用企业注册标准或其他，应以PDF格式附件说明（应有企业公章）。
3 批量生产工艺批量：应结合生产设施、设备情况说明该注册品种的批量范围、常规的生产批量，并明确批生产验证的批量。
如果因原辅料成本等原因难以在注册申报生产现场检查阶段进行生产线最大批量生产验证，应在符合药品注册相关法规以及《药品生产质量管理规范》前提下，企业应提供充分的数据支持所选择批量的质量安全代表性，并有承诺批准后再作大批量验证的补充申请。
药品生产企业日常监督检查跟踪检查记录(片剂、原料药、硬胶囊)
3、该公司按所制订的SOP要求，对空调系统、水系统的日常运行进行记录，并按SOP规定维护、保养；
4、该公司已开展产品年度质量回顾工作，对水系统、环境监测、稳定性试验等进行了趋势分析；公司建立了投诉处理及产品召回流程，明确了产品召回或产品撤回的职责和行动方案。
2019年8月23日市局飞行检查和委托检验专项检查中发现的一项缺陷（易制毒试剂存放现场无易制毒试剂清单），已整改完毕。
现场检查时发现严重缺陷0项、主要缺陷0项，发现一般缺陷0项。
检查中发现的缺陷问题
严重缺陷：无
主要缺陷：无
一般缺陷：无
需要说明的问题：
本次检查现场发现的缺陷不代表公司存在的所有问题，公司应举一反三、持续改进、迅速整改。
附件1
药品生产企业现场检查报告
企业名称
******生物制药股份有限公司
检查范围
**胶囊、**霉素片
地 址
法人
企业负责人
检查部门
**区市场监督管理局
检查
类别
√日常监管 √基本药物 □特殊药品 □中药生产 □GMP跟踪检查
□飞行检查 □委托检验 □委托生产 □不良反应 √市局飞行检查复查、三年内新上市品种
5、根据现场检查该公司生产车间、物料仓库的情况，未见有公司自有品种外的物料、标识物，据公司负责人介绍，该公司无受托或委托生产的情况。
6、该公司近2年未发现违法、违规行为。
严重缺陷：未发现。
主要缺陷：未发现。
一般缺陷：
1、***口服固体制剂车间洁净区器具存放间周转桶“已清洁”标识脱落；（第87条）
国家食品药品监督管理局药品认证管理中心药品注册生产现场检查
药品注册生产现场检查指南（征求意见稿）1总则药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品(以下简称样品）批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定/申报的生产工艺相符合的过程。
本指南依据《药品注册管理办法》、《药品注册核查管理规定》各项要求，同时参照《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关内容，对药品注册生产现场见检查提出基本要求和检查要点。
本指南主要用于对药品注册生产检查员的培训以及现场检查指导,同时可供申请药品注册生产检查的企业自检时参考。
1.1检查目的药品注册生产现场检查主要是为了查清规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合药品GMP及其它相关法律法规的规定。
药品注册生产现场检查具体目的：➢评估样品批量生产是否符合GMP要求，重点评估质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况，为国家局是否批准该药品上市申请提供现场检查技术意见。
➢评估产品（批准前生产的批次)中所实施的规程和控制,以确定他们是否与申请材料相一致.➢审查注册中所提交的制造和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。
➢采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或核实.1。
2检查原则由于这类检查的工作量太大，且不同品种工艺周期和生产、质量控制关键点也不一样，药品注册生产现场检查很难对企业以及样品批量生产的各个方面进行全面检查。
因此，注册现场检查工作应结合近期药品监管部门对该药品生产企业同类制剂生产的检查结果，以及基于影响样品生产和质量的主要风险因素，重点评估与检查样品生产相关的质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况。
检查员在现场检查时可根据检查情况扩展检查范围。
2质量管理2.1概述质量管理是为确保所生产药品全面符合GMP和企业内部程序以及及质量标准等要求，包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如变更控制、返工、批放行、年度评审报告、验证方案和报告等）。
药品注册生产现场检查指南
药品注册生产现场检查指南（征求意见稿）1总则药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品（以下简称样品）批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定/申报的生产工艺相符合的过程。
本指南依据《药品注册管理办法》、《药品注册核查管理规定》各项要求,同时参照《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关内容，对药品注册生产现场见检查提出基本要求和检查要点。
本指南主要用于对药品注册生产检查员的培训以及现场检查指导，同时可供申请药品注册生产检查的企业自检时参考。
1.1检查目的药品注册生产现场检查主要是为了查清规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合药品GMP及其它相关法律法规的规定。
药品注册生产现场检查具体目的：➢评估样品批量生产是否符合GMP要求，重点评估质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况，为国家局是否批准该药品上市申请提供现场检查技术意见。
➢评估产品（批准前生产的批次）中所实施的规程和控制，以确定他们是否与申请材料相一致。
➢审查注册中所提交的制造和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。
➢采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或核实。
1.2检查原则由于这类检查的工作量太大，且不同品种工艺周期和生产、质量控制关键点也不一样，药品注册生产现场检查很难对企业以及样品批量生产的各个方面进行全面检查。
因此，注册现场检查工作应结合近期药品监管部门对该药品生产企业同类制剂生产的检查结果，以及基于影响样品生产和质量的主要风险因素，重点评估与检查样品生产相关的质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况。
检查员在现场检查时可根据检查情况扩展检查范围。
2质量管理2.1概述质量管理是为确保所生产药品全面符合GMP和企业内部程序以及及质量标准等要求，包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如变更控制、返工、批放行、年度评审报告、验证方案和报告等）。
原料药注册生产现场检查要求及注意事项—张京航
二、药品注册生产现场检查目的
3.现场核查——注重过程控制：实地确证药品生产情况 以及原始记录情况； GMP的符合性 ,持续稳定地进行药 企业按照注册核准工艺要求 企业按照注册核准工艺要求, 品生产和质量控制，生产出符合其预定用途和质量标 准产品。
不等同于GMP认证或跟踪检查， 以申报品种为主线的检查
省局 1）负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册 申请； 2）仿制药注册申请； 3）药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产 品质量等补充申请； 4）负责本行政区域内的有因核查； 5）补做生产现场检查的
8
药物研发与评价研讨班格式化申报资料（CTD）汇总帖（2012年整理） /forum.php?mod=viewthread&tid=28591&fromuid=1023
主要内容
一、药品注册生产现场检查的依据及工作职责 二、药品注册生产现场检查的目的 三、原料药注册生产现场检查要点及注意事项 四、存在问题
2
药物研发与评价研讨班格式化申报资料（CTD）汇总帖（2012年整理） /forum.php?mod=viewthread&tid=28591&fromuid=1023
15
药物研发与评价研讨班格式化申报资料（CTD）汇总帖（2012年整理） /forum.php?mod=viewthread&tid=28591&fromuid=1023
三、生产现场检查要点及注意事项
（一）机构和人员
2.参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量 检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力
溶剂、试剂或催化剂
化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程
中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求
表1中药新药的处方产企业执行标准附件2：中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容的撰写要求依据《药品注册管理办法》，中药新药等的注册申请批准前需要进行现场检查。
国家有关部门在收到申请后，应当组织进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性。
药审中心需依据“生产现场检查报告”等形成综合意见。
为落实法规要求，在中药新药等申请生产的同时，由申请人提交一份“生产现场检查用生产工艺”（以下简称“生产工艺”），经药审中心审核后，作为现场检查的依据。
该文件包含相应中药生产的工艺、设备、原辅料及包装材料、质控方法及要求等详细信息。
本撰写要求仅就该文件的格式和内容的规范化撰写提供参考，具体品种应根据品种的实际情况和需要撰写。
一、处方列出所用全部原料的种类及用量，标明投料形式。
**结合工艺中药材（饮片）前处理部分，注明处方原料的投料形式，如饮片、药粉等。
处方的撰写一般可参照中国药典的相关规定。
饮片需标明规格，需炮炙的列出炮炙依据。
有效部位新药可分别撰写药材制成有效部位的处方，以及有效部位制成制剂的处方。
二、原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品的包装材料表2中药新药用原辅料及包材信息表原料名称药材产地或饮片等的生备注*辅名称规格（或型号）执行标准生产厂及备注三、制备工艺由于具体品种的实际工艺情况不同，以下仅举例说明部分常见工艺步骤的方法、参数、条件及要求等。
1.工艺流程图建议以矩形文本框和箭头的形式提供产品的工艺流程图。
工艺流程图应完整、直观、简洁。
2.原辅料处理（1）原料的前处理：明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确处理后原料的保存时间和条件等。
如需经过浸润或软化等处理后切制的，应明确浸润或软化等处理的方法和条件，及切制规格等；需粉碎后投料的，应明确粉碎方法、粒径或粒度等；需破碎的应明确破碎方法、破碎后药材大小等；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。
（2）辅料及所用材料的处理：辅料及所用材料需处理的，应明确处理方法和条件，说明处理的操作流程和工艺参数，明确处理后辅料及所用材料的保存时间和条件等，并提供处理后辅料及所用材料的质量标准。