第十二章 免疫耐受

表12- 1
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
诱生抗原 小剂量TD抗原
高带耐受
大剂量TD或TI抗原
参与细胞
产生速度
T细胞
快，1天
T和B细胞
慢，8～15天
持续时间
长,120～135天
短，40～50天
3.抗原注射的途径 诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。
第四节
人工终止耐受
意义：治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染
性疾病等。
举例：
理化或生物因素 耐受原结构改变；
交叉抗原 与耐受原结构类似。
（1）自发终止 已建立了耐受性的个体如无抗原的再度 刺激，免疫耐受性随着体内抗原被清除而自 行消退，重新出现对特异抗原的免疫应答， 此即为免疫耐受性的自发终止。 （2）特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏 已建立的耐受性。 a. 注射化学结构改变的耐受原 如通过理化及生物因素使抗原结构改变
免疫耐受与免疫抑制的比较
免疫耐受 免疫抑制 免疫活性细胞发育缺损 或增殖分化障碍 先天缺损或人为产生， 如X-射线，免疫抑制药物， 抗淋巴细胞血清的作用 无 一时性 已应用于变态反应， 自身免疫病和移植 感染与肿瘤
产生原因
产生条件 特异性 持续性 临床应用 合并症
细胞系消失或不活化 Ts细胞的抑制作用 可先天或后天获得， 特别是免疫功能未成熟 或减弱时容易形成 高 长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。 前者称天然耐受（natural tolerance），后 者称获得耐受（acquired tolerance）。外 来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这 些抗原称耐受原（tolerangen）。针对自身 抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（self tolerance）。
二.人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。 2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受
(二)NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在 KAR 和 KIR, 只杀伤病毒感染细胞和肿瘤 细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子 ) 表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。
NK细胞KIR表达 自身免疫病。
二.中枢免疫耐受
中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的 T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。
b. 注射置换载体的新抗原 将耐受原的半抗原部分连接到另一载体上， 形成新抗原。例如，事先以BSA-DNP诱发家兔产 生耐受性，将DNP连接至HSA上，若将其注射至 耐受家兔，可使其再度出现抗DNP抗体，即原有 的特异性免疫耐受性终止。 c. 注射与耐受原有交叉反应的抗原 具有共同抗原决定簇的各种抗原物质能够诱 导交叉反应。人体对自身抗原有免疫耐受性，接 受交叉抗原刺激后，可能导致自身耐受性的终止， 而出现自身免疫性。
4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性 T 细胞 分泌 TGF-β、 IL-10 、 IL-4 等抑 制性细胞因子 抑制 Th 和 CTL 、 B 淋巴细胞的免疫应 答。 淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠） 的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为： ① 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； ② 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。
注:HGG为人丙种球蛋白 。
3.免疫抑制措施
主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反答。
（三）新方法的应用 --- 使用第二信号阻断剂 ● CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻 断B7-CD28结合； ● 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L 结合； ● 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。
A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择
识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)
阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
三.外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说---危险模式假说的提出。
（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
2. 活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 （ activation induced cell death, AICD）导致的耐受
FasL( 自身反应性 T 细胞 ) + Fas( 自身反应性 B 细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突 变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱 性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。
第二节 免疫耐受形成的机制
一. 固有性免疫耐受 --- 两种机制： A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； B.NK细胞存在抑制性受体。 (一)吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖） 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露 N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。
（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。 2. 动物的种属和品系 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
按照免疫耐受的程度，又可分为完全耐受和 不完全耐受。按对T细胞或B细胞产生的耐受 分别称T细胞耐受或B细胞耐受，对抗原分子 上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及对其 它决定簇的应答，这些现象称为分离耐受 （split tolerance）。不完全耐受尚可表现为 抗体分泌细胞在再次受抗原刺激后，产生低 亲和力抗体或缺失抗体类别转换，是为免疫 偏离（immune deviation）。
第十二章
免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance）： 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特 异性无应答现象。 免疫缺陷（Immunodeficiency）： 非特异性低应答或无应答状态。 耐受原---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
第三节
人工诱导免疫于自身免疫病治疗： A.MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； B.胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。 2. 用于超敏反应性疾病治疗： 脱敏疗法治疗I型超敏反应。 3. 器官移植预防与治疗： 单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植 前) 对移植物的耐受(一定程度)。
1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受
指在某些情况下， T 、 B 细胞虽然仍有与抗原反 应的 TCR 或 mIg 表达，但对该抗原呈功能上无应答或 低应答状态。 （1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞 不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化； B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 提供第二信号不足； C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分 子结合 抑制性信号 T细胞不活化。
思考题 1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。 2. 免疫耐受形成的主要机制。 3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建 立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。
本章提要
免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。
机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。 自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。 中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来 完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、 活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型 网络的抑制作用、免疫模式等完成。 通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及 机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢 复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏 反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。
6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说