抗2型糖尿病新药苗头被捕获

抗2型糖尿病新药苗头被捕获中科院上海药物所所长，国家“９７３”计划首席科学家、中科院院士陈凯先在第八届海内外生命科学论坛上报告指出，计算机与化学合成、生物测试结合，构成后基因组时代新药研究的新策略。

他们建立了基于国产超级计算机的大规模虚拟筛选新药系统，目前已捕获数个具有显著胰岛素增敏作用的先导化合物，为有效治疗２型糖尿病展示了新的诱人前景。

到目前为止，人们只是针对大约５００种疾病治疗靶标，筛选了大约只占现有２０００多万种有机化合物中１０％的化合物。

同时，生物学研究的进展，特别是人类基因组测序计划的完成，又为疾病治疗提供了约６００～１５００个潜在靶标。

陈凯先院士介绍说，近年兴起的高通量筛选使对大量化合物进行实验测试有了可能，但其存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。

依靠超级计算机的强大计算能力，开展大规模虚拟筛选，然后进行药理测试，其“命中率”将大幅提高。

陈凯先院士等在超级计算机上对大约２４０万个小分子化合物进行了筛选，得到７６个具有较强结合活性的化合物。

进一步的生物测试结果表明，其中有３个化合物激动（受体）的活性高于现有格列酮类糖尿病治疗药物。

随后，他们利用自己建立的胰岛素增敏剂临床前动物实验体系，进一步评价虚拟筛选发现的活性化合物，发现化合物Ｔ３２和Ｔ３３对相关细胞的促分化能力强于或类似于格列酮类药物；Ｔ３３具有显著的胰岛素增敏作用。

重视综合发挥降压药物的降压和降压以外的附加作用同济大学医学院北京大学人民医院首都医科大学北京同济医院胡大一历时8年之久的缬沙坦抗高血压长期应用评价（the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation, VALUE）试验于2004年6月14日在法国巴黎召开的第14届欧洲高血压学会年会上画上句号。

ＶＡＬＵＥ试验的目的与设计V ALUE的设计目的是证明一种假设，即在心血管高危的高血压患者达到同等血压控制时，缬沙坦减少心脏事件和死亡率的作用优于钙通道阻滞剂氨氯地平。

V ALUE为国际性大规模随机、双盲、平行对照研究，研究对象为心脏事件高危的治疗或未经治疗的高血压患者，年龄≥50岁。

该试验的特点之一是入选的高血压患者心脏事件危险性很高，其中46%已患有冠心病，20%左右已患有脑卒中或TIA，14%患有外周血管疾病，平均年龄67岁。

入选时的基线血压水平为155/87 mmHg，表明老年单纯收缩压升高的患者多见。

VALUE试验特点之二是主要预后终点的选择为复合终点事件集中于心脏事件，尤其多项涉及心肌梗死和心力衰竭，包括心脏性猝死，致死性心肌梗死，经皮冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉旁路移植手术期间或其后的死亡。

心力衰竭所致死亡，尸检时证实的与近期心肌梗死相关的死亡，需住院治疗的心力衰竭，非致死性心肌梗死或为预防心肌梗死实施的急诊手术，而脑卒中（致死或非致死性）被列为次要终点之一。

如果与设计的初衷一样能确实实现二药对血压的等同控制，在心肌梗死与心力衰竭方面不是钙通道阻滞剂的优势，应当容易显示缬沙坦降压以外的心脏保护作用。

ＶＡＬＵＥ试验结果及相关讨论与先前公布的ALLHAT结果类似，VALUE试验平均随访4.2年，结果未能实现二药等同程度控制血压的预期结果。

在整个试验期间，以氨氯地平为基础的治疗组血压的控制优于缬沙坦组，在试验早期差别尤为显著，收缩压差别第1个月为4.0 mmHg，第6个月为2.1 mmHg（P均<0.0001）；收缩压>160 mmHg的比率缬沙坦组和氨氯地平组在第1个月分别为32.6%和23.0%，第6个月分别为13.2%和8.3%（P均<0.0001）。

试验结果表明，主要终点事件在两组间无显著性差异，缬沙坦组与氨氯地平组分别为10.6%和10.4%（P=0.49）。

两组的总死亡率也无显著差异。

心肌梗死在缬沙坦组比氨氯地平组多19%（P=0.02），主要是非致死性心肌梗死增多。

脑卒中在缬沙坦组多于氨氯地平组，相对危险增加15%，但无显著差异（P=0.08）。

心力衰竭在试验的前3年两组无显著差异，3年之后氨氯地平组开始显示多于缬沙坦组，相对危险差异为11%（P=0.12）。

缬沙坦组新发糖尿病显著少于氨氯地平组，相对危险减少23%（P<0.0001）。

V ALUE试验再次以令人信服的证据表明，抗高血压药物改善高血压患者预后的主导作用是控制高血压本身。

其降压之外的附加有益作用是在充分降血压的基础上获得的。

如果血压未获有效控制，降压之外的有益作用会被淡化，甚至抵消。

对如同V ALUE所入选的高危高血压患者，不但要充分控制血压，而且要及早控制血压。

充分控制血压，尤其控制高危患者的血压，不但需要联合用药，而且为了及早达到血压控制目标（<140/90 mmHg），联合用药应从治疗启动时开始，应提倡使用固定剂量的复方制剂。

血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）和钙通道阻滞剂（CCB）在临床实践中应为联合使用的良好搭配，而在V ALUE试验中人为地成为“竞争对手”，不允许二者合用，显然与实际的临床实践不符。

ACE抑制剂或ARB治疗过程中新发糖尿病明显少于传统降压药物（噻嗪类利尿剂和β阻滞剂）。

近年的临床试验也显示用二氢吡啶或非二氢吡啶类CCB治疗的患者中，新发糖尿病也少于传统降压药物。

VALUE 显示ARB组的新发糖尿病明显少于CCB组。

这点可能是ACE抑制剂与ARB的主要优势之一。

临床研究表明，已患糖尿病和新发糖尿病患者的预后比无糖尿病者明显恶化。

虽在降压程度，尤其试验早期降压程度存在差异，但主要终点两组一致，提示缬沙坦可能有降压以外有益心血管的保护作用。

但具体是哪些作用，其贡献的程度如何，都有待进一步研究。

LIFE试验在等同降压的基础上，ARB氯沙坦的主要心血管事件终点显著低于阿替洛尔，主要差异是脑卒中的减少，心肌梗死并未减少，甚至略多于β阻滞剂组，这可能归因于β阻滞剂的心脏保护作用。

V ALUE的研究者曾预期缬沙坦与非二氢吡啶类药物对比应有明显优势，因为氨氯地平可引起反射性心率加快和交感兴奋，不利于心脏保护，并且在以往的试验中对比CCB与ACE抑制剂时，心肌梗死常为CCB的劣势，而在VALUE中却出现了在心肌梗死终点上的CCB优势。

如果是用血压差异解释，这种血压差异更应体现在两组脑卒中的差异上，而脑卒中虽在CCB组低，但没有达到显著的统计学差异。

在ALLHAT中，总体血压差异没有VALUE大，CCB组的脑卒中明显少于ACE抑制剂组。

研究者认为，要提高缬沙坦的降压疗效，应使用更大的剂量，如同Val-HeFT和VALIANT所选用的剂量为320 mg/d，但在设计VALUE时，缬沙坦用于治疗高血压的剂量仍限制在160 mg/d。

缬沙坦副作用少、耐受性类似于安慰剂的优势在VALUE中未能充分体现（尽管其不良事件少于CCB），可能是因为联合使用其他降压药物的结果。

缬沙坦组的平均血红蛋白水平基线时为140.8 g/L，研究结束时降为137.5 g/L，CCB组未见这种变化。

血红蛋白变化的机制和临床意义有待进一步研究。

氨氯地平组的低血钾发生率为6.2%，显著多于缬沙坦组的3.5%（P<0.0001）。

外周水肿在氨氯地平组明显多于缬沙坦组（32.9%对14.9%），系已知CCB最常见的副作用。

氨氯地平组的心绞痛明显少于缬沙坦（3.1%对4.4%，P<0.0001），应归因于CCB的抗心绞痛作用。

总结1. V ALUE为设计科学严谨，质量控制良好的高水平随机临床试验，其中包括中国10家医院的333例患者。

2.抗高血压药物改善高血压患者的预后主要依赖于降血压本身。

3. 抗高血压药物降血压以外的心血管保护作用值得重视，需要进一步研究。

4.大多数高血压患者尤其高危患者，需及早联合用药。

5.每个高血压患者的药物选择与组合均应个体化。

控制空腹血糖在糖尿病治疗中的作用空腹血糖与负荷后2小时血糖的关系在相对低的空腹血糖水平时，空腹血糖与负何后2小时血糖具有较好的相关性。

而在空腹血糖水平显著升高后，如160 mg/dl、200 mg/dl或250 mg/dl以上时这种相关性逐渐减弱。

需要使用胰岛素患者的血糖特点对于病程较长的糖尿病患者，其空腹血糖较高并且餐后血糖也随之更高。

当HbA1c>8%时，控制空腹血糖对降低HbA1c水平的益处更大（图1）。

如果能够使空腹血糖降到正常范围内，其餐后2小时的血糖也容易降到正常范围。

如果不降低空腹血糖，口服降糖药物很难使餐后血糖降到正常范围。

基础胰岛素治疗是降低空腹血糖安全有效的方法降低空腹血糖的措施主要有：除外低血糖反应；增加夜间药物的作用；减少晚餐中脂肪摄入过多。

其中最常见的是增加夜间药物的作用，而基础胰岛素治疗是很好的选择，因为基础胰岛素治疗能使血糖的曲线下面积减少50%（图2）。

在2型糖尿病治疗指南中，也提出对口服药物不能达标的患者要联合胰岛素治疗，并提出晚10点后使用中效或长效胰岛素，使空腹血糖控制在4～8 mmol/L 。

小 结在糖尿病人群中，一旦空腹血糖升高明显，负荷后2小时血糖即升高更高。

如果不降低空腹血糖，仅用口服药治疗，即使餐后血糖下降，也只能降到餐前水平。

基础胰岛素治疗是降低空腹血糖安全有效的方法. 他汀类药物治疗：血脂水平降的越低越好VS 他汀类药物治疗：LDL-C 不一定越低越好正方：他汀类药物治疗：血脂水平降的越低越好中南大学湘雅二院 赵水平ＬＤＬ－Ｃ升高是动脉粥样硬化发生、发展的必备条件。

无论是冠心病的二级预防（如４Ｓ、ＣＡＲＥ、ＨＰＳ等）还是一级预防（如ＷＯＳＣＯＰＳ、ＡＦＣＡＰＳ等），其结果都一致表明，血浆ＬＤＬ－Ｃ水平下降越多，与动脉粥样硬化相关的临床事件的发生越少，病人从中获益越大。

Ｐｏｓｔ－ＣＡＢＧ研究比较了对ＬＤＬ－Ｃ中等程度控制和积极治疗对于冠心病事件的预防，７年随访结果表明积极治疗组（ＬＤＬ－Ｃ介于９３～９６ ｍｇ／ｄｌ）较中等控制组（ＬＤＬ－Ｃ介于１３４～１３６ ｍｇ／ｄｌ）的血运重建减少３０％，联合终点减少２４％，心血管死亡和非致死性心肌梗死的危险性较少２６％。

因此，ＡＴＰ ＩＩＩ建议，对于冠心病或冠心病高危者，积极降ＬＤＬ－Ｃ治疗是一项心血管疾病防治的基本措施，并建议将ＬＤＬ－Ｃ降低至２．６ ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ ｍｇ／ｄｌ）以下。

患者能否 从ＬＤＬ－Ｃ进一步降低中获益？Ｌａｗ等总结了有关他汀的６５项大规模临床试验，分析ＬＤＬ－Ｃ降低的幅度和冠心病减少幅度的关系，发现对５０岁的病人，ＬＤＬ－Ｃ降低０．６ ｍｍｏｌ／Ｌ，冠心病的风险减少３９％；ＬＤＬ－Ｃ降低１．０ ｍｍｏｌ／Ｌ，冠心病的风险减少５６％；ＬＤＬ－Ｃ降低１．４ ｍｍｏｌ／Ｌ，冠心病的风险减少６８％。