现代合成技术在农药研发中的应用---华东理工大学彭延庆
华东理工大学科技成果——药物利莫那班关键中间体-利莫那班羧酸乙酯专利合成技术
华东理工大学科技成果——药物利莫那班关键中间体-利莫那班羧酸乙酯专利合成技术项目简介
利莫那班是世界第三大制药公司赛诺菲一安万特公司新近上市的新一代减肥、戒烟类药物，被喻为抗肥胖症药物的“重磅炸弹”。
利莫那班不仅是新一代减肥药物，而且具有很好的戒烟功能和减少心血管疾病风险的功效。
围绕利莫那班进行中间体系列产品进行开发和生产，将会产生良好的经济效益。
此外后续的改进产品正在开发上市。
利莫那班合成的最大难点在于关键中间体利莫那班羧酸乙酯的合成。
针对该难点，华东理工大学发明了一种不使用昂贵的有机锂试剂、不采用硅醚保护手段的新的合成技术，这一新技术使生产成本成倍地降低、收率大幅度提高，是迄今为止实现位阻Claisen缩合制备二酮酸酯最高效、实用的手段。
华东理工大学同时提供其它利莫那班中间体对氯苯丙酮、N-氨基哌啶盐酸盐、2,4-二氯苯肼盐酸盐合成技术。
所属领域医药
应用前景
该项新技术生产成本较原有国外专利技术制备成本下降50%以上，反应条件与操作更为温和、安全。
该产品在国际市场上有一定的需求。
可在合成原料药生产厂家、精细化学品合成厂家建立生产线生产。
知识产权及项目获奖情况
已申报中国发明专利，申请号：200810038071.5。
合作方式技术开发、技术转让。
新型高效环保农药的研发和应用
新型高效环保农药的研发和应用随着全球环境问题日益严峻，人们越来越注重绿色环保。
其中，农业生产是生态环境中最重要的一环。
为了保证食品的质量和产量，农业生产中的农药使用必不可少。
但是，传统的农药在生产过程和使用中存在诸多问题，如残留问题、毒害性问题、环境污染问题等，这些问题非常严峻，不仅对农业生产和食品质量造成危害，对全球生态环境也带来了一系列难题。
为了消除这些问题，新型高效环保农药的研发和应用成为了当前农业领域亟待解决的问题。
一、新型高效环保农药的研发新型高效环保农药的研发对环境污染和食品质量的保障起着重要的作用。
农药的研发需要经过一系列的实验和检测，以确保其安全性和有效性。
1. 绿色合成技术绿色合成技术是新型高效环保农药研发的重要手段，它可以实现低能耗、高效率、适用广泛等特点。
绿色合成技术的应用可以提高农药的生产效率，降低生产成本，减少环境污染和对生物多样性的影响。
2. 微生物药剂的研发微生物药剂是一种新型的环保农药，它可以用于对抗害虫和病菌的生长和繁殖。
微生物药剂具有无毒、无残留、不会对生物多样性造成影响等特点，是一种可持续发展的绿色农药。
3. 靶向合成农药靶向合成农药是一种新型的农药，它可以根据作物的生长环境和病虫害种类精确合成，从而达到减少使用量、保证农作物质量和减少有害残留物的效果。
靶向合成农药可以调整农药的分子结构和组成，改变其在自然环境中的降解和转化条件，从而达到环保和高效的目的。
二、新型高效环保农药的应用新型高效环保农药的应用需要结合实际的农业生产情况来进行，同时也需要考虑农民使用的易操作性和成本效益。
1. 合理使用农药农民的合理使用农药是农业生产中的一个非常重要的环节。
在使用农药时，必须要注意产品使用说明书上的使用方法和用量，严格按照使用说明进行使用。
农药使用后，还需要进行一段时间的育种期，有效保障产品的质量和营养价值。
2. 推广绿色农业推广绿色农业是一种包容性的农业生产模式，它可以在保障农业产量和提高生物多样性的基础上，减少农药使用，实现生态环境的健康发展。
上海生农与华东理工联合推出专利产品稳龙
18/879企业展台 稳龙®(25%环氧虫啶可湿性粉剂)是由上海生农生化制品股份有限公司与华东理工大学十年磨一剑，联合研发推出的全球专利化合物。
近日，由上海生农生化制品股份有限公司及华东理工大学联合主办,以中国工程院钱旭红院士为主任委员，农业农村部农药检定所张文君副总农艺师等委员组成的专家组，上海生农生化制品股份有限公司毕强董事长以及相关的农资企业代表、各地经销商及种植大户代表、新闻媒体记者等60余人参加了“环氧虫啶”的田间示范观摩及测评会。
专家组对贵州大学主持的国家重点研发计划“高效低风险小分子农药和制剂研发与示范”项目（编号2018YFD0200100）其中华东理工大学承担的课题——（高效低风险小分子杀虫剂研发与示范）创新药剂“环氧虫啶”的田间示范进行了现场观摩评价，建议进一步加大应用推广力度。
“环氧虫啶”是华东理工大学和上海生农生化制品股份有限公司创制的新烟碱类杀虫剂。
该杀虫剂主要用于水稻稻飞虱等害虫的防治，2018年在国内获得首家农药登记，为稻飞虱等重要农业害虫的防控提供了可供选择的全新药剂。
2019年7月16日在稻飞虱发生严重的示范田施药，药后6天，25%环氧虫啶可湿性粉剂24g/亩对水稻稻飞虱防治效果突出；在稻飞虱为主要害虫的水稻田，防效优于现有稻飞虱主要防治药剂吡蚜酮。
25%环氧虫啶可湿性粉剂32g/亩对稻飞虱防效为89%，25%环氧虫啶可湿性粉剂24g/亩对稻飞虱防效为88%，且对水稻安全，同时使用环氧虫啶处理的田块，稻纵卷叶螟发生较轻。
对照药剂25%吡蚜酮悬浮剂32g/亩和70%噻虫嗪水分散粒剂3.2g/亩防效为83%。
上海生农生化制品股份有限公司作为一家注重科技创新和研发的民营企业，早在2011年下半年起即与华东理工大学合作开发创制新农药环氧虫啶并成立了华理-生农联合研发中心。
在钱院士和李忠教授、邵旭升教授团队的带领下，从专利化合物结构着手，不断探索新的合成路线和新的合成工艺，工艺路线大大优化，收率不断提高，剂型研究也取得了突破性进展。
热点农药含氟中间体的开发
热点农药含氟中间体的开发周飞摘要：表达近年来国内外进展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、氯氟吡氧乙酸、吡氟禾草灵等相关的含氟中间体的开发，包括对三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼、3,5-二氯-4-氨基-6-氟吡啶酚、2,3,5,6-四氟苄醇、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇、2-氯-5-三氟甲基吡啶和2.3-二氯-5-三氟甲基吡啶等合成方法和国内生产情形。
关键词：农药中间体；含氟农药；含氟中间体吡啶；吡咯`农药是持久进展的产业,是现代国民经济进展的重要组成部分。
农药作为防治病虫草害、爱护作物的重要手段在农业生产中起着不可替代的重要作用，在林业和非农业的各个领域的应用也十分广泛。
世界农药通过半个多世纪的连续不懈的努力与探究已取得了长足的进展，市场日臻成熟。
近十多年来，农药的进展方向是高效、低毒、低残留和无污染。
具体表达为追求〝三高〞：①安全性高，这不仅要求毒性低，残留低，而且要求能降解、无公害；②生物活性高，新开发的化合物有效剂量大都在5-100g/140m2，部分除草剂甚至达到了1g/140m2；③选择性高，几乎所有的新品种都具有作用方式，对靶标害物以外的作物、益虫无活性。
这〝三高〞基于一个共同点，即爱护人类生存的环境。
新农药的化学结构也越来越复杂，要紧以含氟，含杂环和单一光学活性化合物为进展重点[1]，其中含氟化合物近年来进展专门快，品种专门多，带动了含氟中间体的开发。
本文介绍了近年来进展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、甲氧苄氟菊酯、氯氟吡氧乙酸等含氟农药中间体的开发及有关合成方法和国内生产情形。
1 含氟苯杂环胺类化合物1.1对三氟甲基苯胺对三氟甲基苯胺是重要的农药和医药中间体，能够制备农药杀虫剂氟虫腈、氟幼脲、氟胺氰菊酯，杀菌剂氟啶胺，除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等，医药如新型免疫抑制剂来氟米特和抗抑郁药物氟伏沙明。
专门要提出的氟虫腈[2]，其杀虫机制不同于有机磷对乙酰胆碱酯酶的抑制，而是阻碍昆虫γ-氨基丁酸操纵的氯化物代谢。
第十四届全国农药信息交流会会议通知
张一宾 高级工程 师 （ 上海市农 药研 究所 ） 世界农 药研发 动向
曹树球 高级工程 师 （ 中国农 药工业协会 副秘书长 ）我国农 药产 业发 展热点 问 题分析 与对策建议
刘玉泉 高级工程 师 （ 国工业产 品生产许可证 办公 室副主任 ） 药产 品生产 全 农 许可证实施 的调整 、补充和修订进展及办证程序
姜
标 教授 （ 中科 院上海有机化 学研 究所所长 ） 手性农 药合成最新前 沿技 术
维普资讯
徐 尚成 教授级高级工程 师 （ 江苏农 药研 究所 总工程 师 ） 部分杂环杀 虫剂 品种
的开发现状
杜 晓华 博 士 ，副教授 （ 浙江工 业大学 ） 三氯 甲基碳酸酯在农 药合 成 中的应 双
用
彭延庆 教授 （ 华东理工大学 ）现代合成技术在农 药生产 中的应用 魏优 昌 教授级高级工程 师 （ 浙江化工研 究院 总工程 师 ）吡啶类农药 中间体 的 催 化合 成
陈蔚林 教授级 高级 工程 师 （ 安徽 化工研 究院总工程 师 ） 药水性化制剂研 究 农
中应该解决 的几个 问题
策 略
会议收费
每位代表 收会务 费 １ ０ ０元， 宿 由会议统一安排 ，费用 自理 ，参考价格 ：标 ８ 住 准 间 ３ ０ Ｎ。参加会议 的同志，请 与沈 阳市铁西 区兴工街沈 阳化工研 究院农 药 ０ 元／ 信 息 总站 赵 平 联 系 ，邮编 ：ｌ ２ ， 电话 （ 真 ） ２ — ５ ６ １ ７ － ａｌ ｌ０ １ ０ 传 ：０ ４ ８ ８ ９ ，Ｅ ｍ ｉ ８ ：
刘广 文 高级工程 师 （ 阳化工研 究院 ）农 药制剂 生产 中新技术 、新设备 沈 魏方林 工程 师 （ 浙江大学农 药公 司副总经理 ） 防治对象谈农 药制 剂开发 从
华东理工大学创制的新烟碱类杀虫剂环氧虫啶打入美国市场
华东理工大学创制的新烟碱类杀虫剂环氧虫啶打入美国市场佚名
【期刊名称】《农药研究与应用》
【年(卷),期】2012(016)001
【摘要】日前，华东理工大学与上海及美国的农药企业签约，共同为该校发明的一种杀虫剂候选药开发全球市场。
这也标志着这种国产绿色农药开始打人美国这个农药强国。
【总页数】1页(P17-17)
【正文语种】中文
【中图分类】TQ453.299
【相关文献】
1.我国自主创制新烟碱类杀虫剂环氧虫啶 [J], ;
2.新烟碱类杀虫剂环氧虫啶对家蚕的毒性评价 [J], 陈伟国;孙海燕;戴建忠
3.新烟碱类杀虫剂环氧虫啶及其开发 [J], 谭海军
4.新烟碱类杀虫剂环氧虫啶的合成工艺优化 [J], 王涛
5.环氧虫啶等5种新烟碱类杀虫剂对不同龄期褐飞虱的室内毒力 [J], 张月亮;安国顺;刘宝生;侍甜;方继朝
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合成生物学在农药研发中的应用
合成生物学在农药研发中的应用随着现代农业的进步和人口的增长，对食品安全和生产效益的要求也越来越高。
农药是解决农业生产中病虫害和杂草问题的主要工具之一。
然而，传统的农药研发方法需要大量的时间和资源，并且存在很多限制。
因此，近年来，人们开始关注一种新兴的技术——合成生物学，并将其应用于农药研发。
一、合成生物学的基本概念合成生物学是一种新兴的交叉学科，将工程学、计算机科学和生物学等多个学科的理论和实践相结合，以构建、调节和优化生物系统为目标。
合成生物学的研究内容包括生物分子和生物系统的设计、构建和应用等方面。
其核心技术包括基因合成、生物反应器设计、代谢调控和数据分析等。
二、合成生物学在农药研发中的应用利用合成生物学技术开发新型高效、环保的农药，是当前合成生物学研究的热点之一。
这种新型农药不仅具有更强的杀虫、杀菌、除草功能，同时也能够减少对环境和人体的危害。
下面分别从合成新型农药、修饰传统农药、优化农药制备等方面进行论述。
1、合成新型农药。
利用合成生物学技术，人们可以根据作物对病虫害的需求，设计、合成并生产出更加精准、高效的农药。
例如，通过合成病毒等微小生物，可以产生一种特定的蛋白质，这种蛋白质能够杀死特定的害虫而不对其他昆虫和生物产生影响。
2、修饰传统农药。
传统农药的研发往往需要经过多年的研究和实践，升级研制出新的产品也需要投入大量时间和资金。
而利用合成生物学技术，可以对传统农药进行优化和修饰，使其具有更好的农药功效。
例如，给传统拟除草剂添加特定的代谢途径，使其可以更好地吸收和利用，从而提高其杀草效果。
3、优化农药制备。
合成生物学技术可以优化农药制备的过程，减少生产成本和污染物的排放，同时也可以提高农药的纯度和稳定性。
例如，通过改变产酶的载体、代谢途径等，可以优化产酶表达和制备过程，从而提高农药的产量和高度可控性。
三、合成生物学面临的挑战尽管合成生物学在农药研发中具有巨大的潜力，但其在应用过程中也面临着诸多挑战。
华东理工大学科技成果——合成气制乙二醇技术
华东理工大学科技成果——合成气制乙二醇技术项目简介目前乙二醇（EG）主要生产路线是石油路线，即石油裂解得到乙烯，乙烯氧化制得环氧乙烷（EO），环氧乙烷水合制乙二醇。
我国是一个缺油贫气，煤炭资源相对丰富的国家。
目前国内煤炭气化技术已经较成熟，煤气化产生的合成气可以经草酸二甲酯加氢合成乙二醇，该工艺路线具有反应条件温和，设备压力等级和材质要求低，催化剂对环境污染小等优点，具有较好的发展前景。
在石油价格不断上涨的形势下，这一技术的开发对我国的经济发展具有重要的战略意义，其经济性也明显优于石油路线。
合成气合成乙二醇新技术的工艺过程有三个反应，分两步进行：首先一氧化碳与亚硝酸甲酯（MN）羰化偶联合成草酸二甲酯（DMO），反应生成的一氧化氮与氧气和甲醇反应生成亚硝酸甲酯，在反应体系中循环；第一步反应的产物草酸二甲酯再加氢制乙二醇（EG）。
其中，亚硝酸甲酯羰化偶联和草酸二甲酯加氢两步反应通过气-固催化反应完成。
该技术反应自封闭循环，生产过程消耗CO、H2（经分离的合成气），及氧气，生成乙二醇产品和少量水，是原子经济性较高的绿色化工路线。
华东理工大学发挥化学工程专业优势，与上海浦景化工技术有限公司和安徽淮化集团合作，完成了从催化剂到工业流程的工程开发过程，年产1000吨/年的中试装置一次开车成功，各步反应的转化率和选择性均大于设计值，产品乙二醇质量指标达到优级品标准。
目前在国内处于领先地位。
项目成熟度产业化应用前景乙二醇是重要合成材料聚酯的主要合成原料之一，也用于冷冻剂、化妆品等的制备。
我国2011年的表观需求量约800万吨，国内产量约200万吨，进口量约600万吨，国内产品的自给率<30%。
知识产权及项目获奖情况是自主开发和研究的成果，具有核心技术及自主知识产权。
合作方式技术转让。
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O O
CN
R 1 N CS
R 2 R 3 NH
O
O R1
N H
CN
R2 N R3
O CN
O R1
NS H
CN
T FA
R1
R2
NN
H
R3
CN
CN
CN
NN H
NN H
Et
13
环合切割策略合成
合成乙内酰脲 Tetrahedron Lett., 1996, 37, 937. 美国Lilly公司
R 1 R 2
TFA
H MW < (2m 0in)O N
R 4 N H
R 3CHO
FP SE O
HN
FP SE Ph N
R 4NC
Ph
全氟试剂存在的问题： 制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。
17
绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成
离子液体和功能化离子液体
N
+
BF4 N
H3C
R
分相特性 挥发性 “可设计的”溶剂
linker
+_
substrate
ionic tag
solution phase synthesis
purification by liquid-liquid extraction
+_
ionic tag
cleavage
product
product
特点： 以功能化离子液体代替常规固相合成中使用 的树脂珠，效率高，上载量大，用量少
（1）常规替代溶剂 如：乳酸乙酯，双丙酮醇
O Me
COOEt
OH Me COOEt
OH O
苯（致癌物质 ） 己二烯二酸 ！！ 甲苯，环己烷
28
（2）非常规替代溶剂 如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体
水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒 降低成本，操作简化，工艺安全，仿生
COOH
O OH
COOH
C12 H25
N N SO3Na
33
展望
新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。 农药研发和生产的洁净化 ---- 绿色农药的绿色合成和纯化。
34
感谢大会组委会 感谢国家973计划和自然科学基金的支持
35
谢谢
36
无悔无愧于昨天，丰硕殷实 的今天，充满希望的明天。
37
微波-超声复合场装置
8
Conversion (%)
100 80 CMUI 60 40
ultrasound
microwave
20
oil bath
0
0
5
10
15
20
Time (min)
Ramp !
表面不溶于水的钝化层
冲击波
9
绿色高效的合成化学：组合化学的兴起
快速地搜索尽可能大的化学多样性空间 应用 （1）先导化合物的筛选 （2）结构优化 （3）对构效关系的探讨
O
两类高AE（atom economy）反应
E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量
化工行业 石油精炼 大宗化学品 精细化学品
医药品
产品规模(kg)
废弃物/产品
109-1011
～0.1
107-109
1-5(个别小于1)
105-107
5-50(个别大于50)
104-106
25-100
27
溶剂的“绿化”
CH3
催化位点
试剂
31
绿色能源：太阳能有机合成
光Fridel-Crafts反应
OH
OHO
RCOCl
R
AlCl3
OH
OH
O RCHO
hv
O
反应装置示意图
32
设计和使用更安全的化学品
水解破坏表面活性剂
酯型
N+
绿色的表面活性剂
微生物习惯直链，不习惯支链
O
N+
R
O
R
缩酮型
RO
O
O
COONa
光破坏表面活性剂
O HN C4H9
OF
Me
S O Si CH2CH2C8F17
Me
15
不饱和内酯 Baylis-Hillman反应
J. Comb. Chem., 2006, 8, 643.
C8F17
O O
R1CHO FSP E
O O R1 O
R1
C8F17 C8F17
O O
OH R1
FSP E
R2CHO Pd (I )
Energy Efficiency
Green Chemistry
Use of Renewable Feedstocks
Waste
Process
Minimisation
Intensification
26
原子经济性
O
N MeNH 2NH 2.H 2O MN eH 2 +
O AE1=6% .1
O NH NH
Me
NN NN
Me
R N NN H Ac2O Mi cro w av e
Me
NN N
R
6
绿色高效的合成化学：声化学
作用：强化质量和动量的传递
超声“化学开关”
C7H15
OH
HNO3 ))))
特效：非均相反应；金属参与的有 机化学反应（格氏反应）
C7H15
ON O2
O
C7H15
OH
Br
+
CH3 KCN, Al2O3
10
绿色高效的合成化学：固相合成
固相合成原理
• 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 • 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物
A
B B
B
B AB
B
C
C
C
Merrifield教授
ABC
C
C
11
“茶叶袋”方法 Tea-Bag Idea
12
Traceless linker策略合成新烟碱农药类似物 Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7291. 丹麦Novo Nordisk公司
18
NNi
N + N Cl
ii
N
+
BF4 N
iii
H3C
H3C
OH
H3C
OH
1
2
3
N
+
BF4 N
H3C
4
O
O O
Ar
v
CH3O
O CH3
CN
iv
N + N BF4
H3C
O O
5a-h
H3C
Ar CN
O NH2
H3C O NH2
6a-h
19
绿色高效的合成化学：固相清除剂scavenger
液相合成 vs 固相合成
离子液体清除剂
农药研发的“共性技术”
4
绿色高效的合成化学：微波平行合成
微波平行合成仪
微波反应特点：
（1）微波加热直接作用于分子 （2）能量利用率高 （3）无升温滞后 （4）选择性加热
CN
NH
H2N
CN N H
3
H2N 4 N 2 NH2
5N
N1
6
R
MW KO,H1, 3[obC0m,im1][0P-F165] min
AB
Bu-NH2
Ph-N=C=S (exces s )
(excess reagent)
+_
ionic tag
+_
ionic tag
ionic phase
H N Ph
H N
Bu
S
N+N PF6
NH2
优点： （1）清除速度快。 （2）简单的液-液分相，操作简便。 （3）回收的离子液体可水解再生。
23
清除和再生
过量试剂的使用 操作简便 易纯化 反应跟踪 反应设计
构建大化合物库 放大
固相合成
√ √ √
√
经典液相合成
√ √ √
PASP
√ √ √ √ √
√ 20
固相清除剂原理
F
A
B
B
A
B
AB B
AB
AB FB
AB
由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可
Scavenger: 快速清除和分离
树脂珠scavenger: 简单过滤，但本质仍是非均相过程， 有限的时间内反应不完全，过量使用。
))))
CH3 CN
超声与微波优势的有机结合：
超声对传质的强化和微波对传热的强化
7
绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术
microwave
O Ar
EtO
CN
Me O NH2
fre shsufrace
N2H4.H2O
Me
Ar
N
N H
O
utlrasound
CN NH2
吡喃并吡唑合成： 常规条件下几乎不进行， 微波-超声复合场下仅需1分钟
代谢产物
商业化产品
结构优化 制剂研究
先导化合物
分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高
（1）加快化学反应本身的速度 （2）简化合成反应操作 （3）“规模效应”
3
Tools
特殊能量场
组合化学
微波
超声
微 波 -超 声 复 合 场