《青蒿素的制备》PPT课件
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青蒿素 PPT课件
青蒿素的药理研究
A.抗疟研究： 早在数千年前，中国人民已经知道了
用艾草治疗疟疾。现代药理研究证实，青 蒿素之所以能治疗疟疾，其作用机制是通 过它与疟原虫中的高铁成分结合后，发生 化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由 基”，从而使单细胞疟原虫死亡。
疟 原 虫
世界卫生组织和联合国儿童基金会近日联合发
青蒿素的主要用途
A．抗疟：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇 浸膏对鼠疟、猴疟、人疟均有显著抗疟作用。
B．抗病原微生物：本品煎剂对表皮葡萄球菌、 卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强抑制作用，
C．解热：注射液对实验性家兔发热有退热作用。
D．抗白血病：青蒿酸衍生物对白血病P388细胞 有明显抑制活性，青蒿β衍生物亦有此作用。
H
LDA,CH2 =C(Me3 Si)COCH3
O
O
PhH2 CO
LDA催化发生Michael加成
H
H
O
O
Ba(OH)2 .8H2 O (COOH)2
O
PhH2 CO
PhH2 CO
碱催化下发生Robinson环合反应
弱酸催化下发生脱水
H
H
NaBH4 -Py Jones oxidation
H 醋酸汞催化条件下的醚交换反应
H
HO
O
H
O
H
toluene,210Csealed tube,72h
H
O
O
H
PhH2 CO
PhH2 CO
NaBH4催化下共轭的双键被完全还原
生成仲醇
仲醇氧化生成酮
H
H
O H
PhH2 CO
MeMgI p-TsOH
天然产物的提取青蒿素ppt课件
• 邢华斌 ，青蒿素的超临界流体吸附基础研究 ，浙江大学硕士 论文 2003
青蒿素的照片
2.3 青蒿素的来源
• 青蒿素在抗疟中日益 显出其重要性，目前 青蒿素的来源有以下 几种： • 目前除黄花蒿外尚未 发现含有青蒿素的其 它天然植物资源。目 前商业用的青蒿素主 要来自植物黄花蒿的 提取
① 从植物黄花蒿中直接提取
• 李子颖等，青蒿素提取技术研究进展，中药研究与信息，2002， 4（2）
黄花蒿的照片
李子颖等，青蒿素提取技术研究进展，中药研究与信息， 2002，4（2）
2.5青蒿素的功能作用
1 2 3 4
主要功能是抗疟，对鼠疟、猴疟 、人疟均有抗疟作用
•20世纪80年代初，人们研究发现， 青蒿素有抗血吸虫作用
•
•
• /sites/weifang/weicheng/articles/G00000
/1/382898.aspx
青蒿素是一种非常有 前途的药物，被 WTO称为“世界上 目前唯一有效的疟 疾治疗药物”。它 的抗疟机理特殊， 对抗氯哇的恶性疟 和脑型疟具有：
•3.1.4
关于青蒿素的专利
持续增长 的趋势
②
③
④
半合成
全合成 组织培养
钱国平 黄花蒿中提取与纯化青蒿素的研究 2007 浙江大学博士论文
2.4 青蒿素的历史
• 菊科植物黄花蒿即中药青蒿在我国作为抗疟 药己有二千多年的历史，青蒿入药，最早见 之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右） 的帛书《五十二病方》，其后在《神农本草 经》、《大观本草》及《本草纲目》等均有 收录。
邢华斌 青蒿素的超临界流体吸附基础研究 浙江大学硕士论文 2003
2.2 青蒿素的理化性质
青蒿素的照片
2.3 青蒿素的来源
• 青蒿素在抗疟中日益 显出其重要性，目前 青蒿素的来源有以下 几种： • 目前除黄花蒿外尚未 发现含有青蒿素的其 它天然植物资源。目 前商业用的青蒿素主 要来自植物黄花蒿的 提取
① 从植物黄花蒿中直接提取
• 李子颖等，青蒿素提取技术研究进展，中药研究与信息，2002， 4（2）
黄花蒿的照片
李子颖等，青蒿素提取技术研究进展，中药研究与信息， 2002，4（2）
2.5青蒿素的功能作用
1 2 3 4
主要功能是抗疟，对鼠疟、猴疟 、人疟均有抗疟作用
•20世纪80年代初，人们研究发现， 青蒿素有抗血吸虫作用
•
•
• /sites/weifang/weicheng/articles/G00000
/1/382898.aspx
青蒿素是一种非常有 前途的药物，被 WTO称为“世界上 目前唯一有效的疟 疾治疗药物”。它 的抗疟机理特殊， 对抗氯哇的恶性疟 和脑型疟具有：
•3.1.4
关于青蒿素的专利
持续增长 的趋势
②
③
④
半合成
全合成 组织培养
钱国平 黄花蒿中提取与纯化青蒿素的研究 2007 浙江大学博士论文
2.4 青蒿素的历史
• 菊科植物黄花蒿即中药青蒿在我国作为抗疟 药己有二千多年的历史，青蒿入药，最早见 之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右） 的帛书《五十二病方》，其后在《神农本草 经》、《大观本草》及《本草纲目》等均有 收录。
邢华斌 青蒿素的超临界流体吸附基础研究 浙江大学硕士论文 2003
2.2 青蒿素的理化性质
抗疟神药—青蒿素的提取方法(教学课件)
提取 方法
溶剂 提取法
其法
回流法 连续 回流法 超声 提取法 水蒸气 蒸馏法
升华法
小结
适用于遇热易破坏成分及含多糖较多的药材。 适用于遇热易破坏成分，提取效率高 适用于不易被水、热破坏的成分 适用于脂溶性成分，溶剂消耗较大
适用于药量少的脂溶性成分，溶剂用量少，加热时 间长，成分易被破坏。 既适用于遇热不稳定成分，也适用于各种溶剂的提 取。
第二阶段
打响抗疟战斗
对640个方药逐一实 验，多次被提到的抗 疟药青蒿鼠疟模型试 验抑制率只有60%， 都不如胡椒抑制率高。
第三阶段
重新启动
经过第一轮失败，项目 中断一年。1971年5月， 重新启动523项目，这 一次《肘后备急方》进 入屠呦呦视野，受其启 发改变以往提取方法。
第四阶段
青蒿素露面
一次次去粗取其精华， 青蒿素退去武装的外 衣，展现给坚持不懈 的“求蒿者”。
（一）溶剂提取法
5、连续回流提取法
在 使用
的基础上改进，能用少量溶剂进行连续循环回流提取。
，引入
。
特点：
提取效率高，溶剂用量少，但 浸出液受热时间长，不适用于 对热不稳定成分的提取。
（一）溶剂提取法
6、超声提取法 药材粉末+溶剂→密闭置于超声波提取器内→选择适当超声频率→提取液
（有效成分）
特点： 提取时间短，效率高，适用于 遇热不稳定成分的提取。
（二）水蒸气蒸馏法
药材粗粉+水（浸润）→水蒸气→挥发性成分被带出→冷凝→馏出液（有效 成分）
特点： 工艺简单、操作方便，实用性 强，适用于具有挥发性，不溶 或难溶于水，与水不发生反应 的成分。
（三）升华法
药材粉末→置于升华器皿中→安装泠凝器→加热→被提取物升华后冷凝→ 提取物（有效成分）
青蒿素最终PPT课件
根系 HR-9 青蒿素收率最高， 达到每月 33.25 mg／L。 青蒿发根的生长量和青蒿素含量极显 著高于未转化根
14
青蒿素生物合成途径
15
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和 溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸气蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺 为:投料-加水-蒸馏-冷却-油水分离-精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取， 柱层析及重结晶分离，基本工艺为:干燥-破碎-浸泡、萃取(反复进行)-浓缩提 取液-粗品-精制。
• 双氢青蒿素被国家科委 等评为“全国十大科技
成就奖”。
1978年
1979年
1984年
1986年
1992年
• “双氢青蒿素及其片剂” 获一类新药证书（92卫 药证字X-66、67号）。
• 双氢青蒿素被卫生部评 为“新中国十大卫生成
就”。
1992年
1997年
• “双氢青蒿素栓剂”、 青蒿素制成口服片剂获 得《新药证书》，分别 为国药证字H20030341 和H20030144。
2003年
• 青蒿素研究成果获拉斯 克临床医学奖。获奖理 由是“因为发现青蒿素 ——一种用于治疗疟疾 的药物，挽救了全球特 别是发展中国家的数百 万人的生命”。
2011年9月
• 获得诺贝尔生理学或医 学奖。
2015年38Fra bibliotek5 SECTION
39
植物组织培养前景介绍
作为原料的青蒿要求在 花前收获，这将导致野生青 蒿种子逐年减少，进而引发 资源枯竭，其次，青蒿素含 量很低，市场需求大。
25
线青粒蒿体素是能细够胞致凋使亡乳的腺放癌大细器胞和、感肝受癌器细，胞调、节宫控颈制癌着细 胞细的胞代等谢多活种动癌，细通胞过凋线亡粒，体对的癌膜细电胞位的的生改长变具诱有导显细著胞的 凋的亡抑。制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要
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青蒿素生物合成途径
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从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和 溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸气蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺 为:投料-加水-蒸馏-冷却-油水分离-精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取， 柱层析及重结晶分离，基本工艺为:干燥-破碎-浸泡、萃取(反复进行)-浓缩提 取液-粗品-精制。
• 双氢青蒿素被国家科委 等评为“全国十大科技
成就奖”。
1978年
1979年
1984年
1986年
1992年
• “双氢青蒿素及其片剂” 获一类新药证书（92卫 药证字X-66、67号）。
• 双氢青蒿素被卫生部评 为“新中国十大卫生成
就”。
1992年
1997年
• “双氢青蒿素栓剂”、 青蒿素制成口服片剂获 得《新药证书》，分别 为国药证字H20030341 和H20030144。
2003年
• 青蒿素研究成果获拉斯 克临床医学奖。获奖理 由是“因为发现青蒿素 ——一种用于治疗疟疾 的药物，挽救了全球特 别是发展中国家的数百 万人的生命”。
2011年9月
• 获得诺贝尔生理学或医 学奖。
2015年38Fra bibliotek5 SECTION
39
植物组织培养前景介绍
作为原料的青蒿要求在 花前收获，这将导致野生青 蒿种子逐年减少，进而引发 资源枯竭，其次，青蒿素含 量很低，市场需求大。
25
线青粒蒿体素是能细够胞致凋使亡乳的腺放癌大细器胞和、感肝受癌器细，胞调、节宫控颈制癌着细 胞细的胞代等谢多活种动癌，细通胞过凋线亡粒，体对的癌膜细电胞位的的生改长变具诱有导显细著胞的 凋的亡抑。制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要
新药研究与开发 ——青蒿素_PPT幻灯片
1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指 示下，一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的 计划就此启动了。项目短期的目标是要尽快研制出能 在战场上有效控制疟疾的药物 ，而它的长远目标是通
过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出 新的抗疟药物。
1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523 课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与 整理。
2 毒理学
2.2 大白鼠的长期毒性
取体重80~I00克的大鼠32只,分为四组,雌雄配搭均匀.第一组大 剂量为1000mg/kg,第二组为500mg/kg,第三组为250mg/kg,第四组为 对照.每天给药一次,连续14天.给药前称体重.测心电、血像.给药期间, 每三天称体重一次.观察一般表现及食欲.最后一次给药后1~2小时内 测心电.停药24小时测血像后各组处死一半.取心、肝、脾、肺、肺、 肾、脑、胃作病理切片检查.其余动物一周后再处死作病理切片检查, 结果指出:三个实验组与对照组的体重增长率是一致的.说明青篙素对 大鼠的食欲和生长没有影响.且心电、血像和各组的病理学检查,均无 异常改变.
工艺原理：
青蒿素在大孔吸附树脂的表面吸附和氢键吸附的作用下，吸附量大，易解析。
三、临床前研究
药 理 学
毒 理 学
药 代 动 力
学
1 药理学
（1）抗疟作用
实验证明：青蒿素对红细胞内期疟原虫无性体有较强杀灭作用。对抗氯喹和奎宁 的疟原虫有良好的疗效。但对原发性和继发性红细胞外期及蚊体内的孢子增殖无影响 。本品的抗疟作用与叶酸代谢无关，也不像氯喹等抗疟药那样干扰DNA的复制，其抗 疟作用主要是破坏疟原虫滋养体的膜系结构，干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，使原 虫体无法摄取宿主红细胞内的营养物质而发生肿胀、死亡，并不断排出
过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出 新的抗疟药物。
1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523 课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与 整理。
2 毒理学
2.2 大白鼠的长期毒性
取体重80~I00克的大鼠32只,分为四组,雌雄配搭均匀.第一组大 剂量为1000mg/kg,第二组为500mg/kg,第三组为250mg/kg,第四组为 对照.每天给药一次,连续14天.给药前称体重.测心电、血像.给药期间, 每三天称体重一次.观察一般表现及食欲.最后一次给药后1~2小时内 测心电.停药24小时测血像后各组处死一半.取心、肝、脾、肺、肺、 肾、脑、胃作病理切片检查.其余动物一周后再处死作病理切片检查, 结果指出:三个实验组与对照组的体重增长率是一致的.说明青篙素对 大鼠的食欲和生长没有影响.且心电、血像和各组的病理学检查,均无 异常改变.
工艺原理：
青蒿素在大孔吸附树脂的表面吸附和氢键吸附的作用下，吸附量大，易解析。
三、临床前研究
药 理 学
毒 理 学
药 代 动 力
学
1 药理学
（1）抗疟作用
实验证明：青蒿素对红细胞内期疟原虫无性体有较强杀灭作用。对抗氯喹和奎宁 的疟原虫有良好的疗效。但对原发性和继发性红细胞外期及蚊体内的孢子增殖无影响 。本品的抗疟作用与叶酸代谢无关，也不像氯喹等抗疟药那样干扰DNA的复制，其抗 疟作用主要是破坏疟原虫滋养体的膜系结构，干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，使原 虫体无法摄取宿主红细胞内的营养物质而发生肿胀、死亡，并不断排出
20 青蒿素及青蒿素的提取分离ppt课件
据世界卫生组织统计，中医已先后在澳大 利亚、加拿大、奥地利、新加坡、越南、泰国、 阿联酋和南非等29个国家和地区以立法形式得 到承认。在西方人的眼里中药是“一锅浓浓的 黑汤、一团黑黑的药丸”。中医药“说不清、 道不明、听不懂”。就医论医、就药论药，缺 乏文化认同感，中医药走出去就只能永远在路 上。
四气五味 中药梦
20 青蒿素及青蒿素的提取分离 2017年5月
授课说明（师生各占约 1/2 时间）
空白教学法：
精讲，内容空白（教师，约6-7分钟） 时间空白 （学生，约4-5分钟） 讨论、习题 （师生，约4-5分钟） 小结、延伸 （教师，约2-3分钟）
Give a man a fish and you feed him for a day. Teach a man to fish and you feed him for a lifetime.
内容空白 听累了，自己领悟老师精讲中没讲到的枝叶内容。 独立学习要求： 网络了解：三无科学家屠呦呦、黄花蒿、青蒿素产业链、……
时间空白 此时无声胜有声，一个人静悄悄地把知识再系统完整的看一遍。 将课本知识转化为自己的知识，为展开有效讨论、探究做准备。
讨论、习题 （学生，约5分钟）
问1：青蒿素的提取，可否采用中药提取中常见的“煎煮法”？为什么？ 问2：在190次失败之后,屠呦呦课题组在第191次低沸点实验中发现了抗疟效果为 100%的青蒿提取物。评审委员会称屠呦呦的获奖是为了奖励她对药物的一种孜孜 不倦地寻找过程。你的思考是？ 问3：黄晓明PK屠呦呦，你怎样认为？请用一句话说明理由。
课堂延伸 （教师，约3分钟）
传统中医给世界的一份礼物?
“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。当年，中医古籍的记载触 动了屠呦呦的灵感，成功地打开了青蒿素研发之门。
青蒿素PPT
传播全世界
除了生产和配方问题之外，我们还面临着向世界传播我们的研究结果的挑战。
青蒿素（倍半萜内酯）的立体结构于 1975 年在中国科学院生物物理研究所的团队协助下确定。然而，当时中国的环境限制了任何 有关青蒿素的论文的发表，除了中文发表的几篇文章。幸运的是，1979 年，中国国家科学技术委员会授予我们国家发明证书，以 表彰青蒿素的发现及其抗疟功效。 2005 年，世卫组织宣布使用青蒿素联合疗法（ACT）的战略。 ACT 目前被广泛使用，挽救了许多人的生命，主要是非洲儿童的生
命。由于其抗淋巴细胞活性，该疗法显著减少了疟疾的症状。
艰难历程
上世纪60年代
各国废大量的人力物力， 寻找能够对抗疟疾的药物
1969
屠呦呦被任命为“523” 项目中医研究院科研组 长。
1967
中国紧急启动“药物研究工 作协作”，代号“523”。
1971
屠呦呦课题组在第191 此低沸点实验中发现了 抗疟疾效果为100％的 青蒿提取物
由于没有专利机制和专利意识，中国科研人员先后在各种学术刊物上发表了一系列关于
青蒿.素的论文，如1977年在《科学通报》以“青蒿素结构研究协作组”的名义介绍了青
蒿素的化学结构，1978年又发表了关于青蒿素结晶立体绝对构型的论文……由于各国专 利授权的基本前提都是“新颖性”，经过如此公开之后的青蒿素，也就失去了在国内外 申请专利的可能。
从分子到药物
在文化大革命期间，没有进行新药的临床试验。因此，为了帮助患有疟疾的患 者，屠呦呦和她的同事勇敢地自愿成为第一个服用这种提取物的人。在确定提 取物对人类使用安全后，我们前往海南省测试其临床疗效，对感染间日疟原虫 和恶性疟原虫的患者进行抗疟试验。这些临床试验产生了令人鼓舞的结果：用 提取物治疗的患者症状（如发热和血液中的寄生虫数量）迅速消失，但是接受 氯喹的患者没有。
屠呦呦研究青蒿素的过程以及新编进展精品PPT课件
青蒿素及其衍生物
青蒿素具有水溶性差、热稳定性差的缺 点，制成片剂因其难溶性，生物利用度低， 且体内代谢快。而纳米青蒿素的水溶性好， 制成针剂后可进行静脉注射，将极大地提 高药效，减少用药量，扩大应用范围。
青蒿素由于存在近期复燃性高、在油中 和水中的溶解度低以及难以制成合适的剂 型等不足,需对其结构进行改造,以期在保 持青蒿素优良药理作用基础上开发新药, 进一步改善和提高药效。而合成青蒿素衍 生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青 蒿素等克服了青蒿素复燃率高的弊病。屠呦呦研究青蒿素的最新进展
青蒿素的应用领域得到了拓展，在 抗疟之外，屠呦呦团队正在探索青蒿素 类化合物对其他疾病的治疗。今年，双 氢青蒿素治疗红斑狼疮的新药研发已经 取得国家食品药品监督管理总局的临床 研究批件，将为红斑狼疮的治疗提供新 的可能性。
青蒿素的功效不仅仅是治疗疟疾， 还有很多值得研究的地方，如抗病毒、 免疫抑制、抗肿瘤、抗霉菌作用等。
蒿甲醚
其抗疟作用为青蒿素的10至20倍,目前 其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主要 含蒿甲醚的无色或淡黄色澄清灭菌油溶 液。
蒿乙醚
抗疟作用稍逊于蒿甲醚，且蒿乙醚的生产 不如蒿甲醚更经济实用。
双氢青蒿素
比青蒿素有更强的抗疟作用,它由青蒿 素经硼氢化钾还原而获得。
写在最后
成功的基础在于好的学习习惯
而且还没有抗疟的功能，屠呦呦除掉这一部分，由此也解决了中草药 含毒的副作用。在证实了中性部分是青蒿抗疟的有效成分后，屠呦呦 又做猴疟的实验，同样取得了理想的效果。
有机溶剂提取
青蒿素易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯,可溶 于乙醇、乙醚,微溶于冷石油醚,几乎不溶于水。 因此可用有机溶剂提取植物中的有效成分,然后 用柱层析或重结晶等方法分离精制得到青篙素。
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*甲羟戊酸途径（Mevalonate pathway）是以乙酰辅酶A为原料合成异戊 二烯焦磷酸(IPP) 和二甲烯丙基焦磷酸(DAMPP) 的一条合成代谢途径， 存在于所有高等真核生物和很多病毒中。该途径的产物可以看作是活化 的异戊二烯单位，是类固醇、类萜等生物分子的合成前体。
精选ppt
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1 从乙酰CoA到法尼基焦磷酸(FDP) 2 从法尼基焦磷酸 (FDP)到青蒿素(Artemisinin)
行定向改造，赋予细胞新的代谢途径或增强已存在的 代谢途径，尽可能的提高目的代谢产物的代谢产率。
与青蒿一样，酵母是真核生物、
存在糖酵解过程以及甲羟戊酸
途径，但是酵母的生长代谢速
率较青蒿要高出许多，而且其
培养条件容易控制。所以相比
青蒿，酵母体内合成更高效、
高产。
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Jay D Keasling Berk eley, CA, USA
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*曾庆平.青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展[J]. 中国科学, 2011 *实线箭头表示已被证实的反应步骤, 虚线箭头表示推测或未被证实的反应步骤; 粗 线箭头表示主要反应步骤, 细线箭头表示次要反应步骤; 单箭头表示一个反应步骤, 多箭头表示多个反应步骤
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从天然产物中萃取
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据世界卫生组织(WHO)2011年世界疟疾报告数据，2010年 全球106个疟疾流行国家和地区共有2.16亿疟疾病例，死亡 65.5万人，其中86％的受害者是5岁以下的儿童。
2008年全球疟疾流行分布图
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5
20世纪60年代为了援外和战备紧急任务的需要针
对疟疾防治的要求，国家科委、中国人民解放军总 后勤部于1967年5月23日召开了疟疾防治药物研
青蒿素 (Artemisinin)，
C15H22O5 ，是具 有 “ 过氧桥” 结构的倍半萜内酯。它是倍半
萜烯的衍生物。
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9
青蒿素类衍生物含有过氧化桥结构，在Fe(Ⅱ)或者其他还原性物质作用 下产生一些活性中间体(包括自由基、Fe(IV)=O、 亲电中间体和活性氧 等)．这些中间体通过过氧化膜脂质、干扰线粒体的功能、烷基化、与 疟原虫的 蛋白质作用等途径杀死疟原虫．
4. 青蒿素还可能开放白细胞膜上的离子通道，使细胞内钙离子浓度升 高而激活卡配因，导致胱冬酶非依赖性细胞胀亡；
5. 青蒿素作用于疟原虫和某些肿瘤细胞，能减少钾离子内向流动，使 细胞线粒体跨膜电位下降，导致促凋亡物质释放，激活胱冬酶导致 细胞死亡；
6. 青蒿琥酯作用于HL-60早幼粒白血病细胞，抑制生存蛋白的基因表 达。
ar temisinin biosynthesis in Artemisia annua . Botany, 2009, 87: 635–642
究工作协作会议组织全国有关卫生、医药、科研、 医疗、教学、生产的60多个单位的500多位研究开 展抗疟新药的研究(即523项目任务)。
精选ppt
6
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倍半萜烯又称倍半萜，萜烯系统 (C5H8)n中n=3的一类化合物，即三个 异戊二烯单位的聚合体，可分为链 状、单环、三环和四环。在植物体 以甲羟戊酸为原料合成。常见倍半 萜类化合物：
Patrick Covello NRC Plant Biotechnology Institute
1 Jay D Keasling. Engineering a mevalonate pathway in herichia coli for production of terpenoids. Nature Biotechnology, 2003,21:796-802
2 J D Keasling. Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast.Nature,2006, 440:940-943
3 P Covello. Molecular cloning of an aldehyde dehydrogenase implicated in
1. 在硫酸亚铁或铁蛋白的催化下裂解产生自由基，攻击疟原虫细胞膜 和胞内膜结构，或直接氧化破坏膜蛋白质分子导致细胞死亡；
2. 当青蒿素产生自由基后，在烷化底物存在时还能以共价键的方式与 疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化
3. 青蒿素显著抑制疟原虫细胞内的PfATP6酶活力(疟原虫体内唯一的 SERCA型钙离子调节酶)，干扰能量代谢。
2012-11-05
精选ppt
1
2011年，屠呦呦在美国纽约举 行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。
黄花蒿 Artemisia annua L.
精选ppt
2
青蒿素研究历史 青蒿素的结构与抗疟机理 生物合成青蒿素
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3
疟疾是一种由疟原虫造成的，通过疟蚊传播的全球 性急性寄生虫传染病。又称瘴气、打摆子。
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*为关键酶
精选ppt
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精选ppt
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*Towler 和Weathers 用两种化学试剂分别抑制 MVA途 径和MEP途径，然后分析青蒿素含量的变化。结果发 现，这两个 异戊烯焦磷酸(IPP )合成途径被抑制后，
青蒿素的含量都显著降低。这表明，青蒿素生物合成 所需的 IPP 前体有MVA途径和MEP途径共同提供，胞 质里面的IPP 和质体里面的IPP 可以相互补偿。
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生物代谢： 构件分子 酶、合 A成TP代或谢光能生物聚合体
青蒿素的生物合成途径属于植物类异戊二烯代谢途径。 近年来的研究表明，植物类异戊二烯的生物合成至少 存在两条途径，即细胞质内的甲羟戊酸途径(MVA途 径)和质体内的丙酮酸/磷酸甘油醛途径。青蒿素等倍 半萜类的生物合成途径属于甲羟戊酸途径。
化学合成法
生物法 培育高产青蒿素的转基因青蒿 通过调节激素及发育基因表达促进青蒿素合成 在微生物(酵母)体内合成青蒿素 在异种植物(烟草)体内合成青蒿素 青蒿细胞的培养
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代谢工程：通过基因工程的方法，人为在DNA分子水
平上，改变和控制细胞的代谢，使目的产物大量生成。 即利用重组DNA技术，对生物细胞内固有代谢途径进
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1 从乙酰CoA到法尼基焦磷酸(FDP) 2 从法尼基焦磷酸 (FDP)到青蒿素(Artemisinin)
行定向改造，赋予细胞新的代谢途径或增强已存在的 代谢途径，尽可能的提高目的代谢产物的代谢产率。
与青蒿一样，酵母是真核生物、
存在糖酵解过程以及甲羟戊酸
途径，但是酵母的生长代谢速
率较青蒿要高出许多，而且其
培养条件容易控制。所以相比
青蒿，酵母体内合成更高效、
高产。
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Jay D Keasling Berk eley, CA, USA
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*曾庆平.青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展[J]. 中国科学, 2011 *实线箭头表示已被证实的反应步骤, 虚线箭头表示推测或未被证实的反应步骤; 粗 线箭头表示主要反应步骤, 细线箭头表示次要反应步骤; 单箭头表示一个反应步骤, 多箭头表示多个反应步骤
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从天然产物中萃取
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据世界卫生组织(WHO)2011年世界疟疾报告数据，2010年 全球106个疟疾流行国家和地区共有2.16亿疟疾病例，死亡 65.5万人，其中86％的受害者是5岁以下的儿童。
2008年全球疟疾流行分布图
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20世纪60年代为了援外和战备紧急任务的需要针
对疟疾防治的要求，国家科委、中国人民解放军总 后勤部于1967年5月23日召开了疟疾防治药物研
青蒿素 (Artemisinin)，
C15H22O5 ，是具 有 “ 过氧桥” 结构的倍半萜内酯。它是倍半
萜烯的衍生物。
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青蒿素类衍生物含有过氧化桥结构，在Fe(Ⅱ)或者其他还原性物质作用 下产生一些活性中间体(包括自由基、Fe(IV)=O、 亲电中间体和活性氧 等)．这些中间体通过过氧化膜脂质、干扰线粒体的功能、烷基化、与 疟原虫的 蛋白质作用等途径杀死疟原虫．
4. 青蒿素还可能开放白细胞膜上的离子通道，使细胞内钙离子浓度升 高而激活卡配因，导致胱冬酶非依赖性细胞胀亡；
5. 青蒿素作用于疟原虫和某些肿瘤细胞，能减少钾离子内向流动，使 细胞线粒体跨膜电位下降，导致促凋亡物质释放，激活胱冬酶导致 细胞死亡；
6. 青蒿琥酯作用于HL-60早幼粒白血病细胞，抑制生存蛋白的基因表 达。
ar temisinin biosynthesis in Artemisia annua . Botany, 2009, 87: 635–642
究工作协作会议组织全国有关卫生、医药、科研、 医疗、教学、生产的60多个单位的500多位研究开 展抗疟新药的研究(即523项目任务)。
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倍半萜烯又称倍半萜，萜烯系统 (C5H8)n中n=3的一类化合物，即三个 异戊二烯单位的聚合体，可分为链 状、单环、三环和四环。在植物体 以甲羟戊酸为原料合成。常见倍半 萜类化合物：
Patrick Covello NRC Plant Biotechnology Institute
1 Jay D Keasling. Engineering a mevalonate pathway in herichia coli for production of terpenoids. Nature Biotechnology, 2003,21:796-802
2 J D Keasling. Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast.Nature,2006, 440:940-943
3 P Covello. Molecular cloning of an aldehyde dehydrogenase implicated in
1. 在硫酸亚铁或铁蛋白的催化下裂解产生自由基，攻击疟原虫细胞膜 和胞内膜结构，或直接氧化破坏膜蛋白质分子导致细胞死亡；
2. 当青蒿素产生自由基后，在烷化底物存在时还能以共价键的方式与 疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化
3. 青蒿素显著抑制疟原虫细胞内的PfATP6酶活力(疟原虫体内唯一的 SERCA型钙离子调节酶)，干扰能量代谢。
2012-11-05
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2011年，屠呦呦在美国纽约举 行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。
黄花蒿 Artemisia annua L.
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青蒿素研究历史 青蒿素的结构与抗疟机理 生物合成青蒿素
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疟疾是一种由疟原虫造成的，通过疟蚊传播的全球 性急性寄生虫传染病。又称瘴气、打摆子。
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*为关键酶
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*Towler 和Weathers 用两种化学试剂分别抑制 MVA途 径和MEP途径，然后分析青蒿素含量的变化。结果发 现，这两个 异戊烯焦磷酸(IPP )合成途径被抑制后，
青蒿素的含量都显著降低。这表明，青蒿素生物合成 所需的 IPP 前体有MVA途径和MEP途径共同提供，胞 质里面的IPP 和质体里面的IPP 可以相互补偿。
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生物代谢： 构件分子 酶、合 A成TP代或谢光能生物聚合体
青蒿素的生物合成途径属于植物类异戊二烯代谢途径。 近年来的研究表明，植物类异戊二烯的生物合成至少 存在两条途径，即细胞质内的甲羟戊酸途径(MVA途 径)和质体内的丙酮酸/磷酸甘油醛途径。青蒿素等倍 半萜类的生物合成途径属于甲羟戊酸途径。
化学合成法
生物法 培育高产青蒿素的转基因青蒿 通过调节激素及发育基因表达促进青蒿素合成 在微生物(酵母)体内合成青蒿素 在异种植物(烟草)体内合成青蒿素 青蒿细胞的培养
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代谢工程：通过基因工程的方法，人为在DNA分子水
平上，改变和控制细胞的代谢，使目的产物大量生成。 即利用重组DNA技术，对生物细胞内固有代谢途径进