肿瘤的基本特征及分子机制2008
肿瘤发生的细胞与分子机制
肿瘤发生的细胞与分子机制肿瘤是一种细胞不能正常生长、分化和分裂的疾病，其发生的原因十分复杂。
不同的肿瘤可能有不同的发生机制，但总体来说，它们的发生都与细胞与分子机制有关。
一、基因突变和癌基因肿瘤发生的一个主要原因是基因突变。
基因突变可能会使细胞产生大量的异常蛋白质或者阻止正常的蛋白质产生，从而导致细胞失去正常生长和自我调节的能力。
在肿瘤学中，有一类特殊的基因被称为癌基因。
癌基因是正常细胞中的一种基因，但是在某些情况下会发生突变，变成促进肿瘤发生和发展的失控因子。
一旦癌基因突变，就会导致细胞分裂和生长失控，形成肿瘤。
癌基因突变可以是遗传性的，也可以是后天获得的。
在遗传性癌症中，有某些异常基因传递给了下一代，使得他们更有可能患癌症。
而在后天获得的癌症中，则是身体中的某些细胞损伤导致了基因的自发突变。
二、肿瘤抑制基因相对于癌基因，肿瘤抑制基因则是维持细胞正常生长的基因。
肿瘤抑制基因的任务是遏制癌细胞的生长和分裂，然而，当这些基因由于某些原因不能正常工作时，就会促进肿瘤的发生。
肿瘤抑制基因的突变可能会产生一些叫做“损伤信号”的化学信号，它们可以抑制肿瘤细胞的生长并促进其自毁。
如果肿瘤抑制基因遭到了突变，就会破坏这些化学信号的正常传递，从而导致肿瘤细胞不受限制地增生。
三、DNA甲基化DNA甲基化是一种在DNA分子结构中添加甲基基团的过程。
这个过程可以调控基因表达，即通过增加或减少甲基基团的数量，来影响一个个体中的每一个细胞对某些基因的表达情况。
DNA甲基化在多种医学领域中有着重要的作用，特别是在癌症研究中。
研究表明，许多癌症细胞中的DNA甲基化有着不同于正常细胞的模式。
DNA甲基化也可以是由其他因素引起的，比如环境因素，生活方式或者遗传几率。
在癌症中，DNA甲基化的变化可能会导致一些可恶的基因的表达过度，从而促进肿瘤的形成。
四、细胞内质网压力细胞内质网是一个靠近细胞核的细胞器，它在许多关键细胞过程中扮演着重要角色。
肿瘤发生的分子机制
肿瘤发生的分子机制肿瘤是一种恶性疾病，它能够影响人体细胞的正常生长和分化，导致细胞失控的增殖和侵袭周围组织。
肿瘤的发生和发展都是由一系列分子机制所决定的，本文将从分子遗传学、肿瘤干细胞和肿瘤免疫学等方面，详细介绍肿瘤发生的分子机制。
一、分子遗传学分子遗传学是研究基因遗传变异、基因表达调控、RNA修饰等方面的分子生物学学科。
肿瘤是受到基因突变的影响而发生的，而这些基因突变又与多种原因有关系，如化学物质暴露、电离辐射暴露、病毒感染和遗传因素等等。
分子遗传学研究也发现了一类具有关键作用的突变基因，即肿瘤抑制基因和癌基因。
肿瘤抑制基因主要有p53、Rb、BRCA1和BRCA2，它们的突变与肿瘤发生有直接关系。
癌基因主要有Ras、Bmi、Myc、Src等，它们的过度表达也与肿瘤发生有关联。
此外，分子遗传学还能够揭示肿瘤基因底物的分子机制、细胞周期的调控和细胞凋亡等肿瘤基本病理生理机制。
二、肿瘤干细胞肿瘤組織中的肿瘤干细胞( Tumor stem cells )是自我更新且能够形成多个细胞系的细胞群体，这一种细胞能够对肿瘤形成和复发产生影响。
在人类肿瘤中，可以被认为是能够维持肿瘤生长和转移的重要细胞群体，这一部分肿瘤细胞具有多向分化和自我更新能力，当肿瘤细胞侵犯身体其他部位时，肿瘤干细胞能够保证肿瘤的再生产。
目前肿瘤干细胞的定义和分离量寻尚属于较为微小的领域，但是针对肿瘤细胞的特别研发和治疗对于抑制肿瘤的形成和传播具有相当重要的意义。
三、肿瘤免疫学肿瘤细胞对免疫系统产生的免疫应答能够影响肿瘤的生长、转移和复发。
肿瘤免疫学是一门研究肿瘤细胞与免疫系统的交互作用，以及调节免疫应答的分子机制的学科。
当肿瘤细胞遭受到诸如抗原识别、免疫识别等免疫效应负面影响时，它就能够激活免疫系统，并且让免疫系统对其产生免疫应答，从而使其出现减少的现象。
当然，肿瘤免疫学还面临许多阻碍和挑战，如抗肿瘤药物的较为昂贵、如何处理肿瘤细胞产生的免疫抑制、如何处理肿瘤细胞后期的免疫抑制，等等………………总之，肿瘤存在于分子层被许多分子机制所决定，而如何在这些分子机制的有效干预下达到肿瘤的有效控制与治疗，是需要我们以更为专业、科学、严谨的态度，持续深入、持久探究的重要问题。
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致克隆性异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块.过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程.恶性肿瘤的病因〔尚未完全了解〕,1.环境因素：化学,物理,生物因素2.机体因素化学致癌化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质,称为化学致癌物〔chemical carcinogen〕.目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种,其中有些可能和人类肿瘤的形成有关分类：1.作用分式：直接致癌物,间接致癌物,促癌物2.与肿瘤的关系：肯定致癌物,可疑致癌物,潜在致癌物⏹ 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用,诱导细胞癌变的化学物质.⏹ 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化,变成具有致癌作用的化学物质⏹ 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质⏹ 4.肯定致癌物〔defined carcinogen〕经流行病学调查确定,临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用,其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物.⏹ 5.可疑致癌物〔suspected carcinogen〕具有体外转化能力,而且接触时间和发病率相关,动物致癌实验阳性,结果不恒定,且缺乏流行病学方面的证据.⏹ 6.潜在致癌物〔potential carcinogen〕是在动物实验中可获得某些阳性结果,但在人群##无资料证明对人具有致癌性的物质.１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活,抑癌基因失活.１、累积作用:<summation effect>是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体,其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:<synergistiic effect>机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和常见的化学致癌物：多环芳香烃类,芳香胺与偶氮染料,亚硝胺类化学致癌例子.苯胺染料：膀胱癌,烟草：肺癌,黄曲霉素：肝癌物理致癌1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素3.紫外线：皮肤癌,着色性干皮病病毒致癌1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒⏹一、乳头状瘤病毒与宫颈癌〔HPV〕⏹二、乙型肝炎病毒与肝癌〔HBV〕⏹三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤〔EBV〕⏹四、HTLV与人类T细胞白血病〔HTLV〕致瘤性DNA病毒１、共同特征：〔１〕致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段,瘤基因整合在宿主DNA上.〔２〕在宿主DNA上的定位具有选择性.〔３〕病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用.感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类：（１）允许性细胞：DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡. （２）非允许性细胞：指当病毒感染与其无关的种属细胞时,病毒复制的效率很低,甚至不能复制.致瘤性RNA病毒分类.根据病毒形态：A,B,C,D型根据基因组是否完整：缺陷型,非缺陷型致瘤病毒致瘤分子机制：１、病毒编码产物模拟细胞内分子信号２、病毒编码产物激活细胞信号传导途径３、病毒编码产物对细胞周期的干预调节肿瘤发病的分子基础：细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控恶性肿瘤发病的分子过程：获得性DNA损伤因素〔化学物质、电离辐射、病毒〕—细胞DNA损伤—体细胞基因异常—促生长癌基因激活,调控细胞凋亡基因异常,肿瘤抑制基因失活—正常调控蛋白丧失,异常基因蛋白表达—恶性肿瘤形成原癌基因：是细胞中固有的基因,正常下参与细胞增殖与分化的调控,当基因的功能、结构发生变异,并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候,称为癌基因原癌基因的活化1.点突变：H-Ras基因第12位密码子:GGC 变为GTC检测方法：限制性内切酶长度多态性<RFLP>、单链构象多态性<SSCP>、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术.2.基因扩增3.染色体易位,基因重排4.癌基因甲基化改变：某些癌基因<H-ras、c-Myc>低甲基化和抑癌基因<Rb、p16>的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征抑癌基因：正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因,能抑制细胞生长,其功能丧失则可促进细胞恶性转化.Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因P53基因：研究得最多的抑癌基因,功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡细胞周期与肿瘤癌基因、抑癌基因突变—细胞周期失控—失控性生长〔以增殖过多、凋亡过少为主要形式〕—肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡调控机制失常—凋亡受阻,增殖加强—肿瘤凋亡：又称之程序性细胞死亡,是细胞死亡的一种方式,是生理性调节过程,受多种因素调控凋亡的特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等,但细胞器完整,周围无炎症反应凋亡调节基因：调节细胞进入程序性死亡的基因与其产物称为凋亡调节基因bcl-2蛋白抑制细胞凋亡,bax蛋白则促进细胞凋亡DNA修复基因：即对DNA损伤有修复作用的基因,基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤,间接影响细胞增殖与存活.端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体,能维持染色体的稳定性和完整性,在细胞增殖和分化中发挥作用.细胞有丝分裂时,染色体末端的端粒丢失,随细胞分裂次数增加,端粒逐步缩短,当缩短至某一长度时,失去了染色体免受重组和降解的保护,细胞停止分裂,导致细胞衰老和死亡.端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体,激活的端粒酶能以自身的RNA为模板,合成端粒DNA重复序列,使其连接于染色体端粒末端,稳定端粒长度,维持细胞的无限增殖能力.恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高.机体免疫与肿瘤肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,肿瘤细胞的漏逸--肿瘤细胞迅速生长,超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生,致使宿主不能有效地清除大量的肿瘤细胞恶性肿瘤的特点：分裂快,永生化,无限增殖,侵袭,转移肿瘤的生长1.生长速度：取决于分化程度,良性慢,恶性快2.生长方式：a.膨胀性生长：大多数良性肿瘤的生长方式B．外生性生长：与部位有关,良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长,但恶性肿瘤会外生加浸润,可形成溃疡.C．浸润性生长：大多数恶性肿瘤的生长方式细胞永生化：是指体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中逃离, 从而具有无限增殖能力的过程.了解细胞永生化的意义：了解细胞增殖与衰老分子机制与保存一些重要疑难病例的样本.为我们提供更多的细胞资源.为治疗肿瘤、控制肿瘤细胞的增殖以与器官移植的研究奠定了坚实的基础.肿瘤的扩散：恶性肿瘤的重要特征之一1.直接蔓延：随着肿瘤不断长大,瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长,称直接蔓延2.转移：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到他处继续生长,形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤,这个过程称为转移.方式：血道转移,淋巴道转移,种植性转移淋巴道转移是癌最常见的转移途径,血道转移是肉瘤最常见的转移途径肿瘤转移的基本过程早期原发癌生长：在原发肿瘤生长早期,肿瘤细胞生长所需的养料是通过临近组织器官微环境渗透提供,这足以使微小原发肿瘤生长和扩展.肿瘤血管形成：当肿瘤直径达到或超过1—2mm时,经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长.此时,向肿瘤提供养料的血管逐步形成.这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织,整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的.肿瘤细胞脱落并侵入基质：部分肿瘤细胞能分泌一种物质,使黏附因子的表达受到抑制,从而增加肿瘤细胞运动能力,使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞.这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶,可以破坏细胞外基质,从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障.进入脉管系统：肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关,而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件.癌栓形成：进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中大多数都被杀死破坏,只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来.继发组织器官定位生长：在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时,通过黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上,并穿透管壁逸出血管进入周围组织.转移癌继续扩散：当转移灶直径超过1—2mm时,新生毛细血管形成并与肿瘤连通.肿瘤细胞通过上述相同机制,可以形成新的转移癌灶.肿瘤的转移的器官选择性肿瘤转移的倾向性：从乳腺、肺、肾—到骨从前列腺、宫颈癌—到骨盆、腰椎从甲状腺—到颈椎从乳腺、胃肠道—到区域淋巴结从胃肠道、胰腺—到肝和腹腔转移从乳腺—到肝、肺、骨、肾上腺从胃—到卵巢从小细胞肺癌、肺腺癌—到脑、骨、肾上腺从颅内肿瘤—到很少转移颅外肿瘤转移的分子生物学基础1．粘附分子与肿瘤转移：肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离,本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致2．血管生成和肿瘤转移：肿瘤本身能诱导血管的形成,肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长和移行.肿瘤血管生成的调节：血管内皮基质膜溶解,内皮细胞向肿瘤组织迁移,内皮细胞在迁移前沿增殖,内皮细胞管道化,分支形成血管环,形成新的基底膜3．纤维蛋白溶解酶与其调节因子：纤维蛋白溶解酶激活因子〔PA〕在肿瘤转移过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节作用.PAI起负调节作用.肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件：生长增殖,转移潜能,免疫脱逸参与控制转移的免疫细胞主要有：NK细胞巨噬细胞T细胞阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向一肿瘤转移的基因治疗二血管形成抑制剂与抗肿瘤转移三细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移四基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移干细胞和肿瘤干细胞干细胞：来源于胚胎和成体的细胞,在一定条件下具有自我更新和分化潜能,具有分化形成至少一种特定细胞类型的特性.<1>胚胎干细胞：指胚胎早期的干细胞.这类干细胞分化潜能宽,具有分化为机体任何组织细胞的能力.如囊胚期内细胞团的细胞.<2>成体干细胞：指成体各组织器官中的干细胞,成体干细胞具有自我更新能力,但分化潜能窄,只能分化为相应<或相邻>组织器官组成的细胞.如神经干细胞,表皮干细胞.干细胞类型：全能干细胞,多能干细胞,专能干细胞1．全能性干细胞<胚胎干细胞>：具有形成完整个体的分化潜能.2.多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能,但失去了发育成完整个体的能力. 3．专能性干细胞<成体干细胞>：这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化.研究干细胞的科学意义1．细胞治疗.干细胞可恢复因重大疾病而损害的细胞,这是干细胞潜在的最大优势.由于丧失正常细胞功能的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化来的特异组织细胞来治疗.2．基因治疗.即通过胚胎干细胞和基因工程技术,矫正缺陷基因.因干细胞能自我复制更新,是基因治疗的理想靶细胞.将治疗基因整合到干细胞,再将干细胞移植入人体中,能够持久地发挥作用肿瘤干细胞：在肿瘤中的一小部分具有无限增值能力,并形成肿瘤能力的细胞,也称癌干细胞,肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占的比例很少肿瘤干细胞的特点：自我更新性,高致瘤性,分化潜能,耐药性针对肿瘤干细胞进行治疗：1.抑制肿瘤干细胞信号通路和相关酶的活性,削弱增殖能力.2.诱导肿瘤干细胞分化,消耗其分裂潜能,达到抑制肿瘤发展的目的.3. 破坏为肿瘤干细胞提供养分和保护的微环境,抑制增殖和成瘤的能力.4．用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导肿瘤干细胞进入凋亡程序,达到清除目的.5.抑制抗性相关蛋白的表达,增加对放疗和化疗的敏感性,提高放化疗的有效率.。
探究肿瘤细胞分化的分子机制
探究肿瘤细胞分化的分子机制肿瘤是我们生活中常见的疾病之一，其发生的原因十分复杂，而肿瘤细胞的分化也一直是肿瘤研究的热点之一。
了解肿瘤细胞分化的分子机制，对于肿瘤的治疗和预防都有着重要的作用。
一、肿瘤细胞分化的定义在正常情况下，细胞会根据自身的生理发育逐渐地发生分化。
而一旦出现异常情况，细胞就会出现异常分化，形成肿瘤细胞。
肿瘤细胞的特点是细胞分化程度不同，具有先天性和后天性两种发生方式。
肿瘤细胞的分化程度不同，可以分为三个不同的类型：高度分化、中度分化以及低度分化。
其中，高度分化的肿瘤细胞与正常细胞相似，具有很强的组织学特点。
而低度分化的肿瘤细胞则不太像正常细胞，可能具有与正常细胞不同的功能和形态特点。
二、肿瘤细胞分化的分子机制肿瘤细胞分化的分子机制是十分复杂的。
一方面，分子机制可能涉及到细胞内物质的分子结构和功能改变。
另一方面，也可能涉及到细胞外环境变化的影响。
从细胞内物质的角度来看，肿瘤细胞分化与正常细胞分化的差异在于，肿瘤细胞中存在着大量的异型表达。
异型表达通常指的是某些基因或蛋白质的表达量或活性发生了变化，和正常状态下不同。
因此，研究肿瘤细胞分化的分子机制必须从异型表达入手。
在肿瘤细胞分化的过程中，异型表达的基因包括增殖相关蛋白、分化相关蛋白和细胞凋亡相关蛋白质等。
对基因进行修饰也是肿瘤分化分子机制中的一个重要环节。
基因的修饰可以通过DNA甲基化的方式实现。
DNA甲基化通常是指DNA分子上的一种化学结构发生了改变，以此影响基因的表达。
科学家们已经发现，DNA甲基化与肿瘤细胞分化之间存在着密切的关系。
因此，研究基因的DNA甲基化也有助于我们理解肿瘤细胞分化的分子机制。
此外，研究肿瘤细胞分化的分子机制也涉及到细胞外环境变化的影响。
在肿瘤细胞分化的过程中，各种生长因子、激素、细胞因子等细胞外环境的变化都可能对肿瘤细胞分化产生影响。
因此，研究肿瘤细胞分化的分子机制也需要从细胞外环境的角度入手。
三、肿瘤细胞分化的重要性肿瘤细胞分化的研究对于肿瘤治疗和预防有着重要的意义。
肿瘤发生的主要分子机制
肿瘤发生的主要分子机制
肿瘤发生的主要分子机制可以分为以下几个方面：
1. 基因突变：肿瘤细胞中的某些基因发生突变，导致细胞
增殖和分化异常。
这些基因突变可以是体细胞突变，也可
以是细胞系突变，例如肿瘤抑制基因（如p53、PTEN），癌基因（如RAS、MYC）等。
2. 染色体异常：肿瘤细胞中的染色体结构和数量异常，导
致基因的正常调控机制受到破坏。
例如，染色体重排、染
色体缺失或重复，可以导致关键调控基因的表达异常。
3. 基因表达调控异常：肿瘤细胞中的基因表达受到异常调控，导致某些细胞生长和分化相关的基因异常表达。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰的异常可以导致基因的表达失控。
4. 细胞信号通路异常：肿瘤细胞中的信号通路发生异常，
导致细胞增殖和凋亡等生物过程失控。
例如，细胞周期调
控通路、凋亡通路和DNA修复通路等的异常可以导致细胞异常增殖和抗凋亡能力增强。
5. 靶标蛋白异常：肿瘤细胞中靶标蛋白的异常表达，导致肿瘤细胞对特定药物的敏感性或耐药性发生改变。
这些靶标蛋白异常包括细胞表面受体、传导分子、转录因子等。
综上所述，肿瘤发生的主要分子机制是基因突变、染色体异常、基因表达调控异常、细胞信号通路异常和靶标蛋白异常。
这些分子机制相互作用，共同影响细胞的增殖、分化和生存能力，进而导致肿瘤的发生与发展。
肿瘤细胞转移的分子机制研究
肿瘤细胞转移的分子机制研究肿瘤细胞转移是恶性肿瘤的主要特征之一，也是导致癌症患者死亡的主要原因之一。
了解肿瘤细胞转移的分子机制对于癌症的早期诊断、治疗以及预后评估具有重要意义。
本文将介绍肿瘤细胞转移的主要分子机制，并探讨相关的研究进展。
1. 细胞外基质的重塑在肿瘤细胞转移过程中，细胞外基质（ECM）的重塑起着重要的作用。
ECM是由一系列结构和功能相互关联的分子组成的复杂网络，包括胶原纤维、纤维连接蛋白和透明质酸等成分。
肿瘤细胞通过调节ECM的合成、分解和重组，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
2. 上皮-间质转化（EMT）上皮-间质转化是指上皮细胞转变为具有间质细胞样特征的过程。
在肿瘤细胞转移中，EMT的发生使得肿瘤细胞脱离原始的密集连接，获取到更强的迁移和侵袭能力。
EMT的调控涉及多种关键的分子，如转录因子Snail、Slug和Twist等。
3. 细胞间相互作用细胞间的相互作用对于肿瘤细胞转移的调控至关重要。
细胞间的黏附、信号传导和细胞外囊泡的释放等机制，能够影响肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
细胞间连接蛋白如整合素和选择素等在这一过程中发挥着重要作用。
4. 癌干细胞癌干细胞（CSCs）是具有自我更新和多向分化潜能的一小部分肿瘤细胞。
CSCs在肿瘤细胞转移中起着重要的作用，因为它们具有增殖、抵抗药物和侵袭能力。
研究表明，CSCs的特定分子标记可以用于识别和定位这些细胞，并进一步研究它们在肿瘤转移中的功能和机制。
5. 肿瘤微环境肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞和物质的微环境，包括肿瘤相关巨噬细胞、血管生成和炎症反应等。
肿瘤微环境中的细胞和信号分子可以与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤细胞的转移能力。
研究肿瘤微环境中的分子机制有助于深入了解肿瘤细胞转移的过程。
总结：肿瘤细胞转移的分子机制研究是现代肿瘤学的热点之一。
通过深入研究肿瘤细胞转移的分子机制，我们可以更好地理解肿瘤的发生和发展过程，为癌症的诊断和治疗提供理论依据。
肿瘤分子生物学讲义
肿瘤分子生物学讲义第一节概述 (1)第二节肿瘤的发生机制 (4)第三节癌基因及其致癌的分子机制 (5)第四节抑癌基因及其抑癌的分子机制 (9)第五节肿瘤转移相关基因 (11)第六节肿瘤的预防和治疗 (13)第一节概述一、肿瘤及肿瘤分子生物学的概念肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。
肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。
良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。
绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。
不过有极少数良性肿瘤因其靠近生命中枢或能合成大量生物活性物质也可能杀伤宿主。
例如，脑膜上生长缓慢的良性肿瘤通过压迫使得生命中枢萎缩破坏，最终导致宿主死亡；胰岛细胞良性肿瘤可以分泌大量胰岛素而引起体内胰岛素过量，导致低血糖和死亡。
恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。
由于技术水平的限制，目前临床诊断的癌症患者多处于中晚期。
加上不良生活方式如吸烟、过度饮酒、不合理饮食习惯，以及环境污染增加等因素，在刚过去的20世纪，世界各国许多常见癌症的发病率在总体上呈上升趋势，或维持在高水平，在我国的情况亦大致如此。
目前除几种较少见的癌症如妇科的宫颈癌、绒癌等的死亡率有明显下降外，多数常见恶性肿瘤死亡率还处于令人忧心的高位态势下。
有研究者预测，在21世纪癌症仍将是危害人类健康的主要疾病之一，故应引起预防、临床和基础研究者的高度关注。
恶性肿瘤几乎在所有类型的细胞中均可发生。
根据组织学来源，癌症的起源可分为三种：癌（carcinoma）起源于上皮细胞，大部分成人癌症属此类；淋巴瘤起源于脾和淋巴结等的淋巴细胞；肉瘤（sarcoma）起源于间叶组织如结缔组织、骨和肌肉等。
肿瘤免疫治疗的分子机制
肿瘤免疫治疗的分子机制肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受关注的技术。
相对于传统的治疗方法，肿瘤免疫治疗具有很多优势，可以有效地减少生存风险，缓解病情，而且不同于其他治疗方法，免疫治疗具有更低的毒副作用。
肿瘤是由某个细胞失控增殖而形成的，不同的癌细胞会分泌不同的蛋白质、抗原和细胞表面分子，这些变异的蛋白质和抗原就是癌细胞特有的标志物。
这里需要注意的是，由于体内存在着致癌物质，所以每个人的体内都存在着一些普通细胞变异所产生的蛋白质，所以肿瘤细胞产生的标志物并非完全是新的物质。
这些癌细胞特有的标志物可以被自身免疫系统的监视细胞（T细胞）识别出来。
T细胞可以通过识别癌细胞特有的抗原，溶解它们，遏制它们生长并最终消灭它们。
然而，有些时候癌细胞会守护在免疫系统的监视下，因此T细胞并不能成功地摧毁癌细胞。
这是因为癌细胞可以发展出各种抑制T细胞免疫力的特殊抗原，并能够操纵自己周围的免疫细胞，把它们引到自己的周边，从而降低T细胞对癌细胞的攻击力。
使用肿瘤免疫治疗让T细胞再次能够发起攻击，是通过诱导癌细胞细胞死亡、促进T细胞活化、刺激T细胞的杀伤效应等方式来实现的。
这种方法的效果表明，T细胞是有效地消灭癌细胞的一种方式。
肿瘤免疫治疗的分子机制有很多，其中一种策略是：抑制T细胞活化抑制蛋白（CTLA-4）和程序死亡受体1（PD-1/PD-L1）信号转导通路。
这种方法的基本思路是利用CTLA-4和PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞的结节形成，从而进一步促进T细胞达到活化和扩增。
总体来说，PD-1/PD-L1的表达是一种正常的生理现象，一些细胞需要进行紧密的调节，以确保免疫细胞不误伤正常组织。
然而，肿瘤细胞可以通过过度表达PD-L1来发现、抑制和摧毁T细胞，并进一步逃避免疫系统的监视和攻击。
为了逆转这个进程，研究人员开发了阻断PD-1/PD-L1信号转导通路的药物。
使用这种药物治疗一些难以治愈的癌症时，已经证明它们是高度有效的。
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肿瘤抑制基因失活的常见形式：
基因缺失、基因突变和重排
主要抑癌基因和相关肿瘤
基 因 TGF-β受体 E-cadherin NF-1 APC Rb p53 p16 WT-1 BRCA-1 生长抑制 细胞粘附 抑制ras信号传递 抑制信号传导 调节细胞周期 调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡 抑制细胞周期素依赖激酶，调节细胞周期 核转录 DNA修复 功 能 不明 家族性胃癌 I型神经纤维瘤病和肉瘤 家族性结肠多发性息肉瘤、结肠癌 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤 多种癌和肉瘤 恶性黑色素瘤 肾母细胞瘤 乳腺癌和卵巢癌 与遗传突变相关的肿瘤
病毒癌基因 (V-onc):逆转录病毒（RNA
病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外 转化细胞，这种能转化细胞的RNA片断称病 毒癌基因。
细胞癌基因 (C-onc):正常细胞DNA中存
在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。
1. 癌基因的功能和分类
编码产物分布于细胞的不同部位, 依其编码产物功能分类： 1 生长因子： sis PDGF
• 癌症是一种典型的老年性疾病，它涉及 一系列的原癌基因与肿瘤抑制基因的致 癌突变的积累。
我国居民恶性肿瘤与良性肿瘤患病年龄分布（‰）
数据来源：卫生部2003年国家卫生服务调查
八、肿瘤基因治疗的主要策略
基因治疗
通过干预、修饰 乃至更新人体内致病 基因的方法达到治疗 疾病的目的。
分子外科
• • • • • •
一、何谓肿瘤?
一个肿瘤
肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因 素作用下，局部组织的细胞在基 因水平上失去对其生长的正常调 控，导致克隆性异常增生而形成 的新生物(neoplasm) 。
二、 肿瘤的命名
(一)良性肿瘤命名
命名：肿瘤部位＋起源组织＋瘤，如
皮肤纤维瘤、直肠腺瘤。
（二）恶性肿瘤命名
2 生长因子受体： 3 信号传递因子： 4 核转录因子： erbB1 Ras
myc
EGFR
JUN FOS
2. 癌基因的激活机制
细胞中原癌基因可以通过一些机制 被激活,导致基因突变或异常表达,从而 使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与 途径不同,一般分为4类。
(1) 点突变（point mutation）
端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体， 激活的端粒酶能以自身的RNA为模板，合
成端粒DNA重复序列，使其连接于染色体
端粒末端，稳定端粒长度，维持细胞的无 限增殖能力。
▲恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高。
▲端粒酶活性可作为恶性肿瘤诊断指
标之一。 ▲端粒酶可作为恶性肿瘤治疗靶点。
七、肿瘤的发生是基因突变逐 渐积累的结果
鸡（1日龄）
B.C淋巴瘤
（ ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子, 一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ）
（二）抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor genes) 正常细胞内有一类对细胞增殖起负调
节作用的基因，能抑制细胞生长，其功
能丧失则可促进细胞恶性转化。
五、致癌因素
化学致癌因素 多环芳烃，芳香氨与氨基 偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂 与酰化剂，其它。
物理致癌因素 离子辐射，包括X射线，r 射线，亚原子微粒，紫外线等。
病毒和细菌 RNA致瘤病毒，包括急性 与慢性转化病毒，DNA致瘤病毒，如HPV， EBV与HBV等。
六、肿瘤发病的分子基础
细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控
肿瘤的基本特征及其 发生的分子机制
• 据WHO统计，2003年至今，全球每年纯增 1090万恶性肿瘤病人，平均每年约有670 万人死于各种肿瘤疾病。同时，癌症的 发病率似乎在不断上升。2020年全世界 癌症的发病率将比现在增加50％。全球 每年新增癌症患者人数将达到1500人。
• 4月13日，在上海举行的全国肿瘤宣传周 上发布了最新的癌症统计数字：中国每 年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡 人数为160万人。 • 目前全国癌症死亡已位居各类死因的第 一位，每死亡5人，即有1人死于癌症。
• • • • • • • • 癌基因 抑癌基因 转移基因 转移抑制基因 凋亡基因 DNA修复基因 细胞周期调控基DNA损伤因素 （化学物质、电离辐射、病毒）
细胞DNA损伤
体细胞基因异常 促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活 正常调控蛋白丧失 异常基因蛋白表达
（六）端粒和端粒酶 1．端粒和端粒酶的生物作用 端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复 序列和特异结合蛋白的复合体，能维持 染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖 和分化中发挥作用。
细胞有丝分裂时，染色体末端的端粒
丢失，随细胞分裂次数增加，端粒逐步缩
短，当缩短至某一长度时，失去了染色体 免受重组和降解的保护，细胞停止分裂， 导致细胞衰老和死亡。
致癌剂、电离辐射、致突变剂
p53基因正常细胞
DNA损伤
p53基因突变或缺失
DNA损伤
野生型p53活化 靶基因转录上调 p21等CDK 抑制基因 Bax等促 凋亡基因↑
突变型p53不能活化 DNA不能修复
DNA修复基因↑
细胞不停止生长 细胞突变
G1细胞周期停止
DNA修复失败 DNA修复成功
受损细胞恢复正常 细胞凋亡 恶性肿瘤
转化 演进
恶性肿瘤形成
（一）癌基因
• 原癌基因（ Proto-oncogene ）： 正常细胞基因组中以 非激活的形式存在的一大类基因，即在细胞的增殖和 分化过程中起重要调控作用的基因。 • 癌基因（Oncogene）：原癌基因在多种因素作用下， 其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转 化的基因。
克隆性扩增和附加 突变
（三）凋亡调节基因：
调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为 凋亡调节基因
●
bcl-2蛋白抑制细胞凋亡
●
bax蛋白则促进细胞凋亡
正常情况下bax和bcl-2在细胞内保持平衡
（四）DNA修复基因
DNA修复基因（DNA repair genes）：
即对DNA损伤有修复作用的基因，这类基 因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋
Rb 基因： 最早发现的肿瘤抑制基因，Rb 基因的功能是调节细胞周期，基因缺失常 见于视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、
结肠癌、肺癌。
P53 基因：研究得最多的抑癌基因， 功能 是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡
●
野生型p53：调节细胞周期和凋亡
● 突变型 p53：p53基因缺失或突变，DNA 损伤后细胞不能通过p53的介导而停滞于 G1期，并进行DNA修复细胞凋亡；遗传 信息受损的细胞进入增殖，发展成为恶 性肿瘤。
• 日常生活与癌症预防 • 9大危险因素有关:21%的癌症是由吸烟 引起的，吸烟可导致肺癌、口腔癌、胃 癌、胰腺癌和膀胱癌，其位居首位；其 他为饮酒，摄入蔬菜水果不足，超重和 肥胖，缺乏运动，不安全性行为，城市 空气污染，居室内煤烟和医用注射器污 染。
九、癌症的预防
• 癌症的三级预防: • 病因预防，即减少或消除致癌因素，或 阻断致癌环节，减少癌症的发生，称为 一级预防。 • 早期发现、早期诊断和早期治疗(三早)， 减少癌症病人的死亡，称为二级预防。 • 在治疗癌症病人时，预防或减少并发症、 后遗症，预防癌症的复发和转移，提高 生存质量称为三级预防。
针对抑癌基因的治疗 针对癌基因的治疗 自杀基因治疗 多药耐药基因治疗 肿瘤血管基因治疗 免疫基因治疗
世界第一个基因治疗药物 在中国诞生 深圳市赛百诺基因技术有限公司 研制开发的抗癌新药——“重组人p53 腺病毒注射液”（商品名“今又 生”），2003年10月16日获得国家食 品药品监督管理局颁发的新药证书。
亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影
响细胞增殖与存活。
DNA修复调节基因缺失或突变患者， 肿瘤的发病率增高。
（五）DNA错配修复基因
DNA错配修复基因（mismatch repair gene）： DNA复制过程中可发生核苷酸碱基错配，而
特异性的酶可将其进行修复，这些酶的基因称
为DNA错配修复基因。
良性 恶性
边缘
转移
有包被
无
不规则
有
浸润
与正常生长 比较
无
好 低 正常 不常发生
有
变异，不正常
生长率
核
高
变异，不正常
威胁生命
常发生
四、肿瘤发生的特点
• • • • • • • 1、无物种之分 2、无人种之别 3、无年龄的不同 4、无男女之差 5、无组织器官之异 6、诱发肿瘤病因各异，病理结果相同 7、癌症发生是遗传因素和环境因素互为因果
均 质 染 色 区 （ ） 和 双 微 （ ）
HSR DM
(3) 染色体易位，基因重排
染色体断裂与重排导致细胞癌基因 在染色体上的位置发生改变，易位到启 动子或增强子附近而被激活，或与其他 高表达基因形成融合基因。
(4) 启动子插入（promoter insertion）
接种
4－12个月
ALV
单个碱基突变 而改变了编码蛋白 质的功能使癌基因 激活. Ras 12、13、61 codon突 变
(2) 基因扩增（gene amplification） • 细胞学： 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色 体、分散、成双的染色质小体 均质染色区（HSR）—染色体某个节 段、相对解旋、浅染区,染色体增长。 • 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc
癌症（Cancer）是指所有恶性肿瘤，包括癌和肉
瘤
1．癌（carcinoma）
指上皮组织发生的恶性肿瘤。
命名；部位＋起源组织＋癌
如食道鳞状细胞癌、胃腺癌、膀胱移行细
胞癌
•2．肉瘤（sarcoma） • 间叶组织发生的恶性肿瘤