发热的病理生理学基础和影响【最新】

发热的病理生理学基础和影响【最新】药物热药物热的原因列在表1中。

引起药物热的病理生理学机制有许多种，包括:对外周散热生理机制的干扰，对中心体温调节的干扰，对组织的直接损害，对免疫反应的刺激，或药物本身的致热性。

通常认为，大部份药物引起发热的共同机制是无寒颤性产热(NST)，主要作用于棕色脂肪组织和骨骼肌。

在正常情况下，细胞氧化磷酸化可使ADP转化合成ATP供细胞代谢所需。

无寒颤性发热通过把途径上的质子移动解耦联，使能量以热量的形式消散，这一过程在解耦联蛋白的控制下，最终受甲状腺激素和儿茶酚胺水平的影响。

许多化合物，包括拟交感神经药和那些经5-羟色胺途径发挥作用的药物，被认为在中枢、外周或细胞水平上对无寒颤性发热途径进行修饰而引起发热。

脑损伤后发热因创伤或脑血管事件引起的急性脑损伤后的发热很常见，并且与较差的预后独立相关。

其引起发热的机制可能是多因素的;在一系列创伤性脑损伤后死亡的患者中，存在下丘脑病变的占41%，这表明在一些病例中存在热调节异常。

细胞代谢的改变，如无氧代谢及缺血-再灌注性损伤均与产热是相关的。

脑内产生的大量炎症性和致热性细胞因子急剧增加;尤其是IL-6与中风后发热的发生及较差的预后是有关联的。

在脑出血患者，颅内的血及其分解的产物与产热均有关。

近期的研究提示，在解耦联蛋白调节下，神经创伤后线粒体氧化磷酸化解耦联有保护作用;质子梯度的消解过程产生热。

心脏骤停后的脑损伤已经得到了较好的认识，但其病理过程复杂，并且可能涉及多种机制，包括细胞死亡、兴奋性毒性、细胞信号改变、缺血-再灌注、及细胞代谢的改变;这与其它原因引起的脑损伤所描述的是极其相似的，并且，产热的机制本身就是很相似的。

脑损伤后发热的目的性获益仍不确切。

内分泌性发热甲状腺激素在新陈代谢的调节中必不可少。

甲状腺功能亢进可引起高热;甲状腺危象患者的平均体温达38℃;也有报道体温超过41℃的患者。

其中的产热机制不明;传统的观点认为外周组织通过外周介导的途径使其新陈代谢增加。

近来的研究表明，甲状腺激素还有中枢作用，使下丘脑的“调定点”上调，中枢性引起神经源性解耦联蛋白-1激活，作用于棕色脂肪组织，这可能是甲状腺激素产热的另一种原理。

反过来，甲状腺功能减退也是一样的:血清T3水平，哪怕是非甲状腺疾病患者，T3下降伴随着患者体温升高，甚至高于40℃，此时的T3水平与重度甲状腺功能减退是相符合的。

血清T4水平与促甲状腺激素水平(TSH)在体温变化时并不发生变化。

肾上腺功能减退很少伴有发热，但是其背后的病理基础可能与发热有关;绝大多数原发性肾上腺功能减退是由于自身免疫因素。

恶性的过程或感染的过程占余下原因的一定比例;所有患者的原始记录中均有提到肾上腺结核。

有报道称，嗜铬细胞瘤的住院患者中有28%出现过发热。

肿瘤体积较大，存在坏死以及较高的代谢物分泌会增加发热的可能性。

发热对机体损害的发生机制发热引起损害的病理生理机制相当多，分类如下(图2):●直接细胞损伤●局部作用，如:刺激细胞因子产生和炎症反应●全身的作用，如:肠道细菌移位细胞损伤过高的体温具有直接的细胞毒性，影响细胞膜的稳定性和跨膜转运蛋白的功能。

因此，跨膜离子转运被中断，导致胞内钠离子和钙离子的浓度增加，同时伴随着胞内钾离子浓度的下降。

蛋白质和DNA 的合成也在该途径中不同阶段被中断;在体温过高的过程中断之后，RNA和蛋白质的合成可以迅速恢复，而DNA合成的中断仍然持续较长一段时间才能恢复。

与细胞的其它组份相比，导致核基质受损伤的温度较低，在40℃就可以观察到因温度导致的显著的变化。

在人体内发生直接细胞死亡的温度大约为41℃，即使是体温稍微进一步上升也会出现细胞死亡率的显著增加。

导致细胞死亡所需的热能与蛋白质变性所需的热能接近，这表明体温过高引起的细胞死亡可能主要通过其对蛋白质结构的影响，虽然细胞死亡的发生主要通过坏死或根据不同细胞系及温度的情况而出现的细胞凋亡所引起。

与细胞复制的其它阶段相比，有丝分裂期间细胞对热更加敏感。

由于发生器官功能障碍的温度比体外研究中细胞死亡所需的温度低，因此，程度较轻的体温升高也可能会引起细胞结构和功能发生一定程度的可逆性改变。

局部作用细胞因子和炎症反应的作用细胞因子在热应激中的作用尚未清楚，它对热应激的反应是不一致的的。

在中暑引起的高热状态下，促炎因子和抗炎因子的数量水平上升。

急性期反应物也可能增加。

其中一些细胞因子(如INFγ，IL-β)在一部分患者中是升高的，而IL-6则在所有患者中均可升高。

此外，细胞因子与预后是相关的;IL-6的升高及其表达增加的持续时间与死亡率是相关的，独立于最大核心体温。

在暴露于发热之前对小鼠进行IL-6预处理，其体温上升达42.4℃需要的时间更长，器官损害的表现更少，并且弱化了其它细胞因子的增加。

拮抗IL-1治疗还可以改善生存率。

经典型和劳累型这两种中暑形式当中产生的细胞因子特征是相似的，并且和运动产生的细胞因子特征呈镜像关系。

同时与内毒素血症中产生的细胞因子的特征也是相似的，内毒素血症被认为对细胞因子表达具有重要的作用---随着内毒素血症消失细胞因子产生也显著减少。

其它体温过高状态的发展可能也和炎症介质有关。

抗精神病药恶性综合征(NMS)至少有一部分可能是受急性期反应所驱动的;有报道称期间急性期反应介质是升高的，在72小时达峰值。

相反，抗炎物质水平(例如:血清铁和白蛋白)最初是下降的，随着临床情况的改善回升到正常范围。

有学者提出，急性期反应可能是由热应激本身、或肌肉损伤、或病毒与药物之间的相互作用、或免疫系统所触发。

在抗精神病药恶性综合征中，IL-6及TNFα水平也被发现有显著性上升，和恶性过热中IL-6升高一样。

热休克蛋白的保护热休克蛋白(HSP)是一类细胞蛋白，可对一系列的损伤(包括发热)提供保护作用。

热休克蛋白的表达是机体对损伤的反应，同时它们的作用依它们所在的部位而定。

位于细胞内的热休克蛋白对机体有保护作用，包括纠正蛋白的错误折叠、防止蛋白聚集、运输蛋白、及支持抗原处理与呈递、还有限制细细胞凋亡。

相反，膜结合的或细胞外的热休克蛋白可能是免疫刺激性的，并诱导细胞因子的释放或提供NK 细胞的识别位点。

热休克蛋白也可能同时存在促进细胞凋亡和抗细胞凋亡的作用。

血管的改变动物研究显示，在体温过高出现后，血管系统的改变迅速产生，然而有一些器官对热应激比其它器官更为耐受，观察发现在体温达到40.5℃持续30分钟之后，大多数器官表现出类似的改变:毛细血管扩张、血管麻痹、以及液体外渗到组织间质等。

全身的作用胃肠道的细菌及内毒素移位非致热源性高热会增加肠道细菌移位，同时与正常体温相比，此时胃肠道及血脑屏障对毒素的通透性是增加的。

在这种情况下，细菌及内毒素移位同时也参与了多器官功能障碍的发展。

例如，给中暑的狗给予抗菌素治疗可以改善它们的生存率，这表明尽管是在无致热原状态下，菌血症也可能发挥着作用。

在另一个类似的研究中，把猴子的核心体温由37.5℃上升至39.5℃，然后再升至44.5℃，发现血浆中的脂多糖(LPS)浓度同步上升。

而在接受了口服卡那霉素(胃肠道几乎不吸收)预处理的一组动物中，同样把核心体温上升至44.5℃，并未发现血浆中的脂多糖(LPS)浓度上升，同时血流动力学的稳定性也有所改善，这表明血浆中升高的脂多糖(LPS)来源自胃肠道。

经典型中暑后的流行病学研究已经证明，超过50%中暑患者有合并细菌感染的证据。

此外，PCT(对菌血症有着高敏感性和高特异性)在58%经典型中暑患者出现升高，与死亡率也是相关的。

然而，在这些人群中有关感染的微生物学证据及临床证据并不明显增加，因此，这一结果反映了未诊断的菌血症还是PCT可以在没有感染存在的情况下升高，目前仍不清楚。

遗传学基因型和表型的差异或许能解释一个特定的个体对热暴露的耐受程度。

那些表现出对热耐受不良的个体可能存在热休克蛋白(HSP)水平的减少，而且，他们的血管系统对热应激的反应更弱。

在一些特定情况下出现的基因差异已被充分研究。

1/5000患者受到恶性高热的影响，尽管它可影响到所有年龄段的人群，包括新生儿，但在男性及青少年中更常见。

同时，恶性高热(MH)在其它动物中也可以观察到，如狗、猫、马及猪等。

出现Ryanodine受体(RYR)变异的患者占70%，更近的基因异常也已被确定。

骨骼肌肌浆网中的Ryanodine受体(RYR)形成钙离子通道，同时也是动物细胞中钙离子促发使钙离子释放的主要媒介。

在恶性高热时，Ryanodine受体(RYR)的功能异常，钙离子较正常时释放的更多，在这一大量释放钙离子的过程中就会产生热量。

1961年，澳大利亚的一位因胫骨骨折而需要手术的年轻男性成为了首例恶性高热的存活者。

之前，他的家族成员中有10人因接受乙醚进行全身麻醉过程中出现不能控制的高热而死亡。

在对耐力运动员的观察中发现劳累型中暑(EHS)越来越多。

劳累型中暑在临床及生物化学上与恶性高热相似，曾有过同时存在劳累型中暑及恶性高热的患者个案报道。

虽然一些劳累型中暑患者表现出Ryanodine受体1(RYR1)基因突变，但是在遗传学上二者可能仍有所不同，虽然一些权威提出建议中暑患者应该继续进行恶性高热的相关检查，因为他们更容易出现恶性高热的过程。

最近，研究者们对另一个类似的肌浆网骨骼肌蛋白产生了兴趣---肌集钙蛋白(CASQ1)，它似乎可以调节RYR1的功能。

在对小鼠进行的研究中发现，当小鼠暴露于热及氟烷时，敲除肌集钙蛋白(CASQ1)基因的小鼠出现类似恶性高热的表现的风险增加，这一结果支持劳累型中暑与恶性高热可能存在相似的遗传学基础。

其它体温过高的状态可能也存在着遗传学基础。

在对抗精神病药恶性综合征(NMS)患者的研究中，已经对多巴胺D2受体、5-羟色胺受体及细胞色素P450 2D6的基因突变或多态性进行了研究。

这些病例呈家族性分布，这表明对该综合征的易感性存在遗传学机制。

在一项关于出现过NMS的患者的研究中，发现进展为NMS的患者(56.8%)DA2受体的等位基因A1的突变频率明显高于对照组(35.1%)有精神分裂症，但未出现NMS的患者。

在NMS患者中，等位基因A1携带者的比例明显高于非携带者(93.3% VS 57.2%)。

然而，NMS与5-羟色胺受体突变之间的关系目前仍未清楚。

早期对存在细胞色素P450 2D6酶遗传缺陷的患者的研究表明，这类患者对含有5-羟色胺成份的药物作用更敏感。

劳累型中暑(EHS)在男性中更常见;这是否是因为雌激素的保护作用，或相对于男性来说女性的肌肉体积更少，或基因差异所致，目前仍未清楚。