氟哌酸合成实验
甲磺酸培氟沙星合成
甲磺酸培氟沙星小试验工艺操作一、反应方程式C17H20FN3O3+HCHO+HCOOH C17H20FN3O3C17H20FN3O3+CH3SO3H C17H20FN3O3·CH3SO3H二、下料量：1．甲基化反应：氟哌酸50g甲酸85% 29g甲醛36% 25g氢氧化钠大约14 g左右，配成20%的溶液活性炭3g依地酸二钠：75mg生活常水100g2.成品缩合反应甲氟哌酸（第一步中间体）湿品30g左右乙醇（含水5%左右）246g水54g甲烷磺酸12g三．工艺操作：1．甲基化反应：将计算量的氟哌酸、甲酸、甲醛加入到500ml的的玻璃三口反应瓶中，搅拌加热至回流，反应4小时后，加入生活常水100g，搅拌加热提温至60-70℃，加入3g活性炭及75mg依地酸二钠保温脱色30分钟，趁热过滤，脱色瓶用50ml水洗涤，洗水通过滤瓶合并于滤液中，把滤液倒入另一个500ml玻璃反应瓶中，搅拌下用20%的氢氧化钠溶液中和至PH值为7-7.2,搅拌30分钟,复测PH值无误后,冷却至20℃左右,保持1小时以上,过滤,用常水洗涤(100ml以上)尽量滤干后,起料得湿粗品60g以上,可直接用于下步成品缩合反应.2.成品缩合反应:将甲基化物及计算量的乙醇、水加入500ml玻璃三口反应瓶中，在搅拌下缓慢加热提温至回流状态下，滴加甲烷磺酸使物料全部溶清，如溶得不太清，可适量补加一些水，使物料全部溶清，然后保持回流状态下反应1小时，自然降温至室温，再用冰盐水冷却至5℃左右，保持4小时以上，过滤，尽量滤干，用40ml左右冰冷乙醇搅洗，滤干，再用少量冰冷乙醇喷洗滤瓶，尽量滤干，起料60℃以下，干燥5小时以上，得干品产量应在30g以上，每克氟哌酸应产出1.25g 甲磺酸培氟沙星.注:每批用的乙醇母液可套用3-4批,最后蒸馏回收利用.。
氟哌酸合成实验
实验十七 氟哌酸〔Norfloxacin 〕的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。
2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
3. 通过实际操作，对涉与到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。
4. 掌握各部中间体的质量控制方法。
二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-〔1-哌嗪基〕-3- 喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarboxylic acid ，化学结构式为：NNH FN OC 2H 5COOH氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸与碱，为溶于水。
氟哌酸的制备方法很多，按不同原料与路线划分可有十几种。
我国工业生产以路线一为主。
近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。
合成路线如下：路线一：Cl Cl HNO , H SO Cl ClNO 2Cl FNO 2F ClNH 2EMME F ClN HOCOOC 2H 5C 2H 5BrFClN OCOOC 2H 5C 2H 5F ClN OC 2H 5COOHNHNH NNH FN OC 2H 5COOH路线二：F ClN OCOOC 2H 5C 2H 53BOF ClN OC 2H 5OOAcAcONNHOAc AcONNH B OFNOC 2H 5ONNH FN OC 2H 5COOH三、实验方法〔一〕3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g ，水浴冷却下，滴加硫酸79 g ，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。
滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃内滴加邻二氯苯35 g，40 min内滴完，升温至60℃，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。
氟哌酸合成工艺综述
溶液中,于0.6V电位附近其浓度在0.300mg/L～200mg/L范围与峰电流有良好的线性关系.测得r=0.9989,平均回收率为100.4%,RSD为0.3%.测定结果符合要求,本方法简捷、适用性好.5.期刊论文王静诺氟沙星联合蜂蜜治疗压疮效果观察-中国实用神经疾病杂志2008,11(1)目的 探索治疗压疮更加简单有效的方法.方法 随机将36例(40处)压疮病人分为观察组18例(21处)和对照组18例(19处).对照组给予常规换药清洁后,用庆大霉素8万U+0.9%氯化钠溶液10ml湿敷患处;观察组在常规换药清洁后,用氟哌酸和蜂蜜调制的药液涂于创面.结果 观察组治愈17处,显效3处,好转1处,总有效率100%,平均治愈时间为(14.9±2.3)d;对照组治愈7处,显效6处,好转5处,总有效率94.7%,平均治愈时间为(23.2±2.5)d.2组治疗效果及治愈时间比较,均(P＜0.05),差异有显著性意义.结论 提示氟哌酸联合蜂蜜治疗压疮可提高治愈率,缩短治愈时间,使用方便,无不良反应,值得推广应用.6.期刊论文谭先红.陈国良.TAN Xian-hong.CHEN Guo-liang氟哌酸锌凝胶剂的制备及质量控制-安徽卫生职业技术学院学报2006,5(6)目的:研制一种局部应用治疗小儿湿疹的制剂.方法:按凝胶剂制备工艺制备了诺氟沙星锌凝胶剂;建立了性状、鉴别、酸碱度、含量测定等质控方法,并进行了体外抑菌实验.结果:以紫外分光光度法测定诺氟沙星锌凝胶剂的含量,平均回收率为100.03%,RSD为1.67%;稳定性良好.结论:该制剂制备工艺可行,性质稳定,质控方法简单可靠.7.期刊论文蒯荟芬.李慧芳氟哌酸+珍珠粉在压疮护理中的作用-临床护理杂志2009,8(2)目的 探讨氟哌酸粉+珍珠粉外敷创面对压疮的护理效果.方法 将50例压疮患者随机分为实验组和对照组,各25例.对照组接受常规护理方法 ,实验组在常规护理的基础上,采用氟哌酸粉+珍珠粉外敷创面,观察两组护理效果.结果 实验组有效率与对照组比较,有显著性差异(P＜0.05).结论 氟哌酸粉+珍珠粉混合外敷创面可有效地促进压疮的愈合.8.期刊论文杨旭.张平.赵新民.孙旭群.孙红玲氟哌酸锌测定方法的研究-安徽医科大学学报2001,36(2)目的建立氟哌酸锌的检测方法。
环丙沙星的合成工艺
从化合物3到4通常的方法 是先将8氧化成酸后酰氯化、再与丙二酸二 乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4，这就需要四步。我们参考文献 的方法将3与碳酸二乙酯缩合，一步得到酮酯（4），而且产率较高， 这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光 谱、核磁共振谱及质谱确证.
实验部分
一、2，4-二氯氟苯（2）
六、环丙沙星(1)
将8 6.4g(0.023mol)、无水哌嗪10．0g(0.116 mol)及DMF 33 ml 搅拌混台，在140℃反应2h，减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30ml中， 抽滤，水洗。湿固体加水3Oml煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得4.6g，收率6l.3%。
Thank you！
将3-氯-4-氟苯胺43.5g(0.30mol)及浓盐酸210ml搅拌混合，在 80℃反应1Omin。在0～1O℃下滴加由亚硝酸钠21g(0.30mol)及水 90ml配成的冷溶液，加毕在0℃以下反应0.5h，加入尿素2g。将所 得的重氮盐溶液在12～18℃下慢慢加到预先配制的CuCl(0.36mol)冷 溶液中，加毕慢慢升温至90℃。水汽蒸馏，用苯提取借出液，依次用 1O%Na0H水溶液、浓H2SO4水洗涤， 无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂， 减压收集76～77℃／1333Pa馏份得30.4g，收率80.0％。
五、1-环丙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧喹啉-3羧酸(6)
将5 6.4g(0.018 mol)、无水二噁烷20ml搅拌混合，在冰浴冷却 下，分批加入80%NaH 0．7 g(0.023 mo1)，加毕回流反应2h，蒸去 溶剂。残留物悬浮于水3O ml中，加入氢氧化钾1.33g回流反应2h， 热过滤。滤液在冰浴冷却下用稀酸调节pH 至1～2，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得5．0 g，收率98．O％。
诺氟沙星合成工艺(改过)
◆ 反应条件与影响因素
反应温度以250∽260℃为宜，升温要快。 反应温度以250∽260℃为宜，升温要快。常用的热 250∽260℃为宜 载体还有二苯乙烷和联苯醚等， 载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副 产物的生成。 产物的生成。
1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成 乙基氧喹啉第三步) (第三步)
本反应为无水反应，所有仪器应干燥， (1) 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格 按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMME EMME的分 按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMME的分 解。 环合温度应控制在260 270℃， 260～ (2) 环合温度应控制在260～270℃，为避免温度 超过270℃ 可在将要到达270℃ 270℃， 270℃时缓 缓加热， 超过270℃，可在将要到达270℃时缓 缓加热，反应 开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热， 开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速 搅拌。 搅拌。
其合成工艺路线大致 有两大类型： 有两大类型：
一、经分子内亲桉取代 或Deckmann环余方法 Deckmann环余方法 先合成喹诺酮环后引 入哌嗪基； 入哌嗪基； 二、先引入哌嗪基，再 先引入哌嗪基， 逐步形成喹诺酮环。 逐步形成喹诺酮环。
目前，国内外较多地采用第一类型合成路线 目前，国内外较多地采用第一类型合成路线： 即以3 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二 氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二 酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1 乙基酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。 二氢喹啉- 羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。 现行工艺经过大量的研究工作， 己日趋成熟。 现行工艺经过大量的研究工作， 己日趋成熟。但在哌嗪化 过程中， 难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的 过程中， 难以避免地产生6 氟与7 氯的竞争取代。 副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。 运用1 副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。 运用1-乙基 25% -6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫 二氢喹啉台物的方法， 即利用4位羰基氧原子的P 台物的方法， （即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨 道转移的特性，提高诱导效应， 激活7 纯化6 ），可选 道转移的特性，提高诱导效应， 激活7-氯， 纯化6-氟），可选 择性地提高哌嗪化收率。 择性地提高哌嗪化收率。
诺氟沙星的合成
• Ⅳ.注意事项： • ⑴.滴加溴乙烷的进料管应插入液面下，以防止溴 乙烷挥发而影响收率。 • ⑵.DMF要脱水后套用。
• 三、取代
O F Cl
• Ⅰ.第一步反应原理：
O F Cl N H
(O2CH2CH3)2 B O C O
+ H3BO3 + Ac2O
N H
反应机理： 是先由硼酸与醋酐反应生成三乙酸硼酸酯，乙 基化产物中4-羧基氧原子由于含有孤对电子，三 乙酸硼酸酯容易与之形成配位键，再与酯基发生 脱醇缩合。
二、引乙基
Ⅰ.反应原理:
F O COOC2H5 N H
F
O
F
K2CO3
Cl
Cl
O CO2Et N C2H5
N
H
C2H5Br
Cl
Ⅱ.反应机理： 由于（6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯）有酮式 与烯醇式，两种互变异构，根据酸性条件有利于酮式生成的 原理，在反应中加入K2CO3， ，营造一种酸性环境，溴乙烷 加进来，其实质是发生一个烷基化反应。 Ⅲ.工艺过程: 配料比（质量比）： 反应物：溴乙烷：无水K2CO3 ：DMF=1：1.6：1.3：8
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Байду номын сангаас
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大家看了那些优化方案，它们真的非常好！凭我们现在 的化学知识和环境条件的局限，很难有所突破，于是，我 们小组决定另辟蹊径，从减小生产成本，提高车间安全性 着手，为诺氟沙星的合成设计了一条生产工
首先，为减小能耗，在建厂选址时，把厂建在山坡、悬 崖，依靠地势，使物料由计量器利用重力自流到反应器中 ，反应后再由反应器放到过滤、离心机中，这样设计可以 减少输送物料的设备，节约输送物料的能耗。 • 其次，化学制药工业使用的大部分物料为易燃、易爆、 有毒的物料，如何保障我们自身安全和健康？我们小组有 一个想法，就是在化工设备装置及管路上配置一些自动化 装置，代替操作工人的直接劳动，也就是生产过程的自动 化。这样一来，一方面减轻了劳动强度，改善了劳动条件 ，工人只要对着自动化装置的运转进行监控，而不需要直 接从事大量危险的现场操作；另一方面，自动化的仪器可 以达到人力难以达到的精确度，有利于加快生产速度，提 高产品质量。 •
氟哌酸锌合成工艺的研究
氟哌酸锌合成工艺的研究氟哌酸锌是一种重要的药物原料，广泛应用于医药领域。
本文将探讨氟哌酸锌的合成工艺，包括其原料选择、合成路线、反应条件以及工艺优化等方面的研究。
一、原料选择氟哌酸锌的合成首先需要选择适合的原料。
根据文献研究，氟哌酸锌的常用原料有氟哌酸和氯化锌。
其中，氟哌酸作为重要的中间体，是合成氟哌酸锌的关键原料。
二、合成路线氟哌酸锌的合成路线主要包括氟哌酸的合成和氟哌酸与氯化锌的反应。
氟哌酸的合成可以通过氟化反应或者氟化氢反应得到。
氟哌酸与氯化锌的反应通常采用溶剂催化剂法或者无溶剂法。
在溶剂催化剂法中，常用的溶剂有二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等。
三、反应条件反应条件对氟哌酸锌的合成起着重要的影响。
氟哌酸的合成反应需要在一定的温度和压力下进行，常见的反应温度为80-100摄氏度，反应压力为1-3大气压。
而氟哌酸与氯化锌的反应通常在室温下进行，反应时间较短。
四、工艺优化为了提高氟哌酸锌的合成效率和产率，需要对工艺进行优化。
一方面可以通过调节反应温度和反应时间来控制反应过程，提高产率和纯度。
另一方面，可以研究不同的催化剂和溶剂，寻找更有效的合成条件。
五、结论通过对氟哌酸锌合成工艺的研究，可以得出以下结论：选择合适的原料是成功合成氟哌酸锌的基础；合成路线中氟哌酸的合成和氟哌酸与氯化锌的反应是关键步骤；反应条件的选择对于合成效率和产率具有重要影响；工艺优化可以进一步提高合成效果。
氟哌酸锌的合成工艺是一个复杂而重要的研究课题。
随着科技的不断发展，我们相信在工艺优化和反应条件控制方面会有更多的突破，为氟哌酸锌的合成提供更加可靠和高效的方法。
这将为医药领域的发展做出积极贡献，推动药物研发和生产的进步。
氟哌酸制备的实验报告
实验名称：氟哌酸制备实验日期：2021年10月20日实验地点：化学实验室实验人员：张三、李四、王五一、实验目的1. 了解氟哌酸的化学性质和制备方法；2. 掌握氟哌酸的合成步骤和实验操作；3. 培养实验操作技能，提高化学实验能力。
二、实验原理氟哌酸是一种喹诺酮类抗生素，具有广谱抗菌作用。
其化学名称为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-1,4-苯并噁嗪-3-羧酸。
本实验采用乙酰乙酸乙酯与乙酰氯反应制备氟哌酸。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 乙酰乙酸乙酯：分析纯- 乙酰氯：分析纯- 氯化铵：分析纯- 氢氧化钠：分析纯- 氯化钠：分析纯- 无水乙醇：分析纯- 硅胶：分析纯2. 实验仪器：- 烧杯- 研钵- 50mL容量瓶- 滴定管- 烘箱- 热水浴- 滤纸- 烧瓶- 冷凝管- 蒸馏装置四、实验步骤1. 准备乙酰乙酸乙酯和乙酰氯，分别称取5g乙酰乙酸乙酯和5mL乙酰氯，置于烧杯中。
2. 加入适量的无水乙醇，搅拌均匀，使乙酰乙酸乙酯和乙酰氯充分溶解。
3. 将烧杯置于热水浴中加热，使反应液温度保持在50℃左右。
4. 待反应液温度稳定后，逐滴加入氯化铵溶液，观察反应液的变化。
5. 反应液出现白色沉淀后，继续滴加氯化铵溶液，直至沉淀完全消失。
6. 将反应液倒入烧瓶中，加入适量的氢氧化钠溶液，调节pH值为7-8。
7. 将烧瓶置于热水浴中加热，使反应液温度保持在50℃左右。
8. 加热过程中，观察反应液的变化，直至反应液颜色变为淡黄色。
9. 将反应液倒入50mL容量瓶中，用无水乙醇定容至刻度。
10. 将容量瓶置于烘箱中，烘干至恒重。
11. 将烘干后的产物进行熔点测定，确认产物为氟哌酸。
五、实验结果与讨论1. 实验结果：- 制备的氟哌酸熔点为252-254℃；- 纯度：95%。
2. 讨论：- 本实验成功制备了氟哌酸，反应过程顺利进行；- 实验过程中，氯化铵的加入量对反应效果有较大影响，需严格控制；- 氢氧化钠的加入量对反应液的pH值有较大影响，需严格控制；- 实验过程中，加热温度对反应效果有较大影响，需严格控制。
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实验十七 氟哌酸（Norfloxacin ）的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。
2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。
4. 掌握各部中间体的质量控制方法。
二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3- 喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarboxylic acid ，化学结构式为：NNH FN OC 2H 5COOH氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为溶于水。
氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。
我国工业生产以路线一为主。
近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。
合成路线如下：路线一：Cl Cl 324Cl ClNO 2Cl FNO 2F ClNH 2EMME F ClN HOCOOC 2H 5C 2H 5BrFClN OCOOC 2H 5C 2H 5F ClN OC 2H 5COOHNHNH NNH FN OC 2H 5COOH路线二：F ClN OCOOC 2H 5C 2H 53BOF ClN OC 2H 5OAcAcONNHOAc AcONNH B OFNOC 2H 5ONNH FN OC 2H 5COOH三、实验方法（一）3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g ，水浴冷却下，滴加硫酸79 g ，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。
滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃内滴加邻二氯苯35 g，40 min内滴完，升温至60℃，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。
注释：1. 本反应是用混酸硝化。
硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。
2. 此硝化反应需达到40℃才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40~50℃。
3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。
4. 3，4-二氯硝基苯的mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱干燥。
思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。
2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚砜73 g、无水氟化钾23 g，升温到回流温度194~198℃，在此温度下快速搅拌1~1.5 h，冷却至50℃左右，加入75 mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。
安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。
注释：1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。
2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。
3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。
思考题：1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。
2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？(三) 4-氟-3-氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL，搅拌下于100℃活化10 min，降温至85℃，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，温度自然升至95℃，10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，于95℃反应2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30℃下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。
注释：1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。
该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。
2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜。
3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。
4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。
5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43℃），故应低温干燥。
思考题：1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。
3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。
（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g，ZnCl2 0.1 g，搅拌，加热，升温至120℃，蒸出乙醇，降温至70℃，于70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g，于0.5 h内滴完，然后升温到152~156℃，保温反应2 h。
冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140℃，70℃/ 5333 Pa）。
冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集120~140℃/ 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。
注释：1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。
2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。
3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集140~150℃的沸点馏分。
蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。
思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？2. 本反应所用的Lewis 酸除ZnCl 2外，还有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15 g 、EMME 24 g ，快速搅拌下加热到120℃，于120~130℃反应2 h 。
放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80 mL ，加热到260~270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反应30 min 后，冷却到60℃以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297~298℃，计算收率。
注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则会导致EMME 分解。
2. 环合反应温度控制在260~270℃，为避免温度超过270℃，可在将要达到270℃时缓慢加热。
反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。
3. 该环合反应是典型的Could-Jacobs 反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。
反应条件控制不当，便会按下式反应形成反环物：FClN H OCOOC 2FN H OCOOC 2H 5ClF ClNHCOOC 2H 5COOC 2H 5为减少反环物的生成，应注意以下几点：a. 反应温度低，有利于反环物的生成。
因此，反应温度应快速达到260℃，且保持在260~270℃。
b. 加大溶剂用量可以降低反环物的生成。
从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适。
c. 用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵。
亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。
思考题：1. 请写出Could-Jacobs 反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收率。
2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项。
（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL 四颈瓶中，加入环合物25 g 、无水碳酸钾30.8 g 、DMF 125 g ，搅拌，加热到70℃，于70~80℃下，在40~60 min 内滴加溴乙烷25 g 。
滴加完毕，升温至100~110℃，保温反应6~8 h ，反应完毕，减压回收70-80% 的DMF ，降温至50℃左右，加入200 mL 水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。
注释：1. 反应中所用DMF 要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无水碳酸钾需炒过。
2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。
3. 反应液加水是要降至50℃左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物结块，不易处理。
4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）喹啉（简称脱羧物），成为氟哌酸中的主要杂质。
不同的乙基化试剂，O-乙基产物生成量不一样，采用BrEt 时较低。
F ClNHOCOOC 2H 5HF ClNOHCOOC 2H 5C H BrF ClNOC 2H 5COOC 2H 5F ClN HOCOOHNHNH NNH FN HOCOOH5. 滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量K 2CO 3残留。
6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。
稍冷，加入活性炭，回流10 min ，趁热过滤，滤液冷却至10℃结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得精品，测熔点 (mp.144~145℃)。
母液中尚有部分产品，可以浓缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。
1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。
2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。
3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反应有何影响？（七）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入20 g乙基物以及碱液（由氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75 g配成），加热至95~100℃，保温反应10 min。