自闭症患者肠道菌群的结构变化及NS乳酸菌干预机制研究
权威｜科学认证：自闭症儿童有救!肠道细菌便是救星
权威｜科学认证：自闭症儿童有救！肠道细菌便是救星相信不少人都知道，自闭症会对人们的社会行为和日常交流造成影响，而且还有可能导致人们的学习能力下降。
然而，大多数人绝对不会想到，人体的肠胃疾病也会和自闭症有着密不可分的必然联系。
《经济学人》杂志（The Economist）最近披露了关于自闭症的一些真相。
大量研究发现，肠胃异常，例如腹痛、腹泻、胀气、便秘以及多屁等，都是自闭症患者普遍的症状，特别是便秘，几乎85%的自闭症儿童都患有这种症状。
此外，还有研究表明：自闭症儿童肠道内益生菌的种类和数量都明显少于同龄的健康孩子。
这说明，自闭症患者的肠内微生物菌群，与普通人相比，存在着相当大的差异。
而更可怕的是，这些缺少正常益生菌菌群的儿童，在他们未来生命的某个阶段，易患严重消化道疾病的可能性将会飙升至其他人的三倍。
这个数字实在让人触目惊心！尽管这很不幸，但一些研究人员认为，自闭症患者的肠道紊乱菌群既是导致问题的关键，也是治疗疾病的关键，甚至有研究人员直言：“很多人对自闭症存在很深的误解，其实自闭症的根源并不在大脑本身，而是消化系统出了问题。
”据《经济学人》报道，最新研究表明：改变动物的肠道细菌，可以对它们的神经系统产生巨大的影响。
因此，研究人员进一步推测，通过修补肠道生态系统来改善自闭症，可能会是一项突破性的研究。
研究指出，肠胃不适的症状，其原因主要是肠内微生物菌群不平衡所致，既致病菌过多，益生菌过少，包括益生菌的种类和数量都过少而导致的。
粪便检测的结果也证实了这一点，自闭症孩子肠内益生菌的种类和数量都远远少于健康的孩子，说明自闭症患者的肠内微生物菌群，与正常孩子相比，是非常不正常的。
肠内微生物菌群影响大脑的发育和人的行为表现，它们通过神经内分泌、神经免疫和自主神经系统来与大脑进行沟通，从而调控大脑的工作。
如果肠内微生物菌群不正常，那些过度生长的致病菌会产生大量的代谢**（毒素），这些**能够作用于大脑，使大脑不能正常工作，体现在症状上，就是精神和行为的不正常，有些症状就被诊断为自闭症。
211238101_肠道菌群与儿童孤独症谱系障碍的相关性研究进展
[32]陈红光，谢克亮，于泳浩.线粒体自噬的调控分子在不同病生理过程中的作用机制研究进展[J].中国中西医结合外科杂志，2019，25（5）：839-843.[33]王玉全，李程程，孟爱民，等.线粒体在细胞衰老中的作用[J].医学综述，2019，25（8）：1457-1462.[34] SACCO A，MOURKIOTI F，TRAN R，et al.Short telomeresand stem cell exhaustion model Duchenne muscular dystrophy in mdx/mTR mice[J].Cell，2010，143（7）：1059-1071.[35] SAHIN E，COLLA S，LIESA M，et al.Telomere dysfunctioninduces metabolic and mitochondrial compromise[J].Nature，2011，470（7334）：359-365.[36] PASSOS J F，SARETZKI G，VON ZGLINICKI T.DNA damagein telomeres and mitochondria during cellular senescence：is there a connection?[J].Nucleic Acids Research，2007，35（22）：7505-7513.（收稿日期：2022-10-31） （本文编辑：何玉勤）*基金项目：广西卫健委自筹经费科研课题（Z20211617）①广西壮族自治区江滨医院 广西 南宁 530021通信作者：陆明旭肠道菌群与儿童孤独症谱系障碍的相关性研究进展*凌俊① 陆明旭① 【摘要】 孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder， ASD）是一种发病于儿童早期影响正常大脑发育的神经系统疾病。
ASD 发病率呈递增趋势，且目前尚无特效的治疗方法。
肠道菌群与自闭症儿童的关联研究
肠道菌群与自闭症儿童的关联研究自闭症是一种神经发育障碍，主要表现为社交互动和沟通能力的缺陷、刻板重复行为和兴趣的限制。
近年来，研究人员开始关注肠道菌群与自闭症之间的关联，探索这一领域的新发现。
本文将深入探讨肠道菌群与自闭症儿童之间的关系，并讨论相关研究的成果和未来的研究方向。
1. 肠道菌群的概述肠道菌群是指人体肠道内共生的微生物群落，包括细菌、真菌和病毒等。
这些微生物与人体共生共存，对人体的健康至关重要。
肠道菌群参与多种生理过程，如食物消化、免疫调节和神经传递等。
研究发现，肠道菌群与中枢神经系统之间存在着复杂的相互作用。
2. 肠道菌群与自闭症的关联最近的研究表明，自闭症儿童的肠道菌群与典型发育的儿童存在差异。
一项针对自闭症儿童的研究发现，他们的肠道菌群中存在着特定的细菌种类的增多或减少。
这些细菌种类的变化可能与自闭症症状的发生和发展有关。
3. 肠道菌群对自闭症的影响机制研究人员提出了几种可能的机制来解释肠道菌群对自闭症的影响。
首先，肠道菌群可能通过调节免疫系统的功能来影响自闭症的发展。
研究发现，自闭症儿童的免疫系统存在异常，而肠道菌群可以通过调节免疫系统的功能来影响自闭症的发展。
其次，肠道菌群可能通过产生代谢产物来影响自闭症的发展。
研究发现，自闭症儿童的肠道菌群可以产生一些代谢产物，这些代谢产物可能对大脑发育和功能有影响。
此外，肠道菌群还可以通过影响中枢神经系统的神经传递来影响自闭症的发展。
4. 肠道菌群与自闭症治疗的前景肠道菌群与自闭症之间的关联为自闭症的治疗提供了新的思路。
一些研究表明，通过调节肠道菌群可以改善自闭症儿童的症状。
例如，通过给予自闭症儿童益生菌可以改善他们的社交互动和沟通能力。
此外，一些研究还发现，通过改变自闭症儿童的饮食结构，如限制特定食物的摄入，也可以改善他们的症状。
然而，目前这些治疗方法的有效性和安全性仍需进一步研究。
5. 未来的研究方向尽管肠道菌群与自闭症之间的关联已经得到了初步的认识，但仍有许多问题需要进一步研究。
自闭症与肠道菌群的关系
自闭症与肠道菌群的关系目前，医学领域对自闭症的病理和病因的了解较浅，虽然有大量的行为治疗被证明是科学、有效的，但有效的药物却很少。
另有研究发现，很多自闭症患者同时还存在严重的胃肠道疾病，所以自闭症与肠道菌群之间可能存在一定关联。
下文针对自闭症与肠道菌群的关系进行介绍。
一、肠道菌群与自闭症的关系肠道菌群是非常复杂的群落，在人体肠道系统中，有超过1 000种不同类型的细菌，其中最主要的细菌门是拟杆菌门、厚壁菌门两种，这两种细菌可占据肠道菌群的93.8%左右。
而像变形菌门、放线菌门、疣微菌门等的数量则较少。
对于自闭症患者来说，除了会表现出一些神经系统异常现象以外，还会存在大量的肠道疾病症状，如腹痛、腹泻、便秘、肠胃胀气、胃食管反流等。
因此，在自闭症患者中表现出的这些肠道问题，可以佐证肠道菌群会在自闭症患者的发病机制中产生一定影响。
肠道菌群之所以可以对自闭症造成影响，主要原因还是在于自闭症患者的肠道通透性较强，所以患者胃肠道屏障会存在缺陷，最终造成毒素和细菌产物等进入到血液中，从而影响到大脑的正常功能。
比如，肠道酵母菌不仅能够黏附并定植于肠道黏膜上，还具有穿透肠黏膜屏障的转运能力，能够破坏肠道上皮细胞间的紧密连接，酵母菌过度增殖会使肠道通透性增大。
还有一些微生物群会产生神经活性化合物，它们会通过肠—脑轴进入大脑，并影响神经回路，从而对大脑功能造成影响并诱发一些异常行为。
而某些肠道菌群的代谢物及神经活性化合物会促使肠神经元活跃，然后通过迷走神经对大脑功能造成影响。
文/樊郑阳 新疆医科大学中医学院 陈伟民 同济大学附属养志康复医院二、肠道菌群治疗自闭症1.益生元改善自闭症益生元主要是纤维，属于不容易消化食物中存在的必要成分，这种物质可以选择性刺激结肠中某些微生物的生长或者是活性，从而对宿主产生有益的影响。
而益生元组的低聚半乳糖，也会促进双歧杆菌的增值。
而在体外肠道模型中，有研究特意采集了有无服用益生元的自闭症儿童的粪便，将肠道有益菌群数量进行对比，发现低聚半乳糖对胃肠道中有益菌群的增多有着很大程度的贡献，同时还在多种研究层面获得较为理想的效果。
肠道菌群在儿童孤独症中的研究进展
孤独症是一种在儿童生长发育过程中较为常见 的神经发育障碍性疾病。精神障碍的诊断和统计手 册中有关孤独症的定义描述如下： 患者有持续的社 交障碍同时伴有重复、刻板的行为特征和狭义的兴 趣爱好。这个定义实际上描述了孤独症谱系障碍， 它包含了多种表现型，除了典型的孤独症外还包括 阿斯伯格 综 合 征 和 广 泛 的 发 育 迟 缓［1］。 胃 肠 道 功 能障碍在孤独症患者中较为常见，其发病率是健康 儿童的 3 ～ 4 倍［2］。孤独症的发病率在过去 20 年里 正逐年上升，这一发病趋势变化的部分原因来自于 孤独症诊断标准的完善及对孤独症诊断能力的提 高。孤独症 的 发 病 率 大 约 为 每 1000 个 儿 童 中 有 20． 6 个患者，其男女比例为 4∶ 1［3］。尽管越来越多 的儿童受到这种疾病的困扰，但关于孤独症症状产 生的具体机制仍然存在较大争议。目前有多个因素
【中国图书分类号】 Ｒ72
DOI:10.14010/ki.wjyx.2019.11.025
孤独症是一种在儿童生长发育过程中较为常见 被认为是孤独症这一症状复杂和累及广泛的疾病的
的神经发育障碍性疾病。目前有多个因素被认为是 可能原因。其中遗传因素来自于多个基因位点的变
孤独症发病的可能原因，虽然遗传因素在孤独症的 异包括： 染色体 16p11． 2、15q24、11p12-p13 等，这些
致病中起着重要作用，但后天的环境因素对于孤独 基因的易位、重复和微缺失被认为是导致孤独症发
症的发病仍然有着不可忽视的影响。对孤独症患儿 生发展的原因。孤独症在同卵双生双胞胎中具有
进行早期干预和支持治疗可改善患儿的行为能力和 60% 遗传一致性，而在异卵双生双胞胎儿童中没有
社会适应能力，而肠道菌群可通过对肠道神经系统 这一遗传趋势。这种现象说明尽管遗传因素在孤独
益生菌治疗自闭症的研究进展
益生菌治疗自闭症的研究进展自闭症是一种神经发育障碍，主要特征包括社交互动和沟通困难，以及重复和刻板行为模式。
虽然目前尚无根治自闭症的方法，但近年来的研究表明益生菌可能对自闭症的治疗具有潜在益处。
益生菌是一种有益的微生物，可以帮助维持肠道健康。
肠道菌群与大脑之间有着密切的关系，被称为“肠脑轴”。
一些研究发现，自闭症患者的肠道菌群与正常人的有所不同，存在菌群失调现象。
这一发现引起了科学家们的关注，并开始研究益生菌对自闭症的潜在治疗效果。
一项对自闭症儿童的研究发现，给予特定的益生菌混合物可以改善他们的行为和社交表现。
研究者将多种益生菌混合制剂口服给自闭症患儿，发现在治疗后的12个星期内，他们的社交互动能力和语言交流有所改善。
该研究的样本量相对较小，需要进一步的研究来验证这些结果。
其他研究表明，肠道菌群失调可能导致自闭症的发生和发展。
通过调整肠道菌群平衡，可以减轻自闭症症状。
一项研究中，研究者让自闭症患者接受益生菌治疗，结果发现他们的行为症状得到了改善，并且脑电图表现出了正常人的脑电活动模式。
研究还发现，肠道菌群的改变可以影响到大脑中的神经递质水平。
其中一种重要的神经递质是γ-氨基丁酸（GABA），它在调节大脑中的神经兴奋性方面发挥着关键作用。
一些研究表明，益生菌的治疗可以增加肠道中的GABA水平，进而影响到大脑中的GABA水平，从而减轻自闭症患者的症状。
尽管以上研究结果令人鼓舞，但仍然有一些挑战需要克服。
自闭症的病因和发展机制非常复杂，益生菌治疗可能只是其中的一种辅助治疗方法。
益生菌的种类和剂量对于治疗自闭症的效果尚不清楚，需要更多的研究来确定最佳的治疗方案。
由于不同个体的肠道菌群组成存在差异，益生菌治疗的效果可能因人而异。
益生菌治疗自闭症的研究目前仍处于初级阶段，但已经取得了一些令人鼓舞的进展。
未来的研究需要进一步探索益生菌对自闭症患者的具体疗效和治疗机制，以及最佳的治疗方案。
希望通过更深入的研究，可以为自闭症的治疗提供新的思路和方法。
自闭症肠道菌群治疗方案
摘要自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一种以社会交往障碍、语言交流障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为为特征的神经发育障碍。
近年来，越来越多的研究表明，自闭症与肠道菌群失调密切相关。
本文旨在探讨自闭症肠道菌群治疗方案，以期为自闭症患者的治疗提供新的思路。
一、自闭症与肠道菌群失调的关系1. 肠道菌群在自闭症中的作用肠道菌群是人体内的一组微生物，主要包括细菌、真菌和病毒等。
近年来，研究表明，肠道菌群在自闭症的发生、发展中起着重要作用。
（1）调节免疫反应：肠道菌群可以调节免疫系统，影响自闭症患者的免疫反应。
研究发现，自闭症患者的肠道菌群失调，导致免疫系统的异常反应，从而引发炎症反应。
（2）影响神经递质合成：肠道菌群可以合成多种神经递质，如多巴胺、5-羟色胺等。
这些神经递质在自闭症患者的神经发育中起着重要作用。
（3）调节肠道通透性：肠道菌群可以影响肠道通透性，导致肠道菌群通过肠壁进入血液循环，影响中枢神经系统的功能。
2. 肠道菌群失调与自闭症的相关研究多项研究表明，自闭症患者的肠道菌群失调现象普遍存在。
具体表现为：（1）菌群多样性降低：自闭症患者的肠道菌群多样性明显低于正常人群。
（2）有益菌减少，有害菌增加：自闭症患者的肠道中有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌等）减少，有害菌（如大肠杆菌、葡萄球菌等）增加。
（3）代谢产物异常：自闭症患者的肠道菌群代谢产物异常，如短链脂肪酸、硫化氢等，这些代谢产物可能对自闭症患者的神经发育产生不利影响。
二、自闭症肠道菌群治疗方案1. 肠道菌群调节治疗（1）益生菌治疗：通过补充益生菌，改善自闭症患者的肠道菌群平衡。
常用的益生菌包括：鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌、双歧杆菌等。
（2）益生元治疗：益生元是一种能够促进益生菌生长繁殖的物质，如低聚果糖、低聚半乳糖等。
2. 肠道菌群重建治疗（1）粪便菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）：通过将健康人的粪便菌群移植到自闭症患者体内，重建肠道菌群平衡。
自闭症患儿肠道菌群与认知发育关系分析
自闭症患儿肠道菌群与认知发育关系分析自闭症是一种神经发育障碍，会影响患者的社交能力、语言交流能力和认知能力。
近年来，研究发现肠道菌群与自闭症之间存在一定的关系，认为肠道菌群的紊乱可能与自闭症的发生和发展密切相关。
本文将探讨自闭症患儿肠道菌群与认知发育之间的关系。
肠道菌群是人体肠道内寄生的微生物群体，包括细菌、真菌和病毒等共生微生物。
它们与人体共同生活，并与人类的健康密切相关。
研究发现，肠道菌群与自闭症患儿的认知发育存在明显的关系。
首先，肠道菌群对人体的神经系统有直接的影响。
肠道菌群可以通过产生多种神经递质和代谢产物，如丝氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸等，来影响大脑的发育和功能。
这些神经递质在大脑中起着重要的调节作用，与认知、情绪等多种神经功能相关。
肠道菌群紊乱可能导致这些神经递质的异常产生，从而影响自闭症患儿的认知发育。
其次，研究发现，自闭症患儿的肠道菌群与正常人有所不同。
一些研究表明，自闭症患儿的肠道菌群物种多样性较低，且某些菌群的丰度明显偏高或偏低。
例如，一些研究发现，自闭症患儿的肠道中普伦氏菌（Prevotella）的含量显著增加，而芽孢杆菌（Clostridia）的含量明显降低。
这些不同的菌群组成可能导致自闭症患儿肠道环境的改变，从而间接影响其认知发育。
此外，肠道菌群与自身免疫系统的调节也有关系。
研究发现，自闭症患儿的免疫系统存在异常反应，表现为过敏反应和炎症反应等。
肠道菌群的紊乱可能导致免疫系统的异常调节，从而进一步影响自闭症患儿的认知发育。
例如，一些研究发现，自闭症患儿血液中的IL-6等炎症介质含量明显升高，与其认知功能的异常有关。
尽管肠道菌群与自闭症之间的关系已有初步研究，但目前还没有确凿的证据证明肠道菌群的异常是自闭症的原因之一，还需要进一步的研究来验证这一假设。
此外，单纯地调节肠道菌群可能并不能治愈自闭症，因为自闭症是一种复杂的多因素疾病，既有遗传因素，也有环境因素的影响。
综上所述，肠道菌群与自闭症患儿的认知发育存在一定的关系。
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自闭症患者肠道菌群的结构变化及NS乳酸菌干预机制研究
研究背景:
自闭症是一种严重的神经发育障碍，它对社会和患者家庭造成极其严重的经济和医疗负担，并且目前临床中尚未有有效的治疗方法。
据保守估计我国自闭症患病率为1 070，并且呈逐年上升趋势。
自闭症患者不仅表现出行为症状，还伴随着诸多典型的生物学症状，如免疫功能异常、胃肠功能紊乱、多种过敏等问题。
尽管人们多年来致力于寻找致病基因，但其患病率急剧上升的现状完全不符合群体遗传学的哈迪一温伯格平衡，表明外在因素对其发生的影响远大于遗传因素。
事实上，肠道微生物在自闭症的发生与发展中起重要作用，自闭症与个体的肠道微生物失衡及肠一脑轴异常密切相关。
由于婴幼儿的肠脑发育与大脑发育几乎同步，因而在发育关键期，任何影响其肠道微生物的因素均可增加自闭症风险。
肠道微生物可通过其代谢产物、免疫、神经内分泌、以及迷走神经等途径影响大脑和行为。
目前以肠道微生物为靶点干预自闭症正在成为研究热点，主要方式包括饮食干预、药物干预、粪菌移植和益生菌干预，其中益生菌以其有效性和安全性得到较多认可。
本研究在关注近年来与肠道微生物相关的自闭症研究基础上，尝试对自闭症患者进行特定益生菌干预，从而为了解共生微生物在自闭症发病中的角色和相应对策展开深层次的认识。
研究目的:
1.建立健康儿童以及自闭症儿童肠道微生物数据库，分析自闭症儿童肠道微生物的构成，尝试通过调整和改变肠道微生物组份来干预自闭症。
2.通过自闭症儿童肠道微生物与对照儿童肠道微生物结构的比较研究，确定自闭症儿童肠道微生物的变化，确定自闭症相关微生物标记物。
3.通过检测微生物一肠一脑轴功能相关生理生化指标变化，分析自闭症儿童与健康对照儿童
生理生化指标差异，探讨肠道微生物影响自闭症的分子途径。
确定与疾病密切相关的生理指标及其变化，为临床诊断和干预提供参考。
4.通过分析直接监护人填写的评估问卷，对比自闭症儿童的行为异常和消化道症状在特定乳酸菌干预前后的变化，评估患者行为认知症状和胃肠道症状的改善程度。
5.研究NS乳酸菌(包括瑞士乳杆菌NS8菌株和发酵乳杆菌NS9菌株)对于自闭症干预的有效性及其作用机理。
研究材料与方法:
1.收集自闭症儿童的问卷量表、粪便样本和血液样本。
2.使用自闭症治疗评估表(Autism Treatment Evaluation Checklist, ATEC)评估患者的自闭症症状。
3.使用胃肠道症状严重程度指数问卷(Gastrointestinal Severity Index, GSI)评估患者的胃肠道症状。
4.对粪便样本进行16s rRNA和ITS 1高通量测序分析肠道微生物组成，研究自闭症儿童肠道菌群结构及其与健康对照儿童的差异，分析NS乳酸菌干预对肠道微生物的影响。
5.比较自闭症儿童与正常发育儿童血液中与微生物一肠一脑轴相关的免疫指标、神经递质和激素等指标，探究差异指标以及经过NS乳酸菌干预后的变化情况，揭示NS乳酸菌干预对自闭症的有效性以及作用机理。
6.比较自闭症儿童(未干预)、接受NS乳酸菌干预的自闭症儿童与正常发育儿童组间的菌群及其代谢差异、血液指标和行为认知指标的差异，以及这些指标间的联系，探究肠道微生物影响自闭症的机制。
研究结果:
1.自闭症儿童不仅表现出明显的行为认知症状，还伴随显著的胃肠道症状，存在肠道微生物失
衡(包括细菌组和真菌组)和生理生化异常(血清补体C3含量降低，Y_氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)含量升高)。
2.NS乳酸菌干预显著改善自闭症患者的胃肠道症状和自闭症症状。
干预三个月后，自闭症儿童的胃肠道症状明显改善(总GSI分数降低)，具体表现在:粪便性状改善、粪便气味改善、胀气改善、不明原因发怒行为减少、夜醒次数减少。
NS乳酸菌干预还明显减轻了患者的自闭症严重程度(总ATEC得分减少，各个分量表分数降低)，具体表现在:干预三个月后，自闭症儿童语言交流增加，社交情况改善，感知觉症状减轻，身体健康水平提高。
3.NS乳酸菌干预明显改善自闭症儿童的肠道微生物失衡状态。
4.NS乳酸菌干预明显改善自闭症儿童的生理生化异常。
干预三个月后，自闭症儿童血清补体C3含量显著增加，GABA含量显著降低。
5.NS乳酸菌干预对生理和行为的改善与对菌群的调整相关，比如补体C3含量与Romboutsia 和Terrisporobacter丰度呈负相关，而GABA含量与Romboutsia和Terrisporobacter丰度呈正相关。
研究结论:
综上，自闭症儿童肠道细菌和真菌与健康对照儿童相比存在显著差异。
异常的肠道微生物可通过微生物一肠一脑轴中免疫途径和神经内分泌途径影响自闭症;NS乳酸菌干预能够调整自闭症患者的肠道微生物，使之趋近于正常对照儿童，并通过免疫途径和神经内分泌途径改善自闭症。
创新点:
本研究首次对所谓“不治之症”的自闭症人群实施了NS乳酸菌组合干预。
获得干预前后的行为、生理、生化和第二基因组变化，并进行了定性定量的综合评估，获得翔实丰富的数据。
首次在分子水平上证实NS乳杆菌对于自闭症患者的肠道微生物以及微生态的影响，改善了患者体内免疫水平和神经内分泌功能，对自闭症的心理行为症状和生理生化水平有显著提升。