毒理学第2章
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第二章-天然产物有效成分的毒理学安全性与功能性评价PPT课件
(3)细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成 为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用 于实验。
体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实 验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。
25
3. 人体观察
通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关 于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要 研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的 受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触， 并且毒作用应有可逆性。
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接 触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化 学物质，又称为“外源生物活性物质”。
内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作 用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
3
毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是
❖ 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、 细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验 (in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还 利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学 物对人体和人群健康的影响。
21
表1-1
化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡
第二章 天然产物有效成分的 毒理学安全性和功能性评价
✓ 毒理学评价
✓ 安全性评价 ✓ 功能性评价
1
一、毒理学安全性评价
❖ 毒理学(toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、 生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价 （risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域， 即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实 验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。
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3. 人体观察
通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关 于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要 研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的 受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触， 并且毒作用应有可逆性。
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接 触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化 学物质，又称为“外源生物活性物质”。
内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作 用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
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毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是
❖ 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、 细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验 (in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还 利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学 物对人体和人群健康的影响。
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表1-1
化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡
第二章 天然产物有效成分的 毒理学安全性和功能性评价
✓ 毒理学评价
✓ 安全性评价 ✓ 功能性评价
1
一、毒理学安全性评价
❖ 毒理学(toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、 生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价 （risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域， 即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2 第二章 毒理学基本概念
二、靶器官(target organ)
• 外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各 个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往 往只限于一个或几个组织器官，这样的组织 或器官就称为该物质的靶器官。
如：脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官
• 毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器 官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓 度最高的场所。
损害作用(adverse effect) 应具有的特点： 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短 机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力 降低 代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变 机体维持内稳态能力下降
内稳态：是机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。
部位功能降低，此时健部组织通过自身功能的加强来弥补病变 部位的功能不足的能力。
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548)
• 毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接
触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，对机体 引起的毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变 到明显的临床表现，甚至死亡，这种化学物质对机体引起 的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。
毒作用终点 的观察指标
死亡 指标 特异 指标
3、按毒作用损伤的恢复情况分类：
毒理学基础整理(第一、二章)
第一章绪论《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)第一章1.现代毒理学定义:研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价/危险性分析的科学。
(现代定义)研究范围扩大2.毒理学的三大领域：描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学3.描述毒理学：毒性鉴定研究化学物的毒性表现,对外源化学物的毒性做到“知其然”。
4.机制毒理学：机制研究,研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
对外源化学物的毒性做到“知其所以然”。
5.管理毒理学：将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理，根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的6. 毒理学发展的特点？高度综合到高度分化、动物实验到替代实验、阈剂量到基准计量、构效关系到定量构效关系7. 系统毒理学的概念？是将毒物基因组学、传统毒理学和生物信息学融合形成的一个新体系，即以基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学等为技术平台，在细胞、组织、器官和生物整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学定量描述和预测生物功能、表型和行为等毒理学基础习题集1 第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2．外源化学物的概念A．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
毒理学 尔雅答案
第一章绪论一、名词1、毒理学: 研究所有外源因素对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学.2、毒物：是指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
二、选择1、描述毒理学直接关注的是——,以期为安全性评价和危险度管理提供信息。
AA、毒性鉴定B、接触毒物时间C、接触毒物剂量D、毒性强弱E、以上全是2、经典的毒理学研究对象是A、核素B、细菌C、病毒D、各种化学物质E、以上都是3、外源化学物的概念A、存在于人类生活和外界环境中B、与人类接触并进入机体C、具有生物活性，并有损害作用D、并非人体成分和营养物质E、以上都是三、填空1、毒理学研究领域主要分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学2、动物实验的“3R”法分别是优化、减少和取代第二章毒理学基本概念一、名词1、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性：是指化学物引起有害作用的固有的能力。
3、毒物：在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。
4、靶器官:毒物被吸收后随血流到全身各组织器官，但起发挥毒作用的部位则只限于一个或几个组织器官，毒物直接发挥作用的器官称为靶器官。
5、生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应的测定指标。
6、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。
7、效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
8、易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
9、量反应：此类效应的观察结果为计量资料,有强度和性质的差别，可用某种测量的数值表示。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
7
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
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Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
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Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移和转化
吉大环境毒理学第二章 污染物的迁移和转化
2020/11/7
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
第二章 污染物在环境中的迁 移和转化
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
2.1 概述
污染物进入环境以后，由于自身物理化学性 质和各种环境因素的影响，将会在空间位置或 形态特征等方面发生一系列复杂的变化。
水的机械性迁移举例：污水灌溉与地下水污 染
污 染 物
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
毒大米与土壤重金属污染息息相关
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
中国地下水污染地图
地下水污染或是 造成癌症 村现象的 首因
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
2.2.1.3 重力的机械迁移作用
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
b. 气流扩散： 污染物在垂直 方向上的迁移 扩散
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
影响大气污染物扩散的因素
1. 大气稳定度 2. 地理地势
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
影响大气污染物扩散的因素
大气稳定度： 表示空气中某大气团由于与 周围空气存在在密度，温度， 或流速等强度差而产生的浮 力使其产生加速度而上升或 下降的程度。
风化淋溶作用 溶解挥发作用 酸碱作用
生物性性迁移
ห้องสมุดไป่ตู้
生物浓缩 生物累积 生物放大
络合作用 吸附作用 氧化-还原作用
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
2.2.1 机械性迁移
污染物的机械性迁移现象处处可见：废 水，废气和废渣的排放，丢弃，搬运以 及各种有毒有害物质在生产和生活中的 应用，均可使污染物发生不同程度的迁 移运动。
2020/11/7
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
第二章 污染物在环境中的迁 移和转化
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
2.1 概述
污染物进入环境以后，由于自身物理化学性 质和各种环境因素的影响，将会在空间位置或 形态特征等方面发生一系列复杂的变化。
水的机械性迁移举例：污水灌溉与地下水污 染
污 染 物
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
毒大米与土壤重金属污染息息相关
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
中国地下水污染地图
地下水污染或是 造成癌症 村现象的 首因
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
2.2.1.3 重力的机械迁移作用
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
b. 气流扩散： 污染物在垂直 方向上的迁移 扩散
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
影响大气污染物扩散的因素
1. 大气稳定度 2. 地理地势
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
影响大气污染物扩散的因素
大气稳定度： 表示空气中某大气团由于与 周围空气存在在密度，温度， 或流速等强度差而产生的浮 力使其产生加速度而上升或 下降的程度。
风化淋溶作用 溶解挥发作用 酸碱作用
生物性性迁移
ห้องสมุดไป่ตู้
生物浓缩 生物累积 生物放大
络合作用 吸附作用 氧化-还原作用
吉大环境毒理学第二章污染物的迁移 和转化
2.2.1 机械性迁移
污染物的机械性迁移现象处处可见：废 水，废气和废渣的排放，丢弃，搬运以 及各种有毒有害物质在生产和生活中的 应用，均可使污染物发生不同程度的迁 移运动。
第2章 毒理学的基本概念汇总
3
一、毒物及其分类
1. 毒物的概念：
Paracelsus 的毒物观点 实际上所有的物质都有引起机体损伤的可能，如药物在 治疗剂量范围内能够发挥疗效，超过此范围就可能变成 毒物；另一方面，铅汞等重金属都有毒性，但人体内含 有微量时并不能引起中毒。再如，乙醇。 可见毒物与非毒物并没有一个明显的界限。
物机体。改变条件可能影响毒作用。
毒物的暴露条件变化影响的是毒性or毒作用?
16
3. 损害作用与非损害作用
化学物质对机体产生的生物学作用，既有损害作用，又有非 损害作用。损害作用是外源性化学物毒性的具体表现，毒理 学主要研究外源性化学物的损害作用。 损害作用(adverse effect)的特点
① 剂量 ② 接触途径 ③ 接触期限 ④ 接触速率 ⑤ 接触频率
2019/1/17
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剂量
一个物质的“有毒”与“无毒”是相对的，毒性作用的
大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。
剂量是影响化学物质毒效应的决定性因素。只有达到一 定剂量才具有毒性效应，低于某一剂量则不引起毒性效 应。
2019/1/17
第二章 毒理学基本概念
山东大学毒理学研究所
主要内容
第 1节
第 2节
毒物、毒性和毒作用
剂量、剂量-反应关系
第 3节
第 4节
表示毒性常用指标
安全限值
2019/1/17
2
第一节 毒物、毒性和毒作用
1. 毒物及其分类
2. 毒性与毒作用
3. 选择毒性 4. 靶器官 5. 生物学标志
2019/1/17
毒理学基本概念
相对性和发展性。
毒效应谱
毒效应谱(spectrum of toxic effects)：机体接触外源化 学物后可引起多种生物学变化，称为毒效应谱。
毒效应谱表现为：
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变
③亚临床改变
④临床中毒 ⑤甚至死亡
靶器官
靶器官 (target organ)： 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质
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毒 性
一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物
质的毒性(toxicity)。 毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机 体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大 的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与 “无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物 质与机体接触的量。 选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物 质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物 无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对 其他组织器官不具毒作用。
毒物及其分类
按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品中的有害物质：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同 一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机 制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。
靶器官
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第三节 生物转化
环境化学物在体内经过一系列生物化学变化并 形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化，所 形成的衍生物又称代谢物。 一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及
水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，
过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过 程。但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物 的毒性反而增高，还有一些的水溶性降低。
的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地 分布于整个机体之中。其模型图示如下：
一室模型中化学物从机体的清除速率（dC/dt） 与其在体内的浓度（C）成正比，为一级速率 过程，可按式（2-1）公式表达, 积分得： （2-7）
式（2-7）自然对数化得：
（2-8） 以式（2-8）InC与时间t作图成直线，外延到纵 轴的截距为Co，直线斜率即为ke。
•
血脑屏障的发现
• 当时学者们普遍认为，这个现象是大脑周边细密的血 管造成的。因此一位名叫莱万多夫斯基的德国柏林医 生，将这层屏障命名为Blood Brain Barrier，血脑屏障， 因此得名。后来的研究发现，血脑屏障实际上是几种 细胞紧密结合的产物，而它的功能就是保护整个脑组 织，除了氧气，二氧化碳，葡萄糖这类必需品，绝大 多数物质都无法透过这层屏障。血脑屏障给予了人类 无限的保护，维持了中枢神经相对稳定的状态，使得 大脑免受伤害。
为入胞作用，或膜动转
运。
三、吸
收
定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而
进入血液的过程称为吸收。
环境化学物
消化道
呼吸道
皮肤
注射
毒理学试验
1. 消化道对环境化学物的吸收过程，受很多 因素的影响：
①消化道中的多种酶类和菌 丛，可使某些化学物形成新 的化学物而改变其毒性。 ②胃肠道内容物的种类和数 量、排空时间及蠕动状态。 ③环境化学物的溶解度和分 散度。
态变化的规律和过程。
毒 物 动 力 学 模 型 线性动力学模型 非线性动力学模型
生理性毒理动力学模型
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一、基本概念
( 一) 室
室又称房室，其含义是假设机体是由一个
或多个室组成。在室内，外来化学物的浓度随
时间而变化。在线性动力学模型中，室不代表 解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。
(二)一级速率过程
其模型图示如下：
k12代表化学物从Ⅰ室向Ⅱ室分布常数，
k21代表化学物从Ⅱ室向Ⅰ室反分布常数，
k10代表化学物自Ⅰ室清除的速率常数。
（一）静注二室模型
化学物静脉注射时不存在吸收过程，其吸收 速率常数ka可不计。 Ⅰ室中化学物随时间变化的方程式可表示如 下：
dC1/dt= s
3.吞噬和胞饮
• 吞噬作用：一些固态颗粒物 质与细胞膜上某种蛋白质有 特殊亲和力，当其与细胞膜 接触后，可改变这部分膜的 表面张力，引起外包或内凹， 将异物包围进入细胞，这种 转运方式称为吞噬作用。
胞饮作用：液滴异物也
可通过此种方式进入细 胞，称为吞饮或胞饮作 用。 吞噬和胞饮作用可合称
（2）脂/水分配系数
（3）化学物质的解离度和体液的pH
2．滤过
滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔 道的过程。 生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是 由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中某些亲水
性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着流体静压或
渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜 孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的 化学物，均可随水流透过生物膜。
2．血浓度-时间曲线下面积（AUC）
AUC = Co/ke (2-3)
3．表观分布容积（Vd）
Vd=D/Co； 或 Vd= Do/ Co (2-4)
4．消除速率常数（ ke）
ke =(dD/dt)/D
(2-5)
5．清除率（CL）
CL=D/AUC 或 CL=Vd· ke (2-6)
二、一室模型
一室模型或称单室模型，是将机体视为单一
一级速率过程指化学物在体内随时间变化 的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合 一级速率过程。其公式为： dC/dt = －keC ke 代表速率常数。 (2-1)
式中: dC/dt 代表化学物浓度随时间变化率; C 代表体内化合物浓度。
(三)主要参数 1．生物半衰期
t½ = 0.693/ke (2-2)
四、分布与贮存
（一）分布
定义：环境化学物被吸收进入血液和体液后，随
血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为 分布。 同一种环境化学物在体内各组织器官的分布 是不均匀的，不同的化学物在体内的分布也不一
样。化学物在体内组织器官起始分布取决于血流
量，而最终的分布取决于亲和力。
对外源化学物转运有阻碍作用的 体内屏障主要有：
2. 肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散 的方式，其吸收速度受多种因素的影响： （1）分压差和血/气分配 系数。 （2）溶解度和相对分子 质量。
（3）肺的通气量和血流
量，特别是与两者的比值 有关。
3. 表皮吸收的主要方式是简单扩散，影响因素很多：
（1）透过角质层的速度与化学物 相对分子质量的大小、脂/水分配 系数及角质层的厚度有关。 （2）不同种属的动物表皮通透性 不同，可能与其角质层的厚度不 同有关。 （3）高温促进皮肤血液和间质液 流动，使化学物较易被皮肤吸收。 （4）角质层损伤因子。
（二）化学物的贮存
进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或 体内各组织成分结合，积聚在特定部位。有的 化学物对其积聚的部位可直接发挥毒作用，该 部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。有的部
位化学物含量虽高，但未显示毒作用，称为该
化学物的贮存库。
化学物的贮存库主要有以下几种： 1.血浆蛋白
特别是清蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不 易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的 排泄、转化及再分布也有影响。
三、二室模型
大多数外来化学物进入机体后，从血浆 （包括体液）到组织脏器间有一个逐步分布与 逐步达到平衡的过程，并非迅速和均匀地分布 到全身。对化学物这种动力学过程可应用多室
模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模
型是以“Ⅰ室”表示血浆（或包括体液），而 以“Ⅱ室”表示组织脏器，“Ⅰ室”也可称为 中心室（中央室），“Ⅱ室” 也称为周边室。
（二）特殊转运
对于某些非脂溶性的、相对分子质量较大 的环境化学物，不能通过上述方式转运，需通 过生物膜上的特殊转运系统转运。
特 殊 转 运 系 统
主动转运 易化扩散 吞噬和胞饮
1．主动转运
定义：化学
胞外 胞膜 胞内
物伴随能量的消
耗由低浓度处向 高浓度处转运以
s
s s s s
ST ST
透过生物膜的过
氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。
五、化学物的排泄
排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体
外转运的过程。排泄的主要途径是经肾随尿液排
出和经肝随胆汁通过肠道随粪排出。此外，化学 物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液 及胃肠道的分泌物等排出；挥发性物质还可经呼 吸道排出。
（一）经肾随尿排泄
1. 一些气体和挥发性物质如CO、醇类等可通过简
单扩散的方式经肺排出。
2. 有些化学物可通过简单扩散进入乳汁，而极性
强的化学物较难随乳汁排出。 3. 有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。 4. 经口摄入而未被胃肠道吸收的环境化学物可随 粪便排泄。
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第二节 毒物动力学
毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外 来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动
定义： 胞外 胞膜 不易溶于脂质的化学物， s s 利用载体由高浓度处向低浓 度处移动的过程，称为易化 s s s S T 扩散，又称帮助扩散或载体 s s s 扩散。
s
胞内
ST
T T 特点： 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因只能从高 浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。
s s s s s s
1.血脑屏障 血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对 毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质
在血液中浓度相当高时仍不能进入大脑。
2.胎盘屏障 胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过 胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。
血脑屏障的发现
• 19世纪末，一位名叫保罗的科学家，为了方便观察人体组织结构尝试用 一种叫做苯胺的染色剂，给器官染色。将这种染色剂注入血管以后，保 罗发现：通过血管注射染料的话，身体中的大多数器官都会被染色，但 是唯独脑细胞会维持原样, 无论怎么重复，都是如此。保罗认为，这是因 为脑细胞没法吸收足够多的染料引起的。 多年之后，保罗的学生，埃德温突发奇想，既然血管注射无法让脑部染 色，那直接把染料注射到脑子里，这些脑细胞应该能够吸收足够的染料 了吧？于是他把染料直接注射在了脑脊液里。果然脑细胞被染上了颜色， 但是身体的除脑细胞以外的其他部分还保持着原样并没有被染色。就像 有什么东西，挡在了大脑和身体其他部分之间。
排 泄 机 制
肾小球的被动滤过
肾小管的重吸收
主动转运（排泌）
（二）经肝随胆汁排泄
随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：
一部分随粪排出。
一部分进入肠肝循环。有些脂溶性的、易被吸 收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重 新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同 胆汁排泄，即进行肠肝循环。
（三）其他排泄途径
进入血液中的环境化学物可与血液中的蛋白质，
2．肝和肾
肝和肾组织成分可与许多化学物结合，肝和肾 的细胞中含有特殊的结合蛋白，能将与血浆蛋白结
合的环境化学物夺过来。
3．脂肪组织
许多环境有机化学物是脂溶性的，易于吸收 并贮存在体脂内而不呈现生物学活性。
4．骨骼组织
骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲
第三节 生物转化
环境化学物在体内经过一系列生物化学变化并 形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化，所 形成的衍生物又称代谢物。 一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及
水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，
过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过 程。但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物 的毒性反而增高，还有一些的水溶性降低。
的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地 分布于整个机体之中。其模型图示如下：
一室模型中化学物从机体的清除速率（dC/dt） 与其在体内的浓度（C）成正比，为一级速率 过程，可按式（2-1）公式表达, 积分得： （2-7）
式（2-7）自然对数化得：
（2-8） 以式（2-8）InC与时间t作图成直线，外延到纵 轴的截距为Co，直线斜率即为ke。
•
血脑屏障的发现
• 当时学者们普遍认为，这个现象是大脑周边细密的血 管造成的。因此一位名叫莱万多夫斯基的德国柏林医 生，将这层屏障命名为Blood Brain Barrier，血脑屏障， 因此得名。后来的研究发现，血脑屏障实际上是几种 细胞紧密结合的产物，而它的功能就是保护整个脑组 织，除了氧气，二氧化碳，葡萄糖这类必需品，绝大 多数物质都无法透过这层屏障。血脑屏障给予了人类 无限的保护，维持了中枢神经相对稳定的状态，使得 大脑免受伤害。
为入胞作用，或膜动转
运。
三、吸
收
定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而
进入血液的过程称为吸收。
环境化学物
消化道
呼吸道
皮肤
注射
毒理学试验
1. 消化道对环境化学物的吸收过程，受很多 因素的影响：
①消化道中的多种酶类和菌 丛，可使某些化学物形成新 的化学物而改变其毒性。 ②胃肠道内容物的种类和数 量、排空时间及蠕动状态。 ③环境化学物的溶解度和分 散度。
态变化的规律和过程。
毒 物 动 力 学 模 型 线性动力学模型 非线性动力学模型
生理性毒理动力学模型
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一、基本概念
( 一) 室
室又称房室，其含义是假设机体是由一个
或多个室组成。在室内，外来化学物的浓度随
时间而变化。在线性动力学模型中，室不代表 解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。
(二)一级速率过程
其模型图示如下：
k12代表化学物从Ⅰ室向Ⅱ室分布常数，
k21代表化学物从Ⅱ室向Ⅰ室反分布常数，
k10代表化学物自Ⅰ室清除的速率常数。
（一）静注二室模型
化学物静脉注射时不存在吸收过程，其吸收 速率常数ka可不计。 Ⅰ室中化学物随时间变化的方程式可表示如 下：
dC1/dt= s
3.吞噬和胞饮
• 吞噬作用：一些固态颗粒物 质与细胞膜上某种蛋白质有 特殊亲和力，当其与细胞膜 接触后，可改变这部分膜的 表面张力，引起外包或内凹， 将异物包围进入细胞，这种 转运方式称为吞噬作用。
胞饮作用：液滴异物也
可通过此种方式进入细 胞，称为吞饮或胞饮作 用。 吞噬和胞饮作用可合称
（2）脂/水分配系数
（3）化学物质的解离度和体液的pH
2．滤过
滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔 道的过程。 生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是 由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中某些亲水
性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着流体静压或
渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜 孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的 化学物，均可随水流透过生物膜。
2．血浓度-时间曲线下面积（AUC）
AUC = Co/ke (2-3)
3．表观分布容积（Vd）
Vd=D/Co； 或 Vd= Do/ Co (2-4)
4．消除速率常数（ ke）
ke =(dD/dt)/D
(2-5)
5．清除率（CL）
CL=D/AUC 或 CL=Vd· ke (2-6)
二、一室模型
一室模型或称单室模型，是将机体视为单一
一级速率过程指化学物在体内随时间变化 的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合 一级速率过程。其公式为： dC/dt = －keC ke 代表速率常数。 (2-1)
式中: dC/dt 代表化学物浓度随时间变化率; C 代表体内化合物浓度。
(三)主要参数 1．生物半衰期
t½ = 0.693/ke (2-2)
四、分布与贮存
（一）分布
定义：环境化学物被吸收进入血液和体液后，随
血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为 分布。 同一种环境化学物在体内各组织器官的分布 是不均匀的，不同的化学物在体内的分布也不一
样。化学物在体内组织器官起始分布取决于血流
量，而最终的分布取决于亲和力。
对外源化学物转运有阻碍作用的 体内屏障主要有：
2. 肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散 的方式，其吸收速度受多种因素的影响： （1）分压差和血/气分配 系数。 （2）溶解度和相对分子 质量。
（3）肺的通气量和血流
量，特别是与两者的比值 有关。
3. 表皮吸收的主要方式是简单扩散，影响因素很多：
（1）透过角质层的速度与化学物 相对分子质量的大小、脂/水分配 系数及角质层的厚度有关。 （2）不同种属的动物表皮通透性 不同，可能与其角质层的厚度不 同有关。 （3）高温促进皮肤血液和间质液 流动，使化学物较易被皮肤吸收。 （4）角质层损伤因子。
（二）化学物的贮存
进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或 体内各组织成分结合，积聚在特定部位。有的 化学物对其积聚的部位可直接发挥毒作用，该 部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。有的部
位化学物含量虽高，但未显示毒作用，称为该
化学物的贮存库。
化学物的贮存库主要有以下几种： 1.血浆蛋白
特别是清蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不 易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的 排泄、转化及再分布也有影响。
三、二室模型
大多数外来化学物进入机体后，从血浆 （包括体液）到组织脏器间有一个逐步分布与 逐步达到平衡的过程，并非迅速和均匀地分布 到全身。对化学物这种动力学过程可应用多室
模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模
型是以“Ⅰ室”表示血浆（或包括体液），而 以“Ⅱ室”表示组织脏器，“Ⅰ室”也可称为 中心室（中央室），“Ⅱ室” 也称为周边室。
（二）特殊转运
对于某些非脂溶性的、相对分子质量较大 的环境化学物，不能通过上述方式转运，需通 过生物膜上的特殊转运系统转运。
特 殊 转 运 系 统
主动转运 易化扩散 吞噬和胞饮
1．主动转运
定义：化学
胞外 胞膜 胞内
物伴随能量的消
耗由低浓度处向 高浓度处转运以
s
s s s s
ST ST
透过生物膜的过
氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。
五、化学物的排泄
排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体
外转运的过程。排泄的主要途径是经肾随尿液排
出和经肝随胆汁通过肠道随粪排出。此外，化学 物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液 及胃肠道的分泌物等排出；挥发性物质还可经呼 吸道排出。
（一）经肾随尿排泄
1. 一些气体和挥发性物质如CO、醇类等可通过简
单扩散的方式经肺排出。
2. 有些化学物可通过简单扩散进入乳汁，而极性
强的化学物较难随乳汁排出。 3. 有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。 4. 经口摄入而未被胃肠道吸收的环境化学物可随 粪便排泄。
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第二节 毒物动力学
毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外 来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动
定义： 胞外 胞膜 不易溶于脂质的化学物， s s 利用载体由高浓度处向低浓 度处移动的过程，称为易化 s s s S T 扩散，又称帮助扩散或载体 s s s 扩散。
s
胞内
ST
T T 特点： 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因只能从高 浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。
s s s s s s
1.血脑屏障 血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对 毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质
在血液中浓度相当高时仍不能进入大脑。
2.胎盘屏障 胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过 胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。
血脑屏障的发现
• 19世纪末，一位名叫保罗的科学家，为了方便观察人体组织结构尝试用 一种叫做苯胺的染色剂，给器官染色。将这种染色剂注入血管以后，保 罗发现：通过血管注射染料的话，身体中的大多数器官都会被染色，但 是唯独脑细胞会维持原样, 无论怎么重复，都是如此。保罗认为，这是因 为脑细胞没法吸收足够多的染料引起的。 多年之后，保罗的学生，埃德温突发奇想，既然血管注射无法让脑部染 色，那直接把染料注射到脑子里，这些脑细胞应该能够吸收足够的染料 了吧？于是他把染料直接注射在了脑脊液里。果然脑细胞被染上了颜色， 但是身体的除脑细胞以外的其他部分还保持着原样并没有被染色。就像 有什么东西，挡在了大脑和身体其他部分之间。
排 泄 机 制
肾小球的被动滤过
肾小管的重吸收
主动转运（排泌）
（二）经肝随胆汁排泄
随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：
一部分随粪排出。
一部分进入肠肝循环。有些脂溶性的、易被吸 收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重 新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同 胆汁排泄，即进行肠肝循环。
（三）其他排泄途径
进入血液中的环境化学物可与血液中的蛋白质，
2．肝和肾
肝和肾组织成分可与许多化学物结合，肝和肾 的细胞中含有特殊的结合蛋白，能将与血浆蛋白结
合的环境化学物夺过来。
3．脂肪组织
许多环境有机化学物是脂溶性的，易于吸收 并贮存在体脂内而不呈现生物学活性。
4．骨骼组织
骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲