药物合成反应(第三版_闻韧)基础有机合成
《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或将芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氦盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠，氢氧化钠，氢氧化钾等) 存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。
7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
11、Hoesch反应（赫施）：腈类化合物与氯化氢在Lewis 酸催化剂ZnCl2的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则羟基或烷氧基取代的芳香酮。
12、Gattemann反应（伽特曼反应）：将羟基或烷氧基取代的芳烃在AlCl3、ZnCl2催化下与氰化氢及氯化氢反应生成牙胺盐酸盐，再经水解生成相应芳香醛的反应。
药物合成原理及第一章
现代有机药物合成化学(有
机合成化学)在生命科学中占据极 其重要的地位，它的发展将没有 终点，并将永远不会有终点。
药物合成化学家所面临的任 务是层出不穷的，要承担所面临 的重任，必须：
整理课件
*有深厚的有机合成理论基础;
熟悉并掌握药物合成原理;
*不断汲取新知识、新信息；
*敢于并善于动手作大量实验，
药物合成原理 （有机合成）
药学理科基地班专业基础课
整理课件
主要教学参考书：
1、闻 韧 等编，药物合成反应，化学 工业出版社，2003; 2、Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms, 1997. John Wiley & Sons, Ltd, 2001(电子版).
整理课件
3、药物合成方法是实验结果规律和理论 的总结，有机药物合成方法发展，即不 断有新方法的诞生，成为有机合成方面 的最活跃的领域，有机合成设计己构成 一门新的分支学科。合成方法的发展受 到以下诸方面的促进与影响：
上述六大技术如果缺少一二个，人 类照样生存，但如没有合成氨和尿素的 技术，世界60亿人口有一半要饿死。没 有合成抗生素和新药物，人类平均寿命 要缩短25年。没有合成纤维、合成橡胶、 合成塑料，人类生活要受到很大影响。 没有合成大量新分子新材料，上述六大 技术根本无法实现。
我们应该理直气壮地大力宣传20世纪 有七大技术，第一是化学合成技术。
整理课件
Me H
Me O OO H O Me
O
青蒿素
整理课件
Me OMe O
OMe
NO
OH H
O
OMe
HO Me
O OTBSO MeO H
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
《药物合成反应》全英语教学的探讨
和应用 ， 培养学生在实际药物合成工作中设计 、 分析 问题和 解决 问题的能力。《 药物合成反应》 是药学专业特别是药物 ②按住Ｓ Ｈ Ｉ Ｆ Ｉ ＇ 键并单击右键选择 “ 自” （ 或者直接输入
“ ｆ ｍ” 或“ ｆ ｒ ｏ ｍ” ） ；
专业外语基础，而 目 前普通的大学英语课程很难满足这一 要求。 在校大学生专业英语 的薄弱更多地体现在听和说上 ， 很多专业英语词汇仅会阅读， 根本不会准确发音 ， 普遍不能 听懂全英语的学术讲座 ，也无法用专业英语就进行国际交 流。 如果在《 药物合成反应》 课程中引入全英语教学， 引导学 生在课堂 的学习中熟悉药物合成反应的专业外语术语 ， 学 生不仅可以提高阅读专业外文文献 的能力 ，能更快速地接 触到本学科的最新理论和科学技术 ，了解药物化学和有机 合成领域的最新动态和前沿发展 ，还能很快提高相关专业 英语的听说能力 ，为学生毕业后进一步 出国留校深造打下 良好的专业英语基础 。因此在《 药物合成反应》 课程中实施 使学生非常有热情地学会了这些命令修饰符的使用方法。 ２ ． 任务驱动法极大地提高了学生的学习积极性 和主动 性， 活跃 了课堂气氛 ， 避免了传统“ 填鸭式” 教学模式的被动 和不利 因素。 任务驱动法在Ａ ｕ ｔ ｏ Ｃ Ａ Ｄ 命令修饰符课堂教学 中的成功 应用 ， 表明该方法确实是一种行之有效的教学新方法。
参考 文 献 ： 【 １ 】 项福库 ， 何丽． 教 师使 用课 件教 学存在的误 区、 成 因及 其对策
③捕捉Ｄ 点， 然后再移动鼠标到Ｂ 点并捕捉之 ， 最后输 入２ ０ ， 并按Ｅ Ｎ Ｔ Ｅ Ｒ 键结束画线命令 ， 绘 图结果如 图３ （ ｂ ） 下 图所示 。（ 最后提醒学生 ， 图３ （ ｂ ） 的最后一步本身也利用 了 “ 直接距离输入” 命令修饰符 ）
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
《药物合成反应》绪论
无机药物：由由矿物加工 得到。 得到。 按来源分类： 按来源分类： 天然药物：从动植物体中 提取的有效成分或微生物 发酵产生的化学物质。 发酵产生的化学物质。 有机合成药物：采用化学 手段， 手段，按全合成方法或半 合成方法研制和生产的有 机药物。 机药物。
一、药物合成反应学科的研究对象、内容、任务和 作用 研究对象： （一）研究对象：有机合成药物 • （二）内容：讨论药物合成反应的机理，反应物 内容： 结构、反应条件与方向、反应产物之间的关系， 反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限 制。探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以 及各基本反应之间的关系。 • （三）任务和作用：帮助我们以科学方法，采用 任务和作用： 良好的药物合成反应，设计药物的合成路线；根 据生产实际和科学试验，筛选决策药物的工艺路 线（具有生产价值的合成路线），并力将各反应 条件控制在最佳状态。从而实现有机合成药物生 产过程的最优化。
作业和考核方式： 作业和考核方式：
闭卷考试
绪
论
教学内容和要求： 教学内容和要求：
简单介绍药物合成反应学科的研究 对象、内容、任务和作用、 对象、内容、任务和作用、分类方法及所 用原料，化学制药工业的特点。 要求大家对药物合成反应学科有初步 的了解认识。 的了解认识。了解化学制药工业的基本特 熟悉药物合成反应的分类方法、 点；熟悉药物合成反应的分类方法、原料 及试剂的分类等。 及试剂的分类等。 课时安排： 课时安排： 2学时
（三）试剂的分类 1、按试剂的功能和作用分为： 卤化剂、磺化剂、硝化剂、重氮化剂、 酰化剂、烃化剂、氧化剂、还原剂、 相转移催化剂等； 2、按反应机理分为：亲电试剂、 亲核试剂、游离基。
三、化学制药工业的特点
（一）药物品种多，更新快；新药创制要求迫切， 药物品种多，更新快；新药创制要求迫切， 但难度和风险均大，而且周期长、耗资多； 但难度和风险均大，而且周期长、耗资多；
药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结
R
CH C OH
R'
R
-H
R' R R CH2 C OH
O R'
Hale Waihona Puke CH C- H2O
R'
O C C CR'
CH2R R
Organic Reactions for Drug Synthesis
1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH OH CH3CH2CH2CH CH CHO CH2CH3 C CHO
试解释上述反应中为什么使用镁？
Organic Reactions for Drug Synthesis
1)
-卤代酸酯的活性顺序为：
R1 R1
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
X CCOOC2H5 > X CHCOOC H > X CH2COOC2H5 2 5 R2
2) 无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl 处理)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应的应用：
•合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸
•醛、酮增长碳链的方法之一
Organic Reactions for Drug Synthesis
C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显 的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇 负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
药物合成反应卤化反应
和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影
响因素 8 用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件
授课人：孙斌
课程简介 Organic Reaction of
Drugs Synthesis
➢本课程共48学时。 ➢主要介绍各类基本有机合成反应及其在
药物合成中的应用。
教材及参考书
• 教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编， 化学工业出版社。
• 参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工 业出版社 2010.
次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 卤化氢对不饱和烃的加成反应
一、 卤素对烯烃的加成反应
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
CC X2
X CC
X
F＞ Cl＞ Br＞ I RF<RCl<RBr<RI
❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反 应技术之一，我们将重点介绍。
过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方 式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复 制的必需原料——胸腺嘧啶的合成
溴苯那敏(Brompheniramine)是一种 用于过敏症状的药物,属于第一代组 胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)
溴苯那敏(Brompheniramine)
学习重点
1 不饱和烃与卤素加成反应的历程 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响