氢溴酸东莨菪碱

第六章 拟胆碱药和抗胆碱药
知识目标：
了解胆碱受体的类型
学习目标
了解拟胆碱药的分类和作用
了解N2胆碱受体拮抗剂的作用
理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质
的关系
理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系 掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、
理化性质及作用特点
能力目标：
能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的
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乙酰胆碱的结构修饰
CH3 O H3C N+ CH2 CH2 O C CH3 CH3
乙酰胆碱
通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰 基部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结 构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。
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乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大 的烃基取代后均无激动活性。而被3个乙基取代具有拮抗 作用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵 氮原子与末端氢原子间不多于5个原子时具有最大的毒蕈 碱样活性。乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁 酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成 酯，则显示拮抗活性。乙酰基部分如果被修饰为氨基甲 酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱 样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可 以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用， 临床仅用作治疗青光眼。
学习目标
化学结构
能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸
东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要
结构特点
能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类
药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题
本章结构图
拟胆碱药和抗胆碱药
拟 胆 碱 药
胆碱受体激动剂
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
抗 胆 碱 药
M受体阻断剂 N1 受 体 阻 断 药 N2 受 体 阻 断 药
典型药物
硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
4.显硝酸盐的特征反应 3. 手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化
C 2H 5 O
*
*2.咪唑环：见光易自动氧化
O
1.内酯结构：易水解
硝酸毛果芸香碱
本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的 叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制 得。
性 状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于 水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用 品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手 性碳原子，具旋光性。
硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。
C2H5 O O CH2 N N CH3
OH-
C 2H 5
H C
H C
CH2 N
N
CH3
HOOC
CH2OH
毛果芸香碱的水解反应 鉴 别：本品显硝酸盐的特征反应。
作 用：本品为M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋 汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于眼科，一般使用 0.5％－2％的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以 治疗青光眼。
碱型受体（简称N受体）两大类。

M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、 支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。 N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经节 兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼肌收 缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合 而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。
制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其 pH值应调节为多 调节至最适宜 pH6.0。 少？为什么？
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其
水解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆 性抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。 可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、 溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等； 因不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆 碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价 值。 而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆 碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆 碱酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoxime iodide）和氯 解磷定等。
同 步 测 试
第一节
拟 胆 碱 药
拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用 与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直 接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙
酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。
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胆碱能受体的类型与生理效应
胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称 M受体）和烟
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NO3-的鉴别反应
取供试品溶液,置试管中，加等量硫酸混合，
冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层， 交界面显棕色。
取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红
棕色的气体。
课堂活动
易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定 单从水解因素考虑，本品其最稳定 pH为 4.0 ； 的pH 值，但制备制剂时，还需考虑与生理 pH 值的 但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组 差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合 织起作用）考虑，其 pH应略提高，常用磷酸缓冲液 化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配

胆碱受体激动剂
类型
胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体 激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生 生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。
CH3 O H3C N+ CH2 CH2 O C CH3 CH3
乙酰胆碱
因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性， 导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床 实用价值，不能成为治疗药物。
H3CHNCOO N
CH3
N CH3
CH3
毒扁豆碱
N
+
CH=NOH
CH3I-
碘解磷定
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抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制
胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh） ，与 突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应， 之后立即被乙酰胆碱酯酶（AChE）水解失活。乙酰胆碱 酯酶抑制剂能抑制AChE，使ACh在突触处的浓度增高，其 结果产生毒蕈碱样和烟碱样的反应，增强并延长了ACh的 作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药。临 床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治 疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫 剂。