药物化学1-药物结构与生物活性
药物化学构效关系
苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类
可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.
用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.
S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.
R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失
B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.
局麻药的构效关系.(图自己想)
邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.
可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃
通常以2-3个碳原子为最好
有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.
青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.
半合成头孢菌素的构效关系
在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.
在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.
油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.
该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物化学公式速查手册药物结构与活性的计算公式
药物化学公式速查手册药物结构与活性的计算公式药物化学公式速查手册：药物结构与活性的计算公式药物化学是研究药物的化学结构和性质以及药物与生物体之间的相互作用的学科。
在药物研发和设计过程中，了解药物的结构与活性之间的关系至关重要。
本文将为您提供一份药物化学公式速查手册，包含了常见药物结构与活性的计算公式。
一、药物结构的计算公式1. 分子式（Molecular formula）药物的分子式用元素符号表示化学组成，能直观地了解到药物中各元素的相对含量。
例如，氨基苷类药物阿昔洛韦的分子式为C8H11N5O3，表示该药物由8个碳原子、11个氢原子、5个氮原子和3个氧原子组成。
2. 结构式（Structural formula）结构式用化学符号和线条表示药物分子的结构，能够展示分子中原子之间的连接方式和化学键的类型。
以阿昔洛韦为例，其结构式如下所示：H H H O| | ||H H C -N- C -O - CH3/ ||N O// |H - C3. 空间结构（Spatial structure）药物的空间结构指的是分子的三维排列方式。
它对药物的生物活性和相互作用起着重要作用。
药物化学家使用X 射线晶体学、核磁共振等技术手段来确定药物的空间结构。
二、药物活性的计算公式1. 药物效应（Pharmacological effect）药物效应公式用来描述药物在生物体内产生的生物学效应。
根据药理学原理和药物的作用机制，可以通过一些数学模型和公式来表示。
例如，单剂量-反应模型（SAD），药物的生物学效应与其剂量之间的关系，可以用以下公式表示：E = Emax × D / (ED50 + D),其中，E代表药物的效应，Emax为最大效应，D为药物的剂量，ED50为半数最大有效剂量。
2. 药物代谢（Drug metabolism）药物代谢是指药物在体内经过酶促反应分解或转化为代谢产物的过程。
药物的代谢速率可以通过以下公式计算：CL = Vmax / Km,其中，CL代表药物的清除率，Vmax为最大代谢速率，Km为代谢速率常数。
药学职业知识点总结大全
药学职业知识点总结大全药学领域的知识点非常广泛，涉及化学、生物学、医学等多个学科。
以下是药学职业知识点的总结大全：一、药物化学药物化学是药学的基础学科，研究药物的化学成分、结构和性质，为新药的研发和药物的合成提供理论基础和技术支持。
药物化学知识点主要包括：1. 药物的化学成分：药物可以是天然产物，也可以是合成药物。
药学专业的学生需要掌握各种药物的化学成分，并了解它们的生物活性和药理作用。
2. 药物的生物转化：药物在人体内的代谢和转化是药物化学研究的重要内容。
学生需要了解药物在体内的代谢途径、代谢产物以及代谢酶的介导作用。
3. 药物的结构与活性关系：药物的化学结构与其生物活性之间存在一定的关系，学生需要学习药物结构与活性的相关知识，以便设计和合成更有效的药物。
4. 药物的分析方法：药物的分析是药学研究的重要环节，学生需要掌握各种药物的分析方法，包括物理化学性质分析、结构鉴定方法、质量分析等。
二、药理学药理学是研究药物的作用机制、药效学和毒理学的学科，它为临床用药提供理论支持和指导。
药理学知识点主要包括：1. 药物在人体内的作用机制：药物在人体内通过与生物分子相互作用，来发生治疗作用或有害作用。
学生需要了解药物的作用机制和影响，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
2. 药物的药效学：药效学研究药物的有效剂量、生物利用度、药理学作用等指标，帮助医师科学合理地选择、使用和调节用药。
3. 药物的毒理学：药物的毒理学研究药物的毒性作用、影响机制和应对措施，学生需要了解常见药物的毒性反应和预防措施。
三、药剂学药剂学是研究制剂、制药工艺和用药技术的学科，它关注的是将药物有效地传递到患者体内，以实现治疗目的。
药剂学知识点主要包括：1. 制剂学基础知识：包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂等各种制剂的制备方法、工艺流程、质量标准等。
2. 药用辅料的性质和用途：学生需要了解各种药用辅料的性质和用途，包括各种药用溶剂、稳定剂、调味剂、保留剂等。
国开药物化学形考任务1
国开药物化学形考任务1国开药物化学是考研和学术研究领域中的重要分支之一、药物化学的研究对象主要是药物的化学结构及其生物活性，研究药物在体内的代谢过程，针对药物分子结构进行分析和改造，以提高其药效和降低其副作用。
药物化学的发展，对于研制出更加安全、高效的药物，提高药品的质量和减少其生产成本具有重要的意义。
在国开药物化学形考中，任务1主要包括以下内容：1.定义药物化学的概念和研究内容药物化学是一门研究药物化学结构与化学反应特性以及化合物内对生物活性的关系的科学。
其研究内容主要包括药物的化学结构规律、药物的生物代谢及其模拟过程、药物化学合成和药理学研究等。
2.解释药物化学属性和分子构象药物分子的性质和分子构象是影响药物在体内生物行为的重要指标。
药物分子的属性包括大小、极性、电荷、解离常数等，而分子构象则是指药物分子在空间中的立体结构和取向。
这些属性和构象都对药物的吸收、分布、代谢和排泄产生一定影响，因此对于合理设计具有良好生物活性和生物利用度的药物分子来说，了解药物分子的属性和构象非常重要。
3.介绍药物合成和药物活性与结构的关系药物化学的主要任务之一是寻找具有良好生物活性的新药物。
为了提高药物的效果和降低其副作用，药物化学家们通常会运用化学合成技术，人为修改药物分子的结构，以期达到更好的效果。
药物化合物中的各个结构单元经过合成、改造和组合，可以得到新的药物分子，其中药效和副作用通常取决于药物分子构成中的键、环和取代基等结构单元。
总之，国开药物化学形考任务1是一个比较重要的考察题目，需要考生对药物化学有较为深刻的理解和把握，同时，需要考生对药物分子的属性、构象、合成和活性与结构的关系等方面有相应的掌握和应用能力。
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
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药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
药物化学 化学结构与生物活性的关系
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物化学第三章-药物的结构与生物活性
分 子 间 引 力
静 电 作 用
离子键
(ionic bond, ion-ion bond)
(electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用
(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction)
0.72nm H H O H Z-己烯雌酚 H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药物 ＋ 受体 药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。 影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作 用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
F N O C N C2 H5 诺氟沙星 COOH
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构-毒关系
药物对细胞色素P450（CYP）：结构和功能相关的超家族基因编码的同 工酶。这一家族有7种酶。
表1. 对CYP有抑制作用的结构片段：
可逆性抑制剂
不可逆性抑制剂
类不可逆性抑制剂
吡唑环 吡啶环
烯烃
炔烃
R-NHNH2
呋喃或噻吩 腈类
苯并环二噁烷
胺类
25
构-毒关系
药物对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）：阻断该通道引起心动 过速。
8
药物的理化性质
氢键：氢原子与电负性大、半径小的原子X(F、O、N等)以共价键 结合，若与电负性大的原子Y(与X相同的也可以)接近，在X与Y之 间以氢为媒介，生成X-H…Y形式的一种特殊的分子间或分子内相 互作用。
9
药物的理化性质
氢键供体：提供氢键的官能团（如NH2, OH） 氢键受体：接受氢键的富电子的杂原子（如N原子,O原子）
药物导致的获得性长QT综合征已成为上市药物撤市的主要原因。各国新 药审批部门要求新药上市需进行hERG抑制作用的研究。
P30-P32
26
S：药物的水溶解度
lgS = 0.8 – lgPow – 0.01（mp - 25） lgPow：脂水分配系数
mp：药物熔点
影响药物的溶解度的因素：药物的亲脂性、结构大小、pKa、晶格能影 响药物的溶解度。
口服药物溶解度范围：< 10 μg/mL，低水溶性；10~60 μg/mL，中等水 溶性；> 60 μg/mL，高水溶性
药物与受体的键合作用：共价键（非可逆性） -C=CH 与 –SH，-OH
半胱氨酸
酪氨酸
与 –NH2
17
构-效关系
药物与受体的键合作用：疏水作用
D145
M149 I146
W81
P82 F83
疏水性基团：烷基链或芳环 疏水性氨基酸：
苯丙氨酸
缬氨酸
亮氨酸
异亮氨酸
脯氨酸
丙氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：离子键
-COOH、-SO2H 与 –NH2 -COOH 、-SO2H 与
精氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：离子-偶极键 -COOH、芳环与
精氨酸
20
构-效关系
药物与受体的键合作用：偶极-偶极键
芳环与芳香族氨基酸
苯丙氨酸
酪氨酸
色氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：金属离子络合 -COOH，-N=OH，氢键受体 与Fe+，Zn+等
5EX1 22
构-效关系
Zn+
空穴1
空穴2
静电
血管紧张素I
Zn+
空穴1 空穴2 静电
琥珀酰脯氨酸
Zn+
空穴1 空穴2
静电
卡托普利 高血压
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构-效关系
官能团对药效的影响：
➢ 烃基：疏水性基团；亲脂性越大，药物代谢越慢。 ➢ 卤素：电负性强，有诱导、作用，影响电荷分布；增加脂溶性。 ➢ 羟基、巯基、磺酸基、羧基：增加水溶性；羟基和巯基易形成毒性。 ➢ 醚键：氧亲水，碳亲酯，增加透膜性。 ➢ 氨基和酰胺：形成氢键，增强活性。 ➢ 酯：脂溶性增强，易吸收和转运。
脂水分配系数（lgP）：在中性pH条件下，化合物在有机相（如正辛醇） 和水相（如缓冲液）中的分配系数，又称脂水分配系数。
lgP = lg C有机相 C水相
➢ 口服药物的最适lgP值在0~3 ➢ lgP值降低，药物极性增大，透过双脂质层的概率降低 ➢ lgP值增大，药物极性减小，水溶性降低
11
药物的理化性质
第一章 药物结构与生物活性
1
• 构-性关系：研究药物化学结构与药物理化性质之间的关系 • 构-效关系：研究药物化学结构与生物活性之间的关系 • 构-代关系：研究药物化学结构与药物代谢之间的关系 • 构-毒关系：研究药物化学结构与药物毒性之间的关系
2
药物的理化性质
影 响 药 物 吸 收 (Absorption) 、 分 布 (Distribution) 、 代 谢 (Metabolism) 和排泄( Excretion)（ADME）： ➢ 脂水分配系数（lgP） ➢ 解离常数（pKa） ➢ 药物的溶解度 ➢ 透膜性
3
吸收（Absorption）
吸收是指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。
分布（ Distribution ）
分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物 自血浆消除的方式之一。
机体的各种屏障 血脑屏障（blood-brain-barrier 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye-barrier ）
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药物的理化性质
透膜性：药物通过生物膜屏障的速度。
被动扩散 95%药物
主动吸收
内吞作用
外排作用 细胞旁路
药物的极性表面积（PSA）：药物分子中极性原子表面的总和。
> 140 Å2 难透过细胞膜，口服吸收差。 > 90 Å2 难透过血脑屏障。
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构-效关系
药物与受体的键合作用：氢键作用
构-效关系
[H+ ][B]
[B ]
pKa = - lg [HB+ ]
lg [HB+ ]
= pH - pKa
12
药物的理化性质
常见药物的吸收性质：
巴比妥酸 pKa = 4.12
苯巴比妥 pKa = 7.4
茶碱 pKa = 3.5
地西泮 pKa = 3.4
氨苯砜 pKa = 1.3
13
药物的理化性质
药物的溶解度：化合物在溶剂介质中与固态的药物达到平衡时的最大浓 度。
代谢（ Metabolism ）
代谢是指药物在体内发生的化学变化。 药物代谢的步骤：
Ⅰ相反应：氧化、还原、水解 Ⅱ 相反应：结合
6
排泄（Excretion）
排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 肾脏排泄
药物的理化性质
Lipinski五规则（类药性五规则）：一个药物分子具备以下性质 ➢ 1. 分子量小于500； ➢ 2. 氢键供体数目小于5； ➢ 3. 氢键受体数目小于10； ➢ 4. 脂水分配系数（lgP）小于5； ➢ 5. 可旋转键的数目不超过10（该项已在多种情况下删除）
官能团 OH
-COOH -C(O)-N-R2
-NH2 -NH-R -CHO -C(O)-O-R -O-R
-CN
氢键供体 1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0
氢键受体 1(O) 2(2O)
2(N,O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N)
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药物的理化性质
解离常数（pKa）：化合物的可离子化能力。解离常数是水溶液中具有一 定解离度的溶质的极性参数。
酸性药物：
HA
H+ + A-
HA：未解离型药物浓度
A- ：解离型药物浓度
[H+ ][A- ] pKa = - lg
[HA ]
[HA ]
lg [A- ]
= pKa - pH
碱性药物：
HB+
H+ + B
B：未解离型药物浓度 HB+ ：解离型药物浓度