肿瘤血管生成
肿瘤血管生成与抗血管疗法
肿瘤血管生成与抗血管疗法随着科技的不断进步，人们对于肿瘤研究的关注日益增加。
肿瘤血管生成作为肿瘤生长和转移的重要机制之一，已成为肿瘤治疗中的研究热点。
而抗血管疗法作为一种有前景的治疗方法，被广泛关注和研究。
本文将介绍肿瘤血管生成的机制以及抗血管疗法的原理与应用。
肿瘤血管生成，也被称为血管新生，是指在肿瘤生长过程中，由于肿瘤细胞的特殊信号和调节网络，导致周围组织中的血管增生。
这种血管生成机制非常重要，因为肿瘤细胞需要通过供给氧气和养分的血管来维持其快速增殖的能力。
肿瘤血管生成与细胞因子、细胞外基质和肿瘤相关因子等因素密切相关，这些因素共同合作，促进新的血管生成。
肿瘤血管生成的过程主要包括：肿瘤细胞通过释放血管生成因子（如血管内皮生长因子VEGF和基础纤维生长因子bFGF等），诱导周围组织中内皮细胞增殖与迁移，形成原始血管结构。
随后，局部细胞与胶原等细胞外基质所形成的血管壁，开始生长并分化形成完整的血管。
最终，这些新生血管将为肿瘤细胞提供养分和氧气，从而促进肿瘤的生长和转移。
抗血管疗法，是指通过干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤对血液供应的依赖，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
目前，已经开发出多种抗血管疗法，其中最常见的包括抗血管生成抑制剂和抗血管生成破坏剂两种类型。
抗血管生成抑制剂主要通过干扰血管生成因子的信号传导路径来抑制肿瘤血管生成。
其中，抗VEGF抗体和VEGFR激酶抑制剂被广泛用于肿瘤治疗。
这些药物能够结合VEGF或其受体，阻断其在肿瘤血管生成过程中的作用。
此外，还有一些其他的抗血管生成抑制剂，如血管生成抑制素等，也显示出了一定的抗肿瘤活性。
抗血管生成破坏剂则是通过直接破坏肿瘤血管的结构和功能来达到治疗效果。
尽管其机制不同于抗血管生成抑制剂，但同样具有潜力作为肿瘤治疗的研究方向。
常见的抗血管生成破坏剂包括光动力疗法和介入治疗等。
光动力疗法是一种利用光敏剂在特定波长的激光照射下产生的氧化和免疫反应，破坏肿瘤血管的技术。
肿瘤血管生成
1991 年,魏德纳(Weidner) 、福克曼等发现乳腺癌 中微血管密度越大,预后越差,第一次报道了血管生
成与肿瘤预后的关系。此后陆续在膀胱癌、前列腺 癌、肺癌、黑色素瘤等肿瘤中发现了这种相关性。
外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一 现象被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik)
等提提出了肿瘤可产生可溶性促血管生成物质的假 设。
将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛 大学福克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域已远不止 肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、Crohns 病、银屑
病、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化、先兆子痫 、子宫内膜异位、Alzheimer 氏病、肥胖症等。促
进血管生成对于心血管疾病、器官移植、伤口愈合
也有重要意义。血管生成理论在应用上已分成了抑 制血管生成,治疗性血管生成( therapeutic angiogenesis) 两大领域。
4 抑制整合蛋白分子的药物 整合蛋白(integrin) 是细胞粘附分子,具有粘附、移动及信号转导功能
二、传统细胞毒化疗药物
传统化疗以直接杀伤肿瘤细胞为目标。最近几年来 发现某些化疗药物在低剂量、长时间接触中可选择 性的抑制血管内皮细胞的功能。这称之为小剂量化 疗和抗血管生成化疗。
根据Miller 等在2001 年提出的筛选有实际意义抗 血管生成化疗药物的筛选标准,已被证实的抗血管生 成化疗药物主要有环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱、 优氟定和羟基喜树碱等。
肿瘤的血管生成信号通路与抗血管生成治疗
肿瘤的血管生成信号通路与抗血管生成治疗新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。
随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。
基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。
最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。
肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。
然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。
机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。
此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。
这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。
所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。
肿瘤血管生成有多种模式。
其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。
除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究肿瘤是一种由异常细胞增生、分化和形成的病变。
肿瘤细胞具有不受正常细胞调控的生长和扩散能力，这种异常细胞生长和扩散的能力往往会对人体造成非常严重的影响。
其中，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素。
肿瘤血管生成，也称为肿瘤血管新生，是指肿瘤细胞在局部组织内刺激血管内皮细胞分裂增殖，形成新的血管供应肿瘤组织所需的营养和氧气。
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要环节，与肿瘤形成、生长、转移和预后密切相关。
肿瘤血管生成过程涉及多种细胞类型和多个重要信号通路，其中包括血管内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等多种细胞类型。
这些细胞通过分泌和接受多种生长因子、细胞因子等信号分子进行相互作用，调控肿瘤血管生成过程。
肿瘤血管生成的机制主要包括细胞自主模式和诱导模式。
前者主要是指肿瘤细胞自身在缺乏血管供应的情况下，通过分泌生长因子等信号分子来引导血管内皮细胞进行增殖，形成新的血管；后者则是指肿瘤细胞通过诱导周围正常细胞分泌各种生长因子、细胞因子等信号分子，从而诱导血管内皮细胞增殖，形成新的血管。
肿瘤血管生成研究对于肿瘤治疗具有重要意义。
由于肿瘤血管生成与肿瘤的发生、生长、转移和治疗密切相关，因此对肿瘤血管生成过程作出深入研究，有助于发展更有效的肿瘤治疗方法。
当前，一些针对肿瘤血管生成的抗血管生成药物已经被开发并成功应用于临床治疗。
这些药物主要通过干扰肿瘤血管生成过程，阻止肿瘤细胞获得充足的血液供应，从而达到治疗肿瘤的目的。
除此之外，一些新的肿瘤治疗方法也已经被开发出来，如基于免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T细胞治疗等。
这些治疗方法的出现，为一些难以治愈的肿瘤患者带来了新的希望。
总之，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素，对肿瘤治疗具有重要意义。
未来，我们可以通过进一步加强肿瘤血管生成的研究，发展更加有效的肿瘤治疗方法，为广大患者带来更好的临床效果。
《肿瘤的血管生成》课件
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗肿瘤是严重威胁人类生命健康的一种疾病，目前治疗肿瘤的方法有很多，但效果却不尽相同，有些治疗方法甚至在一定程度上会加重患者的病情，如化疗和放疗等。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们研究出了一种新的治疗方法，即抗血管生成治疗。
本文将从肿瘤血管生成的机制、抗血管生成治疗的原理、应用情况等方面详细介绍这种治疗方法。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是人体内部一个复杂的过程，由于各种因素的调节，通常情况下是处于一种平衡状态。
但肿瘤却能够通过一定的机制破坏这种平衡状态，使得血管生成过度。
这种过度的血管生成是肿瘤的重要特征之一，可以提供肿瘤细胞所需要的营养和氧气，并且帮助它们迅速扩散、转移。
具体来说，肿瘤血管生成是由一种叫做血管内皮生长因子（VEGF）的物质调控的。
当人体器官组织缺乏氧气和营养物质时，会释放VEGF，这个物质能够刺激血管内皮细胞分裂和增殖，进而形成新的血管。
而肿瘤恰恰利用了这个机制，让被它包裹着的组织得到足够的营养和氧气，以此使它们不断生长和扩散。
二、抗血管生成治疗的原理根据上面的描述，我们知道VEGF是肿瘤血管生成的重要因素。
而抗血管生成治疗的原理正是通过抑制VEGF的生成和功能，减少肿瘤血管数量，以此来抑制肿瘤的生长和转移。
这也是它与传统的肿瘤治疗方式不同的地方，传统的方法主要是通过杀死癌细胞来达到治疗的效果。
在目前的抗血管生成治疗中，使用的主要药物是VEGF受体的抗体和VEGF结合蛋白。
这些药物能够与VEGF结合，从而阻止它与正常的受体结合，进而抑制其对肿瘤血管生成的调控。
此外，还有一些药物可以抑制VEGF的产生，或者阻止VEGF的信号转导等。
三、抗血管生成治疗的应用情况目前，抗血管生成治疗已经在临床上得到了广泛的应用。
该治疗方法的优势在于减少了对患者的毒副作用，同时不会像传统肿瘤治疗方式一样使得恶性肿瘤细胞对治疗产生抵抗性。
其主要的适应症是肝癌、结肠癌、肾癌和脑胶质瘤等癌症的治疗。
肿瘤血管基础知识
肿瘤血管基础知识肿瘤血管是指在恶性肿瘤中形成的血管网络。
了解肿瘤血管的基础知识对于我们认识肿瘤的发展机制以及癌症治疗的研究具有重要意义。
本文将介绍肿瘤血管的形成机制、结构特点以及其在肿瘤生长和治疗中的作用。
肿瘤血管的形成机制是肿瘤细胞通过血管生成过程，即血管形成过程。
正常情况下，新生血管的形成主要依赖于体内的血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、骨髓衍生生长因子（bFGF）等。
在肿瘤的生长过程中，肿瘤细胞也会分泌这些血管生成因子，刺激周围的正常血管发生新生血管生成，供应肿瘤所需的营养和氧气。
此外，肿瘤细胞还可直接形成血管。
这种过程被称为"凝胶转生"，在凝胶转生中，肿瘤细胞分化为内皮细胞，形成管状结构。
肿瘤血管的结构特点与正常血管有所不同。
肿瘤血管通常异常扭曲，呈现出不规则的形状。
肿瘤血管的内皮细胞形态也较为异常，细胞连接不稳定，容易发生血管渗漏。
此外，肿瘤血管比正常血管更为脆弱，容易破裂出血。
肿瘤血管的壁厚度较正常血管薄，内、外基底膜不完整，使得癌细胞可以轻易穿过血管壁进入血液循环系统，从而实现转移和迁徙。
肿瘤血管在肿瘤生长和治疗中起到重要的作用。
首先，肿瘤血管可以为肿瘤提供足够的营养和氧气，使得肿瘤细胞能够持续生长和扩散。
其次，肿瘤血管的异常构造使得抗癌药物的输送受到限制，导致肿瘤对药物的抵抗性增加。
此外，由于肿瘤血管的不稳定性，药物也更易渗漏到周围组织，导致副作用的发生。
因此，研究肿瘤血管的结构和功能，开发针对肿瘤血管的靶向治疗药物，成为当前癌症治疗领域的研究热点。
目前，针对肿瘤血管的治疗主要包括抗血管生成和抗血管破坏两个方面。
抗血管生成治疗主要通过抑制血管生成因子的作用来达到抑制肿瘤血管生成的目的。
目前应用较多的抗血管生成治疗药物有贝伐珠单抗和曲妥珠单抗。
抗血管破坏治疗主要通过破坏肿瘤血管网络来减少肿瘤的供血，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
常用的抗血管破坏治疗方法包括介入治疗和光动力疗法。
病理学中的肿瘤抗血管生成治疗
病理学中的肿瘤抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗是指利用某些物质阻止肿瘤血管生成或破坏已形成的肿瘤血管从而治疗肿瘤的一种治疗方法。
随着分子生物学、遗传学等生命科学的快速发展以及基础研究的深入，人们对肿瘤抗血管生成治疗的认识日益深入。
下面将从肿瘤血管生成的机制、肿瘤抗血管生成治疗的研究进展以及展望未来三个方面进行探讨。
一、肿瘤血管生成的机制
肿瘤血管生成是指新生血管从周围正常血管或者内皮细胞发生变异生成形成肿瘤血管，使肿瘤得以生长、侵袭和转移。
肿瘤血管生成过程中，尤其是金属蛋白酶介导的基质降解和内皮细胞的移行两个环节对血管生成最为关键。
二、肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
目前肿瘤抗血管生成治疗是肿瘤治疗中研究最为活跃的领域之一，其临床应用前景十分广泛。
经过多年的研究，人们已经研发出众多抗血管生成药物并进行了许多相关的临床试验。
常用的抗血管生成药物有贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、阿维替康、依维莫司等等。
这些药物中的一些已经被美国FDA批准用于治疗一些肿瘤。
三、展望未来
肿瘤抗血管生成治疗目前仍存在许多问题，在其临床推广和应用上还有许多限制，其中最主要的是耐药性问题。
因此未来的研究需要进一步探究肿瘤血管生成的细胞及分子基础、深入探讨不同的治疗策略
和手段，开发更加高效的抗血管生成药物，并结合其他肿瘤治疗手段
以提高治疗效果。
总之，肿瘤抗血管生成治疗是一种广泛应用于肿瘤治疗的治疗手段，具有较大的临床推广潜力。
在未来的研究中，我们还需要不断深入研
究其机制，并不断探索新的治疗策略和药物以满足患者的需求。
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干扰素 抑制VEGF及bFGF产生
抗VEGF抗体 VEGF的单抗
II/III期临床
其它
• • • • EMD Integrin阻断物 I期临床 CAI 抑制Ca2+流入细胞 I/II期临床 IL-12 上调干拢素 I/II期临床 (Kaposi肉瘤) IM862 作用不明 I期临床
VEGF临床意义
• 抗血管生成药物作用靶点 • 诊断价值 • 选择具有高复发危险的病人做疗前辅助 治疗 • 监测抗肿瘤治疗的反应 • 肿瘤复发的监测器 • 预后指标
VEGF优势
• • • • 多种肿瘤表达，包括恶性血液系统疾病 表达水平与MVD相关 可用ELISA的方法定量测定 血清中样本采集简便、无创、可重复， 与瘤组织中的表达程度正相关
一个不涉及抗原抗体反应并不导致通 常创伤引发的炎症反应的动物模型
Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent．
Angiogenesis Is Required for Spread．
J. Folkman
angiogenesis
血管新生angiogenesis,这词由两个 希腊字angelon和genesis组合而成，前 者意指“血管”，后者的本意是“起源、 形 成”。
肿瘤血管生成理论提出的过程
• 若把黑色素瘤细胞种到在体外培养，当长到约 1毫米大小时，所有肿瘤细胞竟都停止了分裂。 • Becker发挥他的专长，将离体培养的肿瘤和害 了小鼠性命的大肿瘤切成薄片，放在显微镜下 仔细观察和比对。 • Folkman形成了自己的假说：癌细胞产生了某 种物质，它导致了新血管的形成，新血管为肿 瘤的进一步生长提供必不可少的营养供应。
一、肿瘤血管生成因子
Tumor angiogenic factors(TAFs) －－VEGF, bFGF
第一节 细胞因子
• 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小 分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功 能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。 • 目前已知白细胞介素（interleukin,IL），干 扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子 （colony stimulating factor,CSF）、肿瘤 坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、 转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞 因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控 作用，在异常情况下也会导致病理反应。
抑制肿瘤血管生成的国产药物
• 人参皂甙RG3
阻止肿瘤细胞分泌TAFs 阻断TAFs的效应
拮抗内皮细胞增殖及迁徙
• 薏苡仁提取物
动物实验抑制肿瘤新生血管数量,机理未报道。
• 鲨鱼软骨粉：体外试验 • 三氧化二砷
抗血管生成疗法联合IFL方案大幅度延长转移性肠癌患 者的生存期
• Duke大学三期临床试验数据揭示联合疗法较单用化疗更为有效
二、正常的血管生成
•胎儿的血管生成
•妇女经期的血管生成 •创伤愈合的血管生成
三、肿瘤的血管生成
肿瘤细胞释放出多种血管生成因子； 血管内皮细胞（EC）因血管生成因子的作 用而出现形态改变，包括各种细胞器数目和 大小的增加以及伪足的出现； EC和肿瘤细胞释放蛋白酶以降解毛细血管 基底膜和周围的细胞外基质，继而引起细胞 外基质重塑； EC从毛细血管后微静脉 迁徙出来形成血管新芽； EC增殖； 肿瘤微血管分化和成型。
第六部分 肿瘤新生血管的作用
－－肿瘤生长和转移的基础
一、肿瘤的生长
１、血管前期 • 肿瘤的大小：肿瘤直径<1mm时无血管。
如果没有血管生成，肿瘤生长直径不会
超过2mm－－缓慢生长。
• 营养供应：弥散供氧
２、血管期 • 肿瘤的大小：肿瘤直径超过2mm－－快速 生长。 • 营养供应：新生的肿瘤血管
• Group II
– Collagenases, Stromelysin 1-3, Metalloelastase MMP1,8,13,3,10-12,19,20
• Fibrillar collagens, non-fibrillar, LM, FNn pro-MMPs
• Group III
– Gelatinase A,B, MMP-2,9
第三节 基质金属蛋白酶
Matrixmetalloproteinase,MMPs
• 含Zn的蛋白水解酶 • 可分解细胞外基质（由蛋白质及多糖组 成） • 由活化的血管内皮细胞及肿瘤细胞分泌 产生
Matrix metalloproteases
• GroP-7
• Nonfibrillar collagen, gelatin, LM, FN, PGs, proMMP-1,9
TAI的优势
• 肿瘤发生时，血管形成程序已被启动，故具有良 好的特异性； • 肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的 部位，内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥 作用，故剂量小、疗效高、不良反应小； • 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。 • 放大效应：肿瘤血管内皮细胞的有限损害就可以 造成大量肿瘤细胞的生长抑制。 • 具有一定的广谱性。
• 由肿瘤细胞、巨噬细胞等分泌，作用于 内皮细胞； • 肿瘤细胞产生的VEGF—刺激血管生成 （旁分泌） —刺激肿瘤细胞自 身的生长（自分泌） • 缺氧可使血管内皮细胞 上的VEGF受体表 达增加
VEGF的作用
• 增加血管通透性; • 特异性促进内皮细胞分裂增殖; • 促进内皮细胞表达PA（纤溶酶原激活物）、 PAI、间质胶原酶及凝血酶 ---导致血浆纤维 蛋白外渗，纤维素在肿瘤间质中沉积，成为 新生血管的支持物，从而诱发新生血管形成 并在肿瘤的生长中起重要作用。
• Gelatin, collagens
• Group IV
– MT1-4-MMP, MMP-14-17:
• proMMP-2
与癌转移相关的主要基质金属蛋白酶
• 1 胶原酶A（MMP-2) • 2 胶原酶B (MMP-9)
第五部分 肿瘤新生血管的特点
• 结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和 动静脉吻合。 • 通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络， 造成间质高压，该高压是抗癌药物通过的障 碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。
•细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲 合力的特异性受体结合后才能发挥其 生物学效应的。
细胞因子具有非常广泛的生物学活性， 包括促进靶细胞的增殖和分化，增强 抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制 其它细胞因子和膜表面分子的表达， 促进炎症过程，影响细胞代谢等。
血管内皮生长因子
Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF
是指以肿瘤血管为靶点的治疗方法， 我们称为抗血管形成疗法。
肿瘤的血管系统已成为一 个崭新的、大有希望的抗肿瘤 治疗靶点。 肿瘤新生血管抑制剂 （TAI）—当今新型抗肿瘤药物 研究最活跃的领域之一。
肿瘤新生血管抑制剂（TAI） 抑制肿瘤的生长 防止肿瘤的转移
TAI作用的5个不同环节
• 阻止肿瘤细胞分泌TAFs。 • 阻断TAFs的效应，即通过抗TAFs抗体或抗 TAFs受体的抗体来中和或阻断其生物学效 应； • 干扰内皮细胞与细胞外基质（EMC）的相 互作用，阻止血管网的相成； • 抗内皮细胞增殖及迁徙； • 抑制血管平滑肌细胞的生长
0.00003 <0.00001 0.0029 0.0014
谢 谢
• • • •
直接抑制血管内皮细胞的药物 阻断基质分解的药物 阻断血管生成活性物的药物 其它
直接抑制血管内皮细胞的药物
反应停（Thalidomide) 角鲨烯胺（Squalamine） Endostatin
：
Ⅰ期临床 Ⅰ期/Ⅱ期临床 （NSCLC） Ⅰ期临床 （实体瘤）
（多发性骨髓瘤）
阻断基质分解的药物
碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）
• 由内皮细胞分泌，刺激内皮细胞的增殖 －－自分泌方式 • 可刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞的增 殖。
第二节 细胞活化过程中信号转导
• 所谓信号转导是指外部的信号通过细胞 膜上的受体蛋白传到细胞内部，并激发 出诸如离子通透性、细胞形状或其它细 胞功能改变的应答过程。信号转导的最 终结果是活化了某些蛋白分子，活化后 的蛋白发生构型变化，具有了转录因子 的功能，它们作用于靶基因，使一些基 因打开或使一些基因关闭，从而引起细 胞功能的改变。
项目
IFL/安慰剂 (n=412)
IFL/ BV (n=403) 20.3 10.6 45% 10.4 3.1% 19.3% 0.8% 10.9%
P值
生存期和缓解率 中位生存期 15.6 无进展生存期 6.24 有效率（CR+PR） 35% 缓解期 7.1 不良反应 III/IV度出血* 2.5% 血栓栓塞* 16.1% III度蛋白尿* 0.8% III度高血压 2.3%
第二部分 血管生成的概念
血管形成是指从预先存在的小 血管上形成新血管的过程
第三部分 血管生成的机理
－、血管的构造
• 毛细血管壁由单层内皮细胞构成，外面有基膜包 围，总的厚度约0.5μm，在细胞核的部分稍厚。 内皮细胞之间相互连接处存在着细微的裂隙，成 为沟通毛细血管内外的孔道
内皮细胞 Endothelial cells • 血管内皮细胞是 血管生成的关键 一环，一般情况 下这些细胞很少 分裂，如分裂平 均每3年有一次。
肿瘤血管生成及 抗血管形成疗法
亚泰制药
纲要
• • • • • • • 理论基础 血管生成的概念 血管生成机制 血管生成信号传导系统 肿瘤新生血管的特点 肿瘤新生血管的作用 抗血管形成疗法