药品生物制品标准物质原料申报、备案办法
对照品
第一条按照国家药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》（试行）中第62条规定的“完成药物临床研究后，申请人向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送临床研究资料及其他变更和补充的资料，并详细说明依据和理由，同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料”及第173条规定的“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品/生物制品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”的要求，特制定本办法。
第二条药品/生物制品标准物质是指供《中华人民共和国药典》、《中国生物制品规程》、药品注册标准和其他国家药品/生物制品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校验设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括：生物标准品、化学对照品、中药对照药材、参考品及标准试剂。
第三条药品/生物制品标准物质原料受理范围如下：1、首次在中国境内上市销售的品种。
2、已上市但需改变剂型、改变给药途径的，且没有相应国家药品/生物制品检验用标准物质的品种。
3、已有国家标准的，确认没有相应国家药品/生物制品标准物质的品种。
4、补充申请中，确认没有相应国家药品/生物制品标准物质的品种。
5、申请试行标准转正，确认没有相应国家药品/生物制品标准物质的品种。
第四条受理程序如下：1、现有的国家药品/生物制品标准物质目录可到中国药品生物制品检定所网站（）查询确认。
2、申请单位可从中国药品生物制品检定所网站下载“药品标准物质原料申报单”（附件1）或“生物制品标准物质原料申报单”（附件2），按要求填写，加盖公章。
（一份）2、申报人按本办法中的有关规定将药品/生物制品标准物质原料和技术资料以及申报单报中国药品生物制品检定所药检处/生检处初审、备案。
3、相关专业科室负责人对药品/生物制品标准物质原料及技术资料进行审核。
4、药检处/生检处对符合要求的品种出具“药品标准物质原料受理单”或“生物制品标准物质原料受理单”。
一文带你了解生物药的研发与申报流程
一文带你了解生物药的研发与申报流程生物药物是指以生物制剂为基础的药物，其开发和申报流程相较于化学药物来说更加复杂和繁琐，需要经历多个阶段的研发和严格的申报程序。
下面将带你了解生物药物的研发与申报流程。
生物药物研发的第一步是药物发现和筛选。
这涉及研究人员使用各种技术手段，如生物工程、分子生物学、细胞生物学等，对药物的候选分子进行筛选和鉴定。
在这个阶段，重点是分析候选分子的效力和安全性。
接着是药物的前期研发阶段。
在这个阶段，研究人员将进行药物的体内和体外实验，对药物进行进一步的优化和验证。
这些实验将更加详细地研究药物的药理学、毒理学和代谢学特性，同时也会进行药物的制剂开发和临床试验策划。
紧接着是药物的临床试验阶段。
这个阶段是生物药物研发过程中最关键也是最复杂的阶段之一、临床试验被分为三个阶段：I期试验、II期试验和III期试验。
在I期试验中，研究人员将对药物的安全性进行初步评估，并确定药物的适宜用量。
在II期试验中，研究人员将更加详细地研究药物的疗效和安全性。
在III期试验中，研究人员将对药物在大规模人群中的有效性和安全性进行全面评价。
如果药物在临床试验中获得了积极的结果，研究人员将完成药物的新药申报。
这个过程包括准备大量的文件和资料，如临床试验数据、药理学和毒理学研究结果等。
这些文件将被提交给药品监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA），以申请药物的上市许可。
申报过程中，药品监管机构将对药物的效力和安全性进行全面评估。
他们将仔细审查提交的文件和资料，并可能要求研究人员提供更多的数据和信息。
在这个过程中，与药品监管机构的沟通和互动非常重要。
如果药品监管机构认可药物的疗效和安全性，他们将批准药物的上市销售。
此时，生物药物已经完成了研发与申报的全部过程。
值得一提的是，生物药物的研发和申报过程与化学药物有所不同。
其中的主要差异在于生物药物的研发过程需要较长时间和投入较多资金，并且更加复杂和不确定。
我国药品注册审批程序与申报要求
如何提出药品注册申请
● 两个以上单位共同作为新药申请人的，应当向其中 药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督 管理局提出申请
● 申请单位均为药品生产企业的，应当向申请制剂的 药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督 管理局提出申请
● 申请单位均不是药品生产企业的，应当向样品试制 现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提 出申请
批准申请
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药品补充申请的申报与审批（1）
申请人提出申请
省级药监局形式审查、按需要组织现场考察、抽取样品（30日）
省局审批后 国家药监局受理（5日） 报国家局备案
药检所检验样品(30日)/复核标准(60日)
药审中心技术审评（60日）
申请人在4个月内一次性补充资
批准进行临 床研究
药审中心对补充资料的审评（27日）
July 2021
2、Our destiny offers not only the cup of despair, but the chalice of opportunity. (Richard Nixon, American President )命运给予我们的不是失望之酒，而是机会之杯。二〇二一年六月十七日2021年6月17日星期四
已获得中国专利的药品，其他申请人在该药 品专利期满前2年内可以提出注册申请。国家药品 监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的， 在专利期满后批准生产或者进口
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对未披露数据的保护
按照《药品管理法实施条例》第三十五条的规 定，对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许 可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披未经已获得许可的申请 人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。但是 其他申请人提交自行取得数据的除外。
生物制品临床申报法规要求及注意事项
7. 杂质谱分析
对存在于药物制剂中的所有已鉴定和未鉴定的杂质的描述。 说清哪些是原材料、工艺带来的，杂质稳定后，再做动物试验
以表格形式列出已鉴定的杂质结构，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在 的遗传毒性杂质。
杂质名称或代号
杂质结构
杂质来源 相对保留时间
——ICH Q3
8. 稳定性
《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号） 2020年7月1日实施
分类及资料要求： • 生物制品注册分类及申报资料要求 （2020年第43号，国家药监局）2020年10月1日实施
《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》
《M4模块一行政文件和药品信息》 （2020第6号，CDE）2020年7月1日实施
尽量选择同一家供应商；
不同风险等级的原材料质量控制要求
原材料风险等级，
5. 标准品/参比物质
标准物质：指检测、工艺、杂质等涉及到的参考品；
要说明来源，制造或纯化方法，质量特性分析、贮存条件等信息；
生产：新城疫病毒标准品 检测：蛋白质标准品、鲎试剂标准品
6. 质量研究
结构确证： 研发早期，应对样品进行初步结构确证，提交研究数据，包括一级结构、二级结构等； 申报新药上市，需完整的结构确证，包括高级结构； 不能完全参考文献，要仪器检测 结构鉴定和确定：氨基酸序列、氨基酸组成、肽图、糖结构、分子量及分子大小、异构体、消光 系数、电泳图谱等；
申报资料的关注点、痛点：法规要求是否清楚？各审评员的尺度？Biblioteka 中外法规、指南审评员
其他公司
申报注意事项
申报临床不需要生产许可证、生产上市需要生产许可证，申报临床：规范管理，亚GMP，GMP-like
国家食品药品监督管理总局令第39号——生物制品批签发管理办法
国家食品药品监督管理总局令第39号——生物制品批签发管理办法文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理总局(已撤销)•【公布日期】2017.12.29•【文号】国家食品药品监督管理总局令第39号•【施行日期】2018.02.01•【效力等级】部门规章•【时效性】失效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理总局令第39号《生物制品批签发管理办法》已于2017年12月20日经国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过，现予公布，自2018年2月1日起施行。
局长：毕井泉2017年12月29日生物制品批签发管理办法第一章总则第一条为加强生物制品监督管理，规范生物制品批签发行为，保证生物制品安全、有效，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）有关规定，制定本办法。
第二条本办法所称生物制品批签发，是指国家食品药品监督管理总局（以下简称食品药品监管总局）对获得上市许可的疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及食品药品监管总局规定的其他生物制品，在每批产品上市销售前或者进口时，指定药品检验机构进行资料审核、现场核实、样品检验的监督管理行为。
未通过批签发的产品，不得上市销售或者进口。
第三条批签发申请人应当是持有药品批准证明文件的境内外制药企业。
境外制药企业应当授权其驻我国境内办事机构或者我国境内企业法人作为代理人办理批签发。
批签发产品应当按照食品药品监管总局核准的工艺生产。
企业对批签发产品生产、检验等过程中形成的资料、记录和数据的真实性负责。
批签发资料应当经企业质量受权人审核并签发。
每批产品上市销售前或者进口时，批签发申请人应当主动提出批签发申请，依法履行批签发活动中的法定义务，保证申请批签发的产品质量可靠以及批签发申请资料、过程记录、试验数据和样品的真实性。
第四条食品药品监管总局主管全国生物制品批签发工作，负责规定批签发品种范围，指定批签发机构，指导批签发工作的实施。
省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责本行政区域批签发申请人的日常监管，协助批签发机构开展现场核实，组织批签发产品的现场抽样及批签发不合格产品的处置，对批签发过程中发现的违法违规行为进行调查处理。
中检所 关于标准品(对照品)的规定
中国药品生物制品检定所关于标准品（对照品）的规定标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
对于中国药品生物制品检定所已经发放提供的对照品（标准品）（可参阅中国药典2000年版二部附录ⅩⅤG），且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV 法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
对照品（标准品）标定的技术要求：纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。
对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。
可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。
标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。
国家药品标准物质管理办法
国家药品标准物质管理办法第一条为进一步规范国家药品标准物质的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》及《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的相关规定，制定本办法。
第二条国家药品标准物质的标定、审核、批准以及国家药品标准物质的对外供应，应遵守本办法。
第三条国家药品标准物质是指供国家药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。
国家药品标准物质分为生物标准品、生物参考品、化学对照品、对照药材/对照提取物、医疗器械对照材料和标准品、体外诊断试剂标准品、药用辅料对照品及药包材对照物质等。
第四条中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）负责对标定的药品标准物质从原材料选择、制备方法、标定方法、标定结果、定值准确性、量值溯源、稳定性、分装与包装条件、成本等进行全面审核，并作出可否作为国家药品标准物质的结论。
第五条中检院设立标准物质管理处，负责国家药品标准物质工作的综合、组织、协调和管理，中检院设立国家药品标准物质委员会，负责国家药品标准物质全面技术审核，并负责相关技术指导规范的审定。
第六条标准物质管理处负责组织药品注册申请与药品标准修订中新增的药品标准物质原料的申报与受理，申报的药品标准物质原料及其研究资料，应符合《国家药品标准物质申报、备案办法》及相关类别药品标准物质原料的要求。
第七条国家药品标准物质的原材料应满足国家药品标准的要求，由标准物质管理处负责组织相关品种原料的制备或采购。
对于特殊来源要求的药品标准物质，可通过采取自行制备、向有关机构或特定人群收集的方式，获得符合国家药品标准要求的原材料。
对于药品标准物质原材料供应不足或难以获得的品种，应由标准物质管理处汇总后报送相关单位，并提请国家食品药品监督管理局协调解决。
第八条国家药品标准物质的标定及定值方法，应遵照国家药品标准、中检院发布的《国家药品标准物质技术规范》以及具体类别标准物质定值方法的要求。
生物制品国家标准物质制备和标定规程
生物制品国家标准物质制备和标定规程一、定义生物制品国家标准物质，系指用于生物制品效价、活性或含量测定的或其特性鉴别、检查的生物标准品、生物参考品。
二、生物制品国家标准物质的种类生物制品国家标准物质分为两类。
1. 国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由中国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品含量、效价或活性的标准物质，其含量以质量单位(g，mg，μg)表示，生物学活性以国际单位(IU) 、特定单位(AU) 或单位(U)表示。
2. 国家生物参考品，系指用国际生物参考品标定的，或由中国自行研制的(尚无国际生物参考品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清;或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位(AU)或单位(U)表示，不以国际单位(IU) 表示。
三、生物制品国家标准物质的制备和标定1. 生物制品国家标准物质制备用实验室、洁净室应符合中国现行《药品生产质量管理规范》或《实验室操作规范》要求。
2. 生物制品国家标准物质的标定由国家药品检定机构负责。
3. 新建标准物质的研制(1) 原材料选择生物制品标准物质原材料应与供试品同质，不应含有干扰性杂质，应有足够的稳定性和高度的特异性，并有足够的数量。
(2) 分装容器包装容器所使用的材料应保证生物制品国家标准物质的质量，建议选择中硼硅玻璃。
冻干标准物质采用安瓿分装后熔封有利于其稳定性。
(3) 标准物质的配制、分装、冻干和熔封根据各种标准物质的要求进行配制、稀释。
需要加保护剂等物质的，该类物质应对标准物质的活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在干燥时不挥发。
经一般质量检定合格后，精确分装，精确度应在±1%以内。
需要干燥保存的应在分装后立即进行冻干和熔封。
冻干品水分含量应不高于3.0 % 。
标准物质的分装、冻干和熔封过程，应保证对各容器间效价和稳定性的一致性不产生影响。
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第三条 药品/生物制品标准物质原料受理范围如下： 1、首次在中国境内上市销售的品种。 2、已上市但需改变剂型、改变给药途径的，且没有相应国家药品/ 生物制品检验用标准物质的品种。 3、已有国家标准的，确认没有相应国家药品/生物制品标准物质的 品种。 4、补充申请中，确认没有相应国家药品/生物制品标准物质的品
以上由申报企业填写。
受理单编号： 科室审核意见：
企业公章：
原料编号：
受理科室：
处审核意见：
以上由受理单位填写。
公章：
科主五条 原料质量要求： 1、用于制备标准物质的原料质量必须为符合相关质量标准规定。 2、报送的原料必须为同批生产或精制，质量均匀稳定，单一密封 包装。 3、化学对照品原料的要求：供制备含量测定用的原料一般要求纯 度不低于99.5%；仅供制备薄层鉴别 用的原料一般要求纯度不低于90.0%；仅供制备红外鉴别用的原料 一般要求纯度不低于98.0%；仅供制 备有关物质检查用的原料一般要求纯度不低于95.0%。 4、生物标准品原料的要求：供制备抗生素效价测定用原料的活性 成分应与临床应用样品一致；供生化、 基因工程药品及生物制品检验用生物标准品原料应与待检品同质， 无干扰性杂质并具足够的稳定性。 5、中药化学对照品原料的要求：供制备含量测定用的原料一般要 求纯度不低于98.0%；仅供制备鉴别用的原料一般要求纯度不低于 95.0%。 6、中药对照药材原料的要求：原料必须来源准确，无污染，无虫 霉，且为当年或近1-2年生产的新鲜药材 （非饮片）。
第六条 原料数量要求 1、含量测定用生物标准品/化学对照品原料数量一般不得少于 200g，原料中间体各1－5g。 2、仅供制备鉴别检查用化学对照品的原料数量一般不得少于 100g。 3、中药化学对照品原料数量一般不得少于10g。 4、用于制备中药对照药材的中药材（非饮片）3-5kg，同时提供相 应中药材腊叶标本三份(注明中文名、英文名、拉丁名、习用名、鉴定 人及鉴定日期等)，一批中成药。 5、对于价格昂贵、提取困难的药品及生物制品的标准物质原料的 数量可根据具体情况协商。 第七条 提供技术资料（一套） 1、原料的检验报告书。其中中药材检验报告中应注明注药材的中 文名，拉丁名，种属，产地，产地习用名，药用部分。 2、原料生产工艺流程图。 3、确证原料化学结构或组分的试验资料。 4、原料质量研究工作的试验资料（理化性质、有关物质、有机溶 剂残留量、纯度检验、含量测定及活性测定等）。 5、经国家药品监督管理局审定的药品原料及制剂（药材及其制 品，成方及单味制剂）的质量标准及起草说明。（一式两份） 6、原料稳定性研究的试验资料。
5、对确认已有相应的国家药品/生物制品标准物质的品种，企业可 暂不提供制备标准物质的原材料及技术
资料，但需携带申报单及申请生产原料及制剂的药品/生物制品质 量标准到药检处或生检处备案。药检处/生检处将出具“国家药品标准 物质确认单”或“国家生物制品标准物质确认单”。
6、中国药品生物制品检定所药检处/生检处受理药品/生物制品标 准物质原料的受理、备案及咨询工作。
种。 5、申请试行标准转正，确认没有相应国家药品/生物制品标准物质
的品种。 第四条 受理程序如下： 1、现有的国家药品/生物制品标准物质目录可到中国药品生物制品
检定所网站（）查询确认。 2、申请单位可从中国药品生物制品检定所网站下载“药品标准物
质原料申报单”（附件1）或 “生物制品标准物质原料申报单”（附件 2），按要求填写，加盖公章。（一份）
药品/生物制品标准物质原料申报、备案办法
2008-01-24 15:19
第一条 按照国家药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》 （试行）中第62条规定的“完成药物临床研究后，申请人向所在地省、 自治区、直辖市药品监督管理局报送临床研究资料及其他变更和补充的 资料，并详细说明依据和理由，同时向中国药品生物制品检定所报送制 备标准品的原材料”及第173条规定的“申请人在申请新药生产时，应 当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品/生物制品标准物质的原 材料，并报送有关标准物质的研究资料”的要求，特制定本办法。
制剂：
申报资料目录
以上由申报企业填写。
受理单编号： 科室审核意见：
企业公章：
原料编号：
受理科室：
处审核意见：
以上由受理单位填写。
公章：
科主任：
日期：
经手人：
日期：
生物制品标准物质原料申报单
申报标准物质原 料
名称：
数量：
申报单位
生产单位：
联系人： 传真：
电话：
申报生产品种
通讯地址及邮编： 邮编：
申报资料目录
中国药品生物制品检定所 2004年4月22日
附件1－药品标准物质原料申报单 附件2-生物制品标准物质原料申报单
药品标准物质原料申报单
申报标准物质原 料
名称：
数量：
申报单位
原料生产单位：
联系人： 传真：
电话：
通讯地址及邮编： 邮编：
制剂生产单位：
联系人： 传真：
电话：
申报生产品种
通讯地址及邮编： 邮编： 原料：
2、申报人按本办法中的有关规定将药品/生物制品标准物质原料和 技术资料以及申报单报中国药品生物制品检定所药检处/生检处初审、 备案。
3、相关专业科室负责人对药品/生物制品标准物质原料及技术资料 进行审核。
4、药检处/生检处对符合要求的品种出具 “药品标准物质原料受 理单”或 “生物制品标准物质原料受理单”。
7、如原料经过精制处理，则需提供原料精制的详细试验报告（包 括：精制条件，试剂，处理步骤）。
8、中药化学对照品的原料还需提供原料的制备报告(如：名称结构 确证原料来源原料药用部分原料提取
制备方法原料的纯度检查，包括2种不同的展开系统和HPLC含量测 定条件及图谱等）。
9、中药对照药材的原料还需提供制备工艺。 第八条 其他要求： 1、如企业曾制备过工作用标准品/对照品/对照药材，需提供2支并 附研制和检验报告，以作为制备国家标准品、对照品、对照药材的参 考。 2、如该药的同品种已在国外批准上市，请尽可能提供国外同品种 质量标准及国外药典标准品/对照品或原研发厂的标准品/对照品，数量 不少于2支。（此条款不作为强制性要求） 3、进口检验用药品标准物质按《药品进口管理办法》相关规定执 行。