氯吡格雷个体差异的遗传药理学研究进展
基因检测指导氯吡格雷用药意义及个体化用药分析
同时，我们在调整剂量或调整用药后，都应监测患者 的凝血功能、血小板聚集抑制率等指标，并关注患者 疾病的恢复情况以及不良反应的发生情况。
Hale Waihona Puke 氯吡格雷与质子泵抑制剂在临床上经常会见到的氯吡格雷与质子泵抑制剂 （PPIs）联用的情况，此时应避免选择主要经 CYP2C19和CYP3A4代谢的质子泵抑制剂奥美拉唑和埃 索美拉唑，如确需使用，可考虑选择泮托拉唑或雷贝 拉唑，或使用H2受体拮抗剂雷尼替丁等，以避免应药 物相互作用而降低氯吡格雷的抗栓效果。
氯吡格雷是应用范围最广泛、临床研究最深入的P2Y12抑 制剂
尽管新型P2Y12抑制剂(替格瑞洛/普拉格雷)的抑制血小板 聚集作用较强 ，但氯吡格雷在各大指南中依旧保持最高级 别推荐
对于部分人群而言，氯吡格雷是不可替代的P2Y12抑制剂
与新型P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷疗效相当， 出血风险明显更低
而在临床中，我们经常会遇到如病例3中的双联抗血小板， 针对多药联合抗血小板的患者，我们的用药方案不能仅由 基因检测结果做决定，多联抗血小板本身增大了出血等副 反应发生的几率，因此若需加量应慎之又慎，盲目加量可 能弊大于利。同时，我们还应该重视的是，患者合并使用 与氯吡格雷有相互作用的药物时，应分析该药物对氯吡格 雷药效的影响。
由以上3个病例可以看出，氯吡格雷基因检测，对患者制定 用药剂量具有重要的参考价值，不同的基因类型，需制定 不同的用药方案，但这一方案不能单纯由基因检测结果报 告中的药师建议决定，更重要的是结合患者自身的具体情 况以及合并用药情况综合考虑。病例1和病例2中的患者， 均为单药抗血小板，直接通过基因分型可帮助临床确定用 药方案。
病例2
患者，男，67岁，因“头晕伴恶心、呕吐一天”入院。
个体化用药基因检测报告单模板氯吡格雷等
XXXXXXXXXXXXXXX药剂科脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族：科室：心内科病历号：病床号：33送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GG2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。
该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。
个体化用药建议：(1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。
因此，建议替代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。
或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。
(2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。
(3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。
(4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。
如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。
氯吡格雷 代谢基因
氯吡格雷代谢基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病，例如心脏病和中风。
然而，每个人对药物的反应不同，其中一部分原因可能是由于个体的代谢基因差异。
首先，氯吡格雷主要通过肝脏酶系统代谢。
酶是一种催化化学反应的蛋白质，它们帮助将药物分解为代谢产物，以便能够在体内被排出。
对于氯吡格雷来说，其中一个关键的代谢酶是CYP2C19。
这个酶的活性有可能受到个体基因的表达水平的影响。
研究表明，CYP2C19基因有多个变异型。
其中，CYP2C19*1型被认为是正常活性的基因，而CYP2C19*2和CYP2C19*3则是常见的变异型。
这些变异型导致CYP2C19酶的活性降低，从而使得氯吡格雷的代谢速率下降。
因此，携带CYP2C19*2或CYP2C19*3的个体可能需要更低的氯吡格雷剂量来达到相同的药效。
此外，还有其他一些CYP2C19变异型，如CYP2C19*4、CYP2C19*5和CYP2C19*17等。
这些变异型对CYP2C19酶的活性也产生了不同程度的影响。
其中，CYP2C19*17型的表达与酶的活性升高相关，这可能导致氯吡格雷的代谢速度加快，从而需要更高的剂量才能达到预期的治疗效果。
了解个体的氯吡格雷代谢基因类型可以为个体化药物治疗提供有益的信息。
一些研究发现，携带CYP2C19变异型的个体在接受氯吡格雷治疗时可能更容易出现药物耐受性和治疗失败。
因此，对于这些患者，可能需要调整药物剂量或尝试其他的抗血小板药物。
总结而言，氯吡格雷代谢基因的变异可能对个体对药物的反应产生影响。
了解个体的CYP2C19基因型可以为氯吡格雷的药物治疗提供指导。
未来，个体化药物治疗的发展将依赖于对代谢基因的深入了解，从而为患者提供更有效的个性化治疗方案。
氯吡格雷个体化用药基因检测
氯吡格雷个体化用药基因检测通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。
临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。
权威机构推荐：2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见，指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。
美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局（HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。
2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。
检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。
重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。
准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。
杭州中翰金诺医学检验所地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址： 邮 箱：info@注：* 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。
1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32.2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341.3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-9274.4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267.样本要求：EDTA 抗凝外周血2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输他汀类药物个体化用药基因检测他汀类药物是目前预防和治疗冠心病的有效药物，在体内的代谢主要与SLCO1B1、APOE 基因有关。
氯吡格雷基因结果解读
氯吡格雷基因结果解读氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于预防心血管疾病患者的血栓形成。
个体对氯吡格雷的反应存在遗传差异，部分人群可能会出现不良反应或缺乏疗效。
因此，进行氯吡格雷基因结果解读可以帮助医生更好地了解患者对该药物的遗传敏感性，从而制定个体化的治疗方案。
以下是关于氯吡格雷基因结果解读的详细内容：1.CYP2C19基因CYP2C19基因编码一种酶，参与氯吡格雷的代谢过程。
根据CYP2C19基因型的不同，个体可分为三个主要类型：正常代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和缓慢代谢型（PM）。
-EM型：具有正常的酶活性，能有效代谢氯吡格雷。
-IM型：酶活性降低，代谢速度较慢。
-PM型：酶活性严重受损，代谢能力显著减弱。
根据多项研究表明，PM型患者在使用标准剂量氯吡格雷时，药物的抗血小板效应较弱，容易出现治疗失败和血栓再发。
因此，在进行氯吡格雷治疗前，了解患者的CYP2C19基因型非常重要。
2.ABCB1基因ABCB1基因编码一种P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白，参与药物从细胞内转运到细胞外的过程。
该基因多态性可能会影响氯吡格雷的转运和清除。
有些研究表明，ABCB1基因中某些位点的多态性与氯吡格雷治疗的疗效和安全性相关。
例如，rs1045642位点的多态性可能与氯吡格雷在肝脏中的代谢和排泄有关。
不同基因型的个体在药物的吸收、分布和消除方面可能存在差异。
3.PON1基因PON1基因编码一种酯酶，参与氯吡格雷的代谢和解毒。
PON1基因的多态性可能会影响个体对氯吡格雷的敏感性。
一些研究表明，PON1基因的多态性与氯吡格雷的疗效和副作用有关。
例如，rs662位点的多态性与PON1酶活性的变化相关。
较低的酶活性可能导致氯吡格雷代谢减慢，从而增加出现不良反应的风险。
4.结果解读根据患者的基因检测结果，可以进行如下解读：-CYP2C19基因型：根据患者的基因型，确定其对氯吡格雷的代谢能力。
-EM型：正常代谢型，预计对氯吡格雷有良好的疗效和安全性。
全面看待氯吡格雷
治疗中止后5天内血小板活性逐 渐回到正常水平
停药后无反跳效应！
Mean % Inhibition (+/- SEM)
血小板聚集抑制率
60
50Biblioteka 40302010
0
0
1
2
3
4
5
6
7
-10
氯吡格雷停药天数
-20
(n=9)
负荷量维持量给药方案
300mg负荷量：30min 起效(ADP诱导的聚集抑制），5小时抑
血小板反应存在多样性分布 ——各种治疗均存在反应的多样性
患者数
112
低反应者缺血性
事件率更高?
96
80
64
48
32
16
0
高反应者出血 风险更高?
≤ -20
[-10,0]
[11,20]
[31,40]
[51,60] [71,80]
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
[91,100]
: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
CURE ACTIVE遗传学研究： 2010年ESC揭晓的最新证据
• 在近6000例ACS和房颤的患者中，CYP2C19功能下降的慢代谢型患者，与功能 正常的代谢型患者相比，随访12个月的复合疗效终点事件率是无差异的；
• 不同代谢类型的患者，出血风险等安全性终点事件率也无差别 • 以上结果提示：CYP2C19遗传多态性与患者接受氯吡格雷治疗后的临床预后没
如何应对药物“隐 性”变质带来的不
良反应风险
？
氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体
R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分
氯吡格雷 代谢基因
氯吡格雷代谢基因
【实用版】
目录
1.氯吡格雷的概述
2.氯吡格雷的代谢基因
3.氯吡格雷代谢基因的作用
4.氯吡格雷代谢基因的研究意义
正文
氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防和治疗心血管疾病。
它的作用机制是通过抑制血小板聚集，降低血栓形成的风险。
然而，氯吡格雷在体内的代谢过程却并不完全清楚，这限制了我们对其作用机制的深入理解。
近年来，科学家们发现，氯吡格雷的代谢与一种名为 CYP2C19 的基因有关。
CYP2C19 是一种肝脏酶，主要负责药物在体内的代谢。
在人体内，氯吡格雷首先被 CYP2C19 代谢为活性代谢物，然后再被进一步代谢为无活性的代谢物，最后排出体外。
CYP2C19 基因有多种变异型，这些变异型对氯吡格雷的代谢能力有所不同。
其中，CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 是两种常见的变异型，它们分别对应着氯吡格雷代谢的高效和低效。
研究发现，CYP2C19*2 基因型的个体对氯吡格雷的反应更好，能够更有效地预防血栓形成。
相反，CYP2C19*3 基因型的个体对氯吡格雷的反应较差，血栓形成的风险较高。
因此，研究氯吡格雷代谢基因的作用，可以帮助我们更好地理解氯吡格雷在体内的代谢机制，为临床治疗提供更个性化的方案。
例如，对于CYP2C19*3 基因型的患者，可能需要调整氯吡格雷的剂量或选择其他抗血小板药物，以达到更好的治疗效果。
总的来说，氯吡格雷代谢基因的研究对于我们理解氯吡格雷的作用机制，以及优化治疗方案具有重要的意义。
氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。
氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。
主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。
火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。
氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。
目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。
氯吡格雷反应多样性的定义：？CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。
脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。
CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。
有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。
不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面：1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
国上市销售; 但目前氯吡格雷在抗血小板治疗中仍占重要地位。 目前报道显示 , 临床在使用氯吡格雷时, 有部分患者出现氯吡格 雷低反应性或抵抗现象; 尽管长期服用氯吡格雷, 但是其血小板活性 未得到有效控制 , 从而造成临床上包括血栓等心血管事件发生率提 高。多项研究结果显示, 氯吡格雷疗效存在广泛的个体差异。据报 道
[ 5]
首先报道了 ABCB1 遗传变异与氯吡
格雷药代动力学之间的联系。用 Caco - 2 细胞模型 证明了氯吡格雷是 P- gp 底物, 抑制 P - gp 可以显著 地增加氯吡格雷的吸收。进一步研究行 PC I 术的高 加索患者, 随机分组分别服用 300 , 600 , 900 m g 负荷 剂量, 根据 C3435T 分型 , 在 300 m g 和 600 m g 剂量组 均发现 , 3435TT 型患者体内氯吡格雷及其代谢产物浓 度 ( Cm ax和 AUC) , 显著低于 CT 型和 TT 型患者。服药 4 h 后, 测定血小板聚集度抑制率 , CC 型和 CT 型患者 体内氯吡格雷和代谢产物量及血小板抑制率 , 按 300 m g 和 600 m g 负荷剂量 , 成比例增加 ; 900 m g 剂量组 不再增加, 但是 TT 型患者体内药物量和血小板抑制 率 , 呈 现 出 持 续 的 增 加。 研 究 结 果 表 明, ABCB1 C3435T 基因多态性影响了氯吡格雷的药代动力学和 抗血小板作用。 Sp iew ak 等
[ 1]
。
大规模随机性临床试验结果显示, 氯吡格雷联合应用阿司匹林与单 独应用阿司匹 林相比, 可显著地降低死亡 或心血管事件的发生 率。 氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物 , 于 1998 年率先在美国上市; 随后 , 进入欧洲、 北美、 澳洲及新加坡等多国市场 ; 并于 2001 年在中 国上市。目 前也 有多种 新型 的 P2Y12 受 体拮 抗剂 ( 如 普拉 格 雷、 AZD6140和替卡格雷等 ) 处于临床试验阶段。普拉格雷目前已在美
[ 2]
, 大约有 5 % ~ 30 % 患者 , 对氯吡格雷治疗无反应。氯吡格雷个
702 体差异直接与临床不良心血管事件相关
中 国 临 床 药 理 学 杂志
第 26 卷
[ 3]
第 9期
2010年 9月 (总第 131 期 )
。目前氯
格雷为肠道转运体 P - 糖蛋白 ( P - gp) 的底物。 P gp 是由多药耐药基 因 ( m utidurg resistance , MDR ) 编 码的一种 ATP 依赖性的跨膜蛋白。 P - gp 的作用主 要是能量依赖性地将作用底物, 由细胞膜内转运至细 胞膜外 , 肠道 P - gp 可主动将口服药物泵出细胞外, 抑制药物的吸收 , 使药物生物利用度降低。所以, P gp 在调节药物吸收、 分布和排泄过程中起了重要的作 用。 ABCB1 基因第 21 外显子 G2677T /A、 第 26 外显 子 C3435T 及第 12 外显子的 C1236T 基因多态性, 具 有重 要的 功 能意 义 , 3 者存 在 连锁 不平 衡 关系 H o ffm eyer等
收稿日期 : 2010 - 05- 10 修回日期 : 2010 - 07- 23 作者 简介 : 丁 肖梁 ( 1986 - ), 男 , 硕 士研 究生 , 主要从事 基因 多态性 与临 床个 体化 给药研究 通讯作者 : 缪丽燕 , 教授 , 硕士生导师 T e:l ( 0512) 67780040 E - m ai: l m iao lysuzhou@ 163 com
Ch in J C lin Phar m aco l
Vo l 26 No 9 Septem ber 2010 ( Seri a lN o 131)
701
氯吡格雷个体差异的遗传药理学研究进展
综述 R ev iew源自P rogress in effects of pharmacogenetics factors on the clopidogrel ind ividual varia tion
[ 12]
。
2 药代动力学相关基因多态性对氯吡格雷抗血小板
。氯吡
格雷吸收进入体循环后, 大约有 92 % 药物会被肝羧酸 ; 剩余的 药物, 首先经肝细胞色素 P450 酶, 生成中间代谢产物 ; 参与 代谢的酶有 1A2 、 2B6 和 2C19 。中间代谢产物 , 一部 分经酯酶水解为无活性产物; 剩余的经 P450 酶 2 次 代谢, 生成活性代谢产物 ; 参与代谢的酶有 2B6、 2C9 、 2C19 和 3A 多态性。 2 1 药物吸收相关基因 ( ABCB1 基因多态性 ) T aubert等
。现研究报道最多的是与吸收相关的
ABCB1 基因多态性和参与代谢的 P450 各亚型酶基因
研究发现, 在 C aco- 2 细胞中, 氯吡
Ch in J C lin Phar m aco l
Vo l 26 No 9 Septem ber 2010 ( Seri a lN o 131)
703
2 2 药物代谢相关基因 ( P450 基因多态性 ) 2 2 1 CYP2C19 基因多态性 体外实验证明, 有多种 CYP亚型酶可催化氯吡格 雷生成活性代谢产物 , CYP2C19 是其中一种重要的催 化酶。目前已经发现, 在 CYP2C19 中的 25 个突变等 位基因中, 至少有 10 个造成了酶活性改变。其中弱 代谢型以 CYP2C19* 2 和 C YP2C19* 3 变异为主, 分 别导致了酶失 去催化活性和活 性降低。 CYP2C19* 17 突变显著升高了 2C19 的转录活性 , 是一种超快速 代谢的基因表型 B randt等
[ 6] [ 5] [ 4]
。
在白种人中研究表明, 携带 3435TT 突
变型纯合子基因型个体的 P - gp 的表达量 , 比正常野 生型个体低 51% , 这相应的增加了底物药物地高辛的 血浆药物浓度。 3435T 等位基因与血浆地高辛浓度之 [ 11] 间的关系, 得到后续研究的证实。然而 Sakaeda 等 却发现 , 携带 3435T 的日本人 , 体内地高辛浓度更低。 目前 ABCB1 基因多态性对底物药物吸收的影响, 还存 在争议。 ABCB1 基因多态性同样有可能影响氯吡格 雷的生物利用度。 T aubert等
丁肖梁 , 谬丽燕
摘要 : 氯吡格雷是临床上常用 的抗血小板药物 , 疗效显著但是存在明显的个体差 异。如何更多了解可能引起氯吡格雷抵抗的因素 , 从而提高氯吡格雷的疗效 , 降 低不良心血管事件 , 是目前临 床工作者关心的 问题。本文 综述了 影响氯 吡格雷 药代动力学和药效学的遗传因素 , 旨在为氯吡格雷 临床个 体化给 药提供 一定的 参考依据。 关键词 : 氯吡格雷 ; 基因多态性 ; 急性冠 脉综合症 中图分类号 : R 541 1; R972 6 文献标识码 : A
[ 10 ] [ 9]
吡格雷抵抗的明确机制尚未阐明 , 且对其定义也还不 明确, 因此临床对氯吡格雷抵抗机制以及对氯吡格雷 进行个体化给药需求 , 正逐渐成为研究热点。药物产 生个体差异的原因很多, 可能是遗传因素和环境因素 共同作用的结果 , 其中遗传因素为决定因素。本文对 影响氯吡格雷抗血小板活性个体差异的遗传学因素 作了综述, 旨在为氯吡格雷临床个体化给药提供一定 的参考依据。 1 氯吡格雷作用机制 氯吡格雷是一种抑制二磷酸腺苷 ( ADP ) 受体的 噻吩并吡啶类抗血小板药物, 在体外无活性 , 经胃肠 道吸收后, 在肝脏内迅速代谢 , 经肝细胞色素 P 450 酶 系转化为具有活性的代谢物。其活性 代谢产物可选 择性不可逆地与血小板膜表面的 ADP 受体 ( P2Y12) 结合, 阻断 ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用, 从而促 进环磷腺苷 ( c AM P ) 依赖的、 前列腺素 E1( PGE1) 刺 激的舒血管物质刺激磷酸蛋白 ( VASP ) 的磷酸化 , 抑 制纤维蛋白原受体 ( GP b / a) 活化, 进而抑制血小 板聚集。氯吡格雷可以抑制凝血酶和 胶原诱导的血 小板聚集; 还可降低血小板选择蛋白 ( P - selectin) 的 表达, 从而抑制血小板的活化 活性个体差异的影响 药物体内药代动力 学过程主要包括吸收、 分布、 代谢和排泄 , 如果参与药代动力学过程的基因发生遗 传变异 , 有可能会导致靶部位活性的药物浓度 差异, 从而导致药物疗效的个体差异。影响 口服药物的药 代动力学, 主要通过影响药物的吸收、 代谢和转运过 程而实现, 相关基因主要包括影响药物吸收的 ABCB1 和影响代谢过程的肝药酶代谢酶基因。氯吡格雷为 口服药物, 经十二指肠部位吸收 , P 糖蛋白 ( P - glyco pro tein)是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障 酯酶 1 代谢成无活性的酸代谢产物
( 苏州大学 附属第一医院 临床药理研究室 , 江苏 苏州 215006)
DING X iao- liang, M I AO L i- yan
文章编号 : 1001- 6821( 2010) 09- 0701- 06
A bstract : c lo pidog rel is one of the m ost comm on ly used antiplatelet a (D epart m ent of C linical Phar m aco logy, The F irst Aff iliated H o sp ital of Soochow University, Suzhou 215006, J iangsu P rovince, China ) gent Bu t it show s sig nificant response variab ility during effect iv e anti platelet therapy In order to enhance the eff ic acy and to reduce card io vas cu lar adverse events o f c lo pidog re, l the clinic ians pay m ore attention to know about the factors th at m ay cause clop idogre l resistance T his article summ arizes the in f lu ence o f genetics factors on phar m acokinet ics and phar m acodyna m ic s o f clop id ig rel in order to prov ide som e suggest ions fo r persona lized m ed icin e K ey word : c lo pidog re; l gene polym orphism; acute coronary syndrom e 动脉粥样硬化血栓形成 , 是急性冠脉综合症 ( acute coronary syn drom e , ACS) 和经 皮冠状动 脉介入治 疗 ( percutaneous coronary inter vention, PC I) 后的严重临床不良事件。其中 , 血小板活化聚集, 在血 栓形成中起着重要的作用。目前氯吡格雷联用阿司匹林, 是预防冠 状动脉疾病尤其是 PC I治疗后不良心血管事件的常规治疗方案