遗传药理学和临床合理用药
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临床药理学综述
Eg2:CYP2C9代谢华法林，PM个体仅需1/7的剂量即 可发挥抗凝血作用，如果这类病人使用常规剂量， 就可能发生严重出血，甚至死亡。
人们在了解自己的遗传编码后，可及早采取合适的 生活方式，避免危险环境因子激活或加重遗传疾病。 同样，早期了解特定的疾病易感性，可以经常不断 的审慎观察，并可选择适当的时机，采用最为有效 的治疗。
基因多态性的药物代谢酶在所用的药物代谢中的作 用大小和药物的生物等效性，药物体内消除率,AUC 等参数进行剂量调整。
Eg1:普罗帕酮是经CYP2D6代谢的抗心律失常药， PM具有较高的普罗帕酮和较低的代谢产物血浆浓 度，因此PM病人使用剂量较大。但其对神经系统 的不良反应增加，这类病人改用其他抗心律失常 药。
个人的遗传信息
正确的时间
正确的药物
正确的病人
个体化药物治疗
毒性，但有效
毒性、且无效
相同诊断 个体化治疗
无毒性、也无效
相同诊断 相同治疗
安全、有效
安全有效
治疗方式的转移
当今疾病治疗
观察
诊断
未来疾病治疗
观察
诊断
治疗
监控反应 调整方案Βιβλιοθήκη 遗传分析治疗安全有效
根据病人的药物代谢酶和药物作用靶点的基因型如 何影响所用药物在体内的药动学参数，以及药物受 体或其他作用靶点的基因型如何改变对药物的敏感 性来选择药物剂量。
第5节 遗传药理学与临床 合理用药
药物在部分人中无效和疗效差
有效率（%）
80
恶性肿瘤
老年滞呆
70
粪尿失禁
60
丙型肝炎 骨质疏松症
50
偏头痛（慢性）
风湿性关节炎
40
偏头痛（急性）
人们在了解自己的遗传编码后，可及早采取合适的 生活方式，避免危险环境因子激活或加重遗传疾病。 同样，早期了解特定的疾病易感性，可以经常不断 的审慎观察，并可选择适当的时机，采用最为有效 的治疗。
基因多态性的药物代谢酶在所用的药物代谢中的作 用大小和药物的生物等效性，药物体内消除率,AUC 等参数进行剂量调整。
Eg1:普罗帕酮是经CYP2D6代谢的抗心律失常药， PM具有较高的普罗帕酮和较低的代谢产物血浆浓 度，因此PM病人使用剂量较大。但其对神经系统 的不良反应增加，这类病人改用其他抗心律失常 药。
个人的遗传信息
正确的时间
正确的药物
正确的病人
个体化药物治疗
毒性，但有效
毒性、且无效
相同诊断 个体化治疗
无毒性、也无效
相同诊断 相同治疗
安全、有效
安全有效
治疗方式的转移
当今疾病治疗
观察
诊断
未来疾病治疗
观察
诊断
治疗
监控反应 调整方案Βιβλιοθήκη 遗传分析治疗安全有效
根据病人的药物代谢酶和药物作用靶点的基因型如 何影响所用药物在体内的药动学参数，以及药物受 体或其他作用靶点的基因型如何改变对药物的敏感 性来选择药物剂量。
第5节 遗传药理学与临床 合理用药
药物在部分人中无效和疗效差
有效率（%）
80
恶性肿瘤
老年滞呆
70
粪尿失禁
60
丙型肝炎 骨质疏松症
50
偏头痛（慢性）
风湿性关节炎
40
偏头痛（急性）
遗传药理学---精品文档67页
CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病 药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。
2019/11/29
20
细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
2019/11/29
8
遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
2019/11/29
9
遗传药理学的研究方法
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增
强并延长的缘故。
遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化药物如咖啡因、华法林、醋氨 酚、茶碱、普萘洛尔等的体内代谢。
2019/11/29
20
细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
2019/11/29
8
遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
2019/11/29
9
遗传药理学的研究方法
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增
强并延长的缘故。
遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化药物如咖啡因、华法林、醋氨 酚、茶碱、普萘洛尔等的体内代谢。
遗传药理学及临床合理用药课件
药物治疗学：研究药物对疾病的治 疗效果和副作用
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
遗传药理学及临床合理用药课件
位于X染色体长臂变异
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
26
三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
26
三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
第11章 遗传药理学及临床合理用药
20
●
细胞色素()酶
一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，是参与内 源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约种。 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一 底物代谢能力不同的原因之一
代谢性相互作用的是由酶系介导，简称药酶
2019/11/2
21
最新命名规则
根据于年最新命名规则 凡基因表达的酶系的氨基酸同源性大于的称
题技术报告
2019/11/2
7
遗传药理学的发展史
近年来，作为临床药理学的分支遗传药理 学发展非常迅速
细胞色素酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研 究者发现并作了深入研究
单核苷多态性（）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
2019/11/2
8
遗传药理学的发展史
抑制剂
茶碱、丙咪嗪
奥美拉唑、吸烟
环丙沙星
华法林、二氯芬酸 巴比妥类、利福平
氯霉素
地西泮、奥美拉唑
利福平
甲苯磺丁脲
阿米替林、可待因
－
奎尼丁
对乙酰氨基酚
乙醇（长期）、异烟 肼
戒酒硫
环孢素、特非拉定、 硝苯地平、胺碘酮
卡马西平、苯妥英、 利福平、糖皮质激素
西米替丁、红 霉素、酮康唑、
西柚汁
.细胞色素 ( ）
等位基因引起的镰状细胞贫血。
遗传表型()
描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境
因素共同作用导致生物体的可见性状。
2019/11/2
12
示意图
是由脱氧核苷 酸碱基(腺嘌呤, 鸟嘌呤,胸腺嘧 啶,胞嘧啶)间 通过碱基互补 配对,在氢键的 作用下形成的 双螺旋结构.
遗传药理学PPT课件 (2)
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再
加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
2019/2/16 16
储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同
源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因
(allele)。
2019/2/16 7
基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，
例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这
是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的
而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。
2019/2/16 11
ห้องสมุดไป่ตู้
第二节 遗传变异对药物代谢的影响
药物代谢酶遗 传变异及对药 物代谢的影响
药物靶标和 受体对药物 代谢的影响
药物转运蛋 白对药物代 谢的影响
2019/2/16
12
药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用
遗传药理学的研究方法
临床观察
家系或双 生的研究
遗传多态 性
基因克隆 和重组 DNA研究 技术
2019/2/16
10
小 结
以药物效应及安全性为目标。 研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P 4 5 0。 研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。 研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受 体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。
加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
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储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同
源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因
(allele)。
2019/2/16 7
基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，
例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这
是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的
而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。
2019/2/16 11
ห้องสมุดไป่ตู้
第二节 遗传变异对药物代谢的影响
药物代谢酶遗 传变异及对药 物代谢的影响
药物靶标和 受体对药物 代谢的影响
药物转运蛋 白对药物代 谢的影响
2019/2/16
12
药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用
遗传药理学的研究方法
临床观察
家系或双 生的研究
遗传多态 性
基因克隆 和重组 DNA研究 技术
2019/2/16
10
小 结
以药物效应及安全性为目标。 研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P 4 5 0。 研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。 研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受 体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。
临床药理学PPT10第十章 遗传药理学与临床合理用药
CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
20
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
20
临床药理学教案—遗传药理学与临床合理用药
3.试述NAT基因多态性对异烟肼临床反应的不同？
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
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抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇）
CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系
PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征 EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌
2. S-美芬妥因代谢多态性
S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4’-羟化
美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。
PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%，
从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。
3. 研究内容
(1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响
(2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径
4. 研究方法
(1)人群调查研究
(2)双生子研究
(3)家谱研究 (4)细胞学研究
过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。
三、遗传因素对药物效应的影响
1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH 减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。
G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，
2. 华法林耐受性
华法林
(－) 促凝血因子活化
VitK
VitK环氧化物 还原酶
VitK
华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。
此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。
其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常， 对华法林亲和力降低所致。 此异常属常染色体显性遗传。
大约有3亿人有此缺陷。 临床经验表明： 酶活性高于30%，难发生溶血 酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于5%，年伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等 抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等 解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等 其它：维生素K、丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素
联合用药
与对氨水杨酸联用，减少肝损害
与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒
乙酰化表型与自发性疾病
慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。
乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重
要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。
4. 过氧化氢酶多态性
1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽 女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。 患者兄弟6人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传 基因型rr。
PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉 人1%，白种人5~10%。
由CYP2D6控制代谢的药物有：
β 受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔） 抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律） 降压药（异喹胍、胍生） 止咳平喘药（可待因、右美沙芬）
三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）
1. 异喹胍氧化代谢多态性
异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。
EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6 PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6
四、遗传药理学在临床药物治疗个体 化中的意义
• ⑴针对病人基因型选择合适的药物 • ⑵针对病人基因型选择个体化剂量 • ⑶早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预 防发病和采取有效治疗
要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大
影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早
发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。
对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查
（如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶
活性等）。
对于已确诊有遗传缺陷的患者应根据遗传学知 识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现 问题，为其今后用药作参考。 临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避 免遗传变异带来的不利影响。 采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。
遗传药理学与临床合理用药
（Pharmacogenetics）
引言
据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生 理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵 双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且 同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、
慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人50~70%，中国
人20~30%，加拿大爱斯基摩人5%。
乙酰化多态性与临床意义
异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病
异烟肼的临床应用
疗
效
每日用药1次，快=慢 每周用药1~2次，快＜慢 外周神经炎，慢23%，快3%
毒副作用
异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性
1. 含义
研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药 理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。
2. 发展
2. 发展 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血 之类的特殊反应。
1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏
所致。 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典 研究。 1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中 一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并
多基因遗传变异
多个非等位基因发生变异 不遵循 无显、隐性之分 有家族性, 同胞发生率1~10% 易受环境因素影响
不连续多峰曲线
正态分布
三、遗传因素对药物代谢影响
1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性
快乙酰化：NAT2多，t1/2 45~110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄 慢乙酰化：NAT2少，t1/2 2.0~4.5h，rr， 30%经肾原形排泄
267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药浓 度呈二态分布
经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普
卡 因胺、柳氮磺吡啶等。
(5)分子水平研究
分布频率曲线图
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 单基因遗传变异
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 多基因遗传变异
二、遗传变异的基因控制
有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异 都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异
一个等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 有显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高25~50% 不易受环境因素影响
苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。
100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
药 物 血 浆 半 衰 期 （ 小 时 ）
双香豆素 安替比林
双香豆素 安替比林
同卵双生
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
一、遗传药理学 (pharmacogenetics)
中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。
经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美
拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。
3. 乙酰化代谢多态性
异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2 （NAT2乙酰化代谢成
乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙 酰化能力呈二态性 分布。
再 见
CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系
PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征 EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌
2. S-美芬妥因代谢多态性
S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4’-羟化
美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。
PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%，
从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。
3. 研究内容
(1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响
(2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径
4. 研究方法
(1)人群调查研究
(2)双生子研究
(3)家谱研究 (4)细胞学研究
过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。
三、遗传因素对药物效应的影响
1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH 减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。
G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，
2. 华法林耐受性
华法林
(－) 促凝血因子活化
VitK
VitK环氧化物 还原酶
VitK
华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。
此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。
其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常， 对华法林亲和力降低所致。 此异常属常染色体显性遗传。
大约有3亿人有此缺陷。 临床经验表明： 酶活性高于30%，难发生溶血 酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于5%，年伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等 抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等 解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等 其它：维生素K、丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素
联合用药
与对氨水杨酸联用，减少肝损害
与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒
乙酰化表型与自发性疾病
慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。
乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重
要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。
4. 过氧化氢酶多态性
1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽 女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。 患者兄弟6人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传 基因型rr。
PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉 人1%，白种人5~10%。
由CYP2D6控制代谢的药物有：
β 受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔） 抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律） 降压药（异喹胍、胍生） 止咳平喘药（可待因、右美沙芬）
三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）
1. 异喹胍氧化代谢多态性
异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。
EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6 PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6
四、遗传药理学在临床药物治疗个体 化中的意义
• ⑴针对病人基因型选择合适的药物 • ⑵针对病人基因型选择个体化剂量 • ⑶早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预 防发病和采取有效治疗
要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大
影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早
发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。
对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查
（如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶
活性等）。
对于已确诊有遗传缺陷的患者应根据遗传学知 识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现 问题，为其今后用药作参考。 临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避 免遗传变异带来的不利影响。 采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。
遗传药理学与临床合理用药
（Pharmacogenetics）
引言
据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生 理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵 双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且 同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、
慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人50~70%，中国
人20~30%，加拿大爱斯基摩人5%。
乙酰化多态性与临床意义
异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病
异烟肼的临床应用
疗
效
每日用药1次，快=慢 每周用药1~2次，快＜慢 外周神经炎，慢23%，快3%
毒副作用
异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性
1. 含义
研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药 理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。
2. 发展
2. 发展 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血 之类的特殊反应。
1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏
所致。 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典 研究。 1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中 一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并
多基因遗传变异
多个非等位基因发生变异 不遵循 无显、隐性之分 有家族性, 同胞发生率1~10% 易受环境因素影响
不连续多峰曲线
正态分布
三、遗传因素对药物代谢影响
1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性
快乙酰化：NAT2多，t1/2 45~110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄 慢乙酰化：NAT2少，t1/2 2.0~4.5h，rr， 30%经肾原形排泄
267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药浓 度呈二态分布
经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普
卡 因胺、柳氮磺吡啶等。
(5)分子水平研究
分布频率曲线图
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 单基因遗传变异
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 多基因遗传变异
二、遗传变异的基因控制
有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异 都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异
一个等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 有显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高25~50% 不易受环境因素影响
苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。
100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
药 物 血 浆 半 衰 期 （ 小 时 ）
双香豆素 安替比林
双香豆素 安替比林
同卵双生
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
一、遗传药理学 (pharmacogenetics)
中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。
经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美
拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。
3. 乙酰化代谢多态性
异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2 （NAT2乙酰化代谢成
乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙 酰化能力呈二态性 分布。
再 见