益生菌在药学中的作用分析
益生菌在药学中的作用分析
作者：杲齐新
来源：《商情》2018年第01期
[摘要]益生菌又被称之为生态制剂、微生态调节剂、活菌制剂，是一种微生物添加剂，可以起到提高机体抗病能力、增强营养吸收能力、提高代谢能力的作用。
益生菌不仅在营养领域表现出了良好的应用前景，在药学领域也有着有益的应用，本文就益生菌在药学中的作用进行分析。
[关键词]益生菌药学作用
益生菌是对宿主有益的活性微生物的总称，寄生在人体或者动物的肠道和生殖系统内，具有改善宿主微生态平衡，有益健康的作用。
常见益生菌多为细菌或者真菌，例如，我们经常饮用的奶制品中就含有大量的乳杆菌和双歧杆菌。
我们也经常使用酵母菌来发酵面粉。
这些功能强大的益生菌被广泛应用于生物工程、工业、农业和食品加工等领域。
近年来，益生菌在药学方面的研究工作取得重大进展，在生命健康领域的应用获得重大突破，在生物医药行业的发展具有非常光明的前景。
一、益生菌在现代医药中的应用
现代医药企业已经普遍应用益生菌来制药，也就是说，人们利用益生菌能够改善人体微循环、营养、抑菌和保健等作用，借助现代化的制药手段，制造出包含有大量活性益生菌的粉剂、片剂或者胶囊，达到了很好的预防和治疗相应疾病的效果。
这种益生菌制药方法已经取代了传统的发酵中药制剂的统治地位，应用十分广泛。
我们常见的益生菌医药制剂有培菲康、妈咪爱等产品，常见的益生菌保健品有合生元、昂立优菌多等知名品牌。
二、益生菌在中药中的应用
其实我国应用益生菌发酵制造中药已经具有非常悠久的历史。
人们利用传统中医流传下来的多种药方，在自然条件下利用益生菌类对中药成分进行发酵，制成具有保健功能的各种中药制剂。
例如，我们经常使用的六神曲、半夏曲和建神曲等，都是通过益生菌单菌体或者多菌体自然发酵而成的中药产品。
随着现代生物医药技术的发展，传统的中医药学焕发出了新的勃勃生机。
现代益生菌发酵技术的应用，对我国中医药的发展具有重大的推动作用。
三、益生菌在药学中的作用
（一）益生菌发酵制药的优势
传统的中药发酵是炮制中药的重要手段，一般是在自然条件下，利用微生物菌种的生物作用，促使中药发泡并产生有益于身体健康的益生菌体。
但是这种自然微生物中药发酵制药的方法受自然条件和制药环境的制约非常严重，难以保证菌种的纯度和针对性，产出的药物品质也非常不稳定。
现代益生菌发酵制药可以实现菌种和药材的定向发酵，具有很强的目的性。
益生菌发酵制药还可以动态操控制药环境的温度和湿度，优选益生菌菌种和发酵方式，实现了药物发酵过程的现代化和可控性，保证了发酵后的药品质量，具有传统药物发酵无可比拟的制药优势。
（二）益生菌的作用
益生菌对肠道及食物中的致病菌具有拮抗作用，它们能阻碍特定的肠道致病菌的粘附、定居、繁殖作用，以及病原菌的致病途径。
现代药物发酵技术建立在现代生物技术的基础上。
根据临床酶学和生化理论，中药经益生菌发酵后，能够促成药物性能的改变，增加药物有效成分的含量，提高药物的治疗效果，在一定程度上降解药物的毒性成分，减轻药物的毒副作用。
例如，中药材五倍子性寒，具有敛肺降火、涩肠止泻、收湿敛疮等功效，主治肺虚久咳、久泻久痢、便血痔血等病症。
然而，服用五倍子之后容易导致食欲不振等不良反应。
研究表明，经益生菌发酵炮制五倍子之后，不仅药物的收敛作用大幅提高，而且在很大程度上减轻了五倍子的副作用。
另外，益生菌发酵制药会产生一定的酶及酶的代谢产物，它们会在发酵制药的过程中和药材中的有效或有害成分发生一定的生化反应，或者消化、分解、有害物质，或者分解有效成分中的大分子物质，把它们转化易于吸收的小分子物质，增强药物的生物菌种活性，提高药物的治疗效果。
利用现代生物医药技术制成的益生菌发酵中药被广泛应用于临床医学。
例如，我们经常使用益生菌发酵中药来治疗胃肠道疾病。
这些药物进行人体之后，会在肠道发生作用，药物所产生的肠道菌群会依照特定的定种群比例和特定的顺序定植在肠壁上，聚集成优势种群，维护正常的胃肠道微生态平衡，形成有效的生物屏障，抑制致病菌种的繁衍生息，消除腐败菌种，为宿主提供更多的营养，增强宿主的机体免疫能力，促进宿主身体的健康。
一般来讲，益生菌发酵中药可以促成药物有效成分的吸收，缩短药效发挥的时间，有效减缓患者的痛苦。
随着生物医药学的发展，抗生素的副作用已经广为人知，养殖业行业已经禁止在动物饲料中添加和使用抗生素，以免让动物产生一定的耐药性，失去对疫病的防范和抵抗能力。
在这种情况下，益生菌类药物制剂以其良好的抑菌性能以及益生功能成为抗生素的最佳替代品。
这些益生菌药物能够在动物肠道营造良好的微生物生态环境，有效提高动物的疫病抵抗能力，增强动物的免疫能力，促进动物的生产发育，应用潜力十分巨大。
四、结语。
益生菌临床应用的研究进展
益生菌临床应用的研究进展施昕琦;杨飏【摘要】益生菌作为人体肠道正常菌群重要组成部分,对维持肠道菌群平衡起重要作用.近年来的研究发现,越来越多的疾病与肠道菌群失调相关,调节肠道菌群平衡对许多疾病的治疗有重要意义,益生菌也随之在胃肠道疾病、肥胖与代谢紊乱相关疾病、抑郁症的防治等许多方面得到应用.益生菌在肾结石和肿瘤的预防与治疗方面的应用前景也引起国内外学者的高度重视,有可能为我们攻克癌症难题提供新思路.与此同时,应用益生菌可能带来的毒副作用也应该引起临床工作者的重视.%Probiotics are important parts of human intestinal normal flora,which play an important role in maintaining the balance of intestinal flora.In recent years,the study found that more and more diseases had associated with intestinal dysbacteriosis,so improving the balance of intestinal flora has great significance in the treatment of many diseases,then probiotics are subsequently widely used in many aspects,such as the gastrointestinal disease,obesity and metabolic disorders related disease and depression.Scholars at home and abroad also attach great importance to their preventive and therapeutic effects on nephrolithiasis and tumor.The application of probiotics may have side effects at the same time,which should be paid attention by clinical staff.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2017(000)003【总页数】4页(P349-352)【关键词】益生菌;临床应用;胃肠道疾病;代谢紊乱;抑郁症;肾结石;肿瘤【作者】施昕琦;杨飏【作者单位】中国医科大学,沈阳 110122;中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004【正文语种】中文益生菌广泛存在于自然界中，人类在生产生活中对益生菌的应用可以追溯到古代。
医学毕业论文：益生菌在药学中的作用分析
益生菌在药学中的作用分析研究证明这些产品在发酵和成熟工艺中都有乳酸菌的参与，也需要乳酸菌来获得风味、保鲜和成熟［11］。
研究这些传统食品所获得的知识和经验，给食品研究和开发人员许多启迪，使他们发现乳酸菌在传统食品的生产和改良，及新产品开发中具有广阔的应用空间。
1益生菌的应用1．1益生菌在养殖业中的应用随着世界上许多国家限制或禁止在饲料及养殖中使用抗生素，寻找新的抗生素替代品成为养殖业的一个紧迫的任务，而益生菌以其益生性、抑菌性以及促生长等等特性成为替代抗生素的最佳选择，迅速地在养殖也中掀起了研究热潮。
美国食品药品监督管理局(FDA)和美国饲料公定协会(AAFCO)公布了40余种可在畜禽饲料中添加的益生菌，我国农业部第318号公告规定了15种益生菌可作为饲料添加剂使用［12］。
动物饲养实践显示［13］，益生菌具有维持动物肠道的菌群平衡，提高动物生产性能，减少肠道病原微生物和净化畜舍环境的积极作用。
乳酸菌、芽孢杆菌、酵母以及真菌等益生菌被广泛地应用在畜禽饲料中，作为发酵饲料菌种或者饲料添加剂使用。
益生菌发酵饲料是一类集益生菌的功效与优质饲料的优点，具有潜在替代含抗生素饲料的一种新型饲料［14，15］。
1．2益生菌在医药中的应用从传统发酵中药到现今的益生菌制剂，益生菌因其对人体的益生作用而在现代医药中被广泛地应用。
所谓的益生菌制剂［16］，是根据益生菌的特性如整肠、营养、抑菌等不同的益生作用用适当的方法制成的活菌粉剂、片剂或胶囊等，服用后能起到相应的预防和治疗作用，如市售的妈咪爱、培菲康等益生菌医药制剂，以及合生元、汉臣氏、昂立优菌多等益生菌保健药品。
由于益生菌的生理特点与作用范围限制，益生菌与我国传统中药的作用研究备受人们关注。
2益生菌与中药微生物在中药中的应用由来已久，六神曲、淡豆豉、半夏曲、红曲、建神曲等，均是通过自然界中的益生菌类发酵而成的中药，借助传统中医组方原理，将单味中药或者是具有相类似或协同作用的多组方中药进行单菌或多菌发酵，随着微生物技术的发展，以及对祖国传统中医药的进一步研究发掘，益生菌在中药发酵中的应用形式也越来越多样化［17］，极大的推动了中药产业的现代化发展。
微生物在生物制药中的应用与开发
微生物在生物制药中的应用与开发随着科技的进步和人们对健康需求的提高，生物制药在医药领域的地位越来越重要。
而微生物作为生物制药的重要工具之一，其在药物的生产和开发中发挥着巨大的作用。
本文将探讨微生物在生物制药中的应用和开发，并介绍相关的技术和案例。
一、微生物在药物发酵中的应用药物发酵是指利用特定微生物对合适的底物进行酵素活性转化，生产出所需的药物。
这种方法可以大规模生产药物，并且成本相对较低。
下面将介绍几种常见的微生物在药物发酵中的应用。
1.1 青霉素的生产青霉素是一种广谱抗生素，对细菌有很强的杀菌作用。
它最早是由青霉菌属中的盘尼西林霉菌生产的。
利用青霉菌进行发酵生产盘尼西林，是一种经典的生物制药方法。
青霉素的发酵生产不仅能满足临床上的需求，还为人们提供了更加有效和安全的治疗手段。
1.2 乳酸菌的应用乳酸菌是一类广泛存在于自然界中的微生物，其具有促进食品发酵和增加益生菌数量的作用。
此外，乳酸菌还具有降低胆固醇、预防肠胃疾病等多种保健功能。
通过对乳酸菌的研究和应用，人们不仅可以利用其进行乳品发酵，还可以生产出多种具有益生菌功效的保健品。
二、微生物在药物研发中的应用除了药物的生产，微生物在药物研发中也扮演着重要的角色。
通过微生物的研究，人们不仅可以理解疾病的发生机制，还可以发现新型药物。
下面将介绍一些在药物研发中常见的微生物应用。
2.1 基因工程菌的利用基因工程菌是指通过基因操作技术对微生物进行改良和转化，使其具有特定的功能。
在药物研发中，基因工程菌被广泛应用于合成新型药物、生产重要的药物前体和高效表达重组蛋白等方面。
通过对基因工程菌的研究，人们可以更高效地合成和生产药物，从而满足日益增长的医疗需求。
2.2 高通量筛选技术高通量筛选技术是一种通过大规模筛选微生物菌株，寻找具有特定功能的微生物的方法。
通过这种方法，人们可以快速发现和筛选出对某种疾病具有治疗潜力的微生物，进而开发出新的药物。
高通量筛选技术的出现极大地加快了药物的研发和开发进程，并为药物创新提供了新的思路和方法。
益生菌治疗耐药幽门螺旋杆菌感染胃炎患者的效果分析
临床论著Health Protection and Promotion December 2020 Vol.20 No.22,2434益生菌治疗耐药幽门螺旋杆菌感染胃炎患者的效果分析孙云霞 韩宇*摘要 目的 分析益生菌治疗耐药幽门螺旋杆菌感染胃炎患者的效果。
方法 以2018年5月—2019年12月我院诊治的幽门螺旋杆菌感染胃炎患者为研究对象，根据组间基本临床特征均衡的原则分为对照组、益生菌A 组、益生菌B 组，每组28例。
对照组采用常规四联抗幽门螺旋杆菌治疗，益生菌A 组在对照组基础上采用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊，益生菌B 组在对照组基础上采用布拉式酵母菌散。
对比三组幽门螺旋杆菌根除率、不良反应发生率、复发率，对比三组治疗前、治疗7天后、治疗14天后临床症状评分。
结果 益生菌A 组根除率为84.62%、益生菌B 组根除率为88.89%，均高于对照组的64.29%，但组间差异无统计学意义（P >0.05）；治疗7天、14天后，三组临床症状评分均明显降低，且益生菌A 组、益生菌B 组临床症状评分均低于对照组，组间差异有统计学意义（P <0.05）；益生菌A 组不良反应发生率为3.85%、益生菌B 组不良反应发生率为7.41%，均低于对照组的17.86%，但组间差异无统计学意义（P >0.05）；益生菌A 组复发率为15.38%、益生菌B 组复发率为11.11%，均低于对照组的32.14%，但组间差异无统计学意义（P >0.05）。
结论 益生菌治疗耐药幽门螺旋杆菌感染胃炎患者可提高幽门螺旋杆菌根除率，减轻临床症状，不良反应发生率及复发率均较低，有临床推广应用前景。
关键词 耐药；幽门螺旋杆菌感染；胃炎；益生菌；四联疗法；幽门螺旋杆菌根除率中图分类号 R573.3 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2020)22-034-03幽门螺旋杆菌感染具有常见性，为常见慢性细菌感染之一，世界范围内约44亿人口受幽门螺旋杆菌感染影响[1]。
益生菌的作用
益生菌的作用•浏览：1133•|•更新：2013-08-02 16:361、维持肠道正常功能肠道是人体最大的免疫器官和最大的微生态体系，人体通过胃肠道粘膜与外界缓慢进行相互作用，通过其生长及各种代谢作用促进肠内细菌群的正常化，抑制肠内腐败物质产生，保持肠道机能的正常运行。
2、缓解乳糖不耐受症状，促进消化吸收乳糖不耐受是指人体缺乏代谢乳糖的酶，在摄入奶制品后，出现腹胀，腹痛等不良反应。
全球有75%的成年人体内乳糖酶的活性有减弱的迹象，在一些亚洲国家则超过90%。
研究发现，乳杆菌等具有半乳糖苷酶活性，能够明显降低乳糖的浓度，产生乳酸，有利于人体消化吸收。
3、增强人体免疫力益生菌进入肠道内，一方面可以在肠道内定殖，维持肠道微生物菌群的平衡；另一方面是益生菌可以直接作用于宿主的免疫系统，诱发肠道免疫，并刺激胸腺，脾脏等免疫器官，促进巨噬细胞活性，通过增强B、T淋巴细胞对抗原刺激的反应性，发挥特异性免疫活性，从而增强机体的免疫功能。
4、预防癌症和抑制肿瘤的生长益生菌可以产生一些抑制肿瘤生长的代谢产物，如多糖、细菌素及乳酸等，通过抑制转化致癌物质的酶的产生，激活机体免疫系统，特别是巨噬细胞、NK细胞、B淋巴细胞的活性以及抑制细胞突变等方式，以及降低肠道内的PH值，刺激肠道蠕动，使肠道内的致病菌毒素和致癌物质排除体外，降低致癌的可能性。
5、缓解过敏反应研究发现，正常人肠道中益生菌越多，罹患过敏性疾病的机会也就越小。
益生菌可以诱导T细胞产生大量的IL-12，能够抑制Ig E的产生，有效地预防过敏发生。
6、降低血清胆固醇益生菌主要通过同化作用来降胆固醇的含量、抑制胆固醇合成酶（3-羟基-3-甲基戊二酸CoA还原酶）的活性，通过益生菌的胆盐水解酶的作用，将小肠内水解后的胆盐能与食品中胆固醇发生共沉淀作用，减少机体对胆固醇的吸收，促进由粪便排出体外。
7、益生菌对肥胖的作用肠道菌群紊乱在肥胖的发生发展过程中发挥着非常重要的作用。
工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展
综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金青年项目(Ｎｏ.８２００３２９３)ꎻ江苏省自然科学基金青年项目(Ｎｏ.ＢＫ２０１８０５５３)作者简介:贺鼎元ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１６０７７３８８７＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:何东升ꎬ男ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｄｏｎｇｓｈｅｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展贺鼎元１ꎬ２ꎬ何东升１ꎬ２ꎬ涂家生１ꎬ２(１.中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:使用工程化益生菌作为活菌制剂是一种新兴的递药系统设计思路ꎬ主要利用益生菌本身特有的生物安全性与胃肠道靶向性来构建具备主动靶向功能的新型递药系统ꎮ本综述从益生菌活菌制剂的优势和工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用展开ꎬ重点关注了工程化益生菌在细菌感染㊁病毒感染㊁肿瘤和炎症等疾病治疗中的研究进展ꎬ并展望了益生菌活菌制剂的未来发展ꎮ关键词:益生菌ꎻ活菌制剂ꎻ药物递送中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１５９－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＨＥＤｉｎｇｙｕａｎ１ꎬ２ꎬＨＥＤｏｎｇｓｈｅｎｇ１ꎬ２ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ１ꎬ２(１.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｕｓｅｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｄｅｓｉｇｎｉｄｅ￣ａꎬｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｕｓｅｓｔｈｅｕｎｉｑｕｅｂｉｏｓａｆｅｔｙａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｂｕｉｌｄａｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｔｕｍｏｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｌｏｏｋｓａｈｅａｄｔｏｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓꎻＬｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ㊀㊀益生菌作为对人体能产生健康功效的活性微生物补充剂ꎬ与人们的生活关系密切ꎬ在食品㊁药品和动物饲料等多个领域已经得到广泛应用ꎮ益生菌可在呼吸道㊁泌尿生殖道和肠道定植ꎬ并调控人体各部位菌群ꎬ进而调节乳糖代谢㊁钙吸收㊁维生素合成ꎬ以及抑制癌变等[１－２]ꎮ关于益生菌的研究已经在全世界开展了数十年之久ꎬ由于基因编辑技术的迅速发展与基因工程相关试验成本的降低ꎬ目前已可更便捷地实现益生菌的定向工程化改造ꎬ使其具有特定的治疗功能[３]ꎮ近年来ꎬ如脂质体包裹纳米酶涂层修饰的工程化益生菌应用于溃疡性结肠炎治疗[４]㊁基因工程改造乳酸乳球菌分泌β－内酰胺酶进而治疗艰难梭菌感染[５]等多种治疗策略的出现ꎬ都展示了益生菌制剂的广大前景ꎮ１㊀益生菌活菌制剂的优势益生菌活菌制剂继承了益生菌本身的安全性ꎬ同时易于改造以发挥新功能ꎬ另外还具有独有且优异的目标病灶靶向性及组织留存能力ꎬ这让益生菌活菌制剂在疾病治疗方面显示出了巨大的潜力[６－７]ꎮ１.１㊀基因组庞大ꎬ便于改造㊀益生菌具有庞大的基因组ꎬ便于进行基因工程改造ꎮ以嗜酸乳杆菌为例ꎬ其基因组大小在１.９９Ｍｂ左右ꎬ基因数目约１９２７~１９４８ꎬ蛋白数目约１８３２~１８４５ꎬ庞大的基因组和蛋白数目使其适合作为基因工程化改造的原材料[８]ꎮ除传统电激法㊁热激法质粒导入外ꎬ近年来ＣＲＩＳＰＲ等基因编辑技术的迅速发展也使目标工程化益生菌的制备更为高效便捷ꎮ通过基因编辑技术对现有益生菌进行改造ꎬ可以直接验证这些新型微生物的遗传物质㊁蛋白质和功能作用是否发生了预期的改变ꎮＺｈｏｕ等[９]利用外源性Ⅱ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系统和内源性Ｉ－Ｂ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系统进行了无缝基因组工程的研究ꎬ而这种高通量基因组工程工具的应用除了为益生菌改造提供便利外ꎬ也对从基因组学角度来探究益生菌对宿主产生益处的机制有着重要意义ꎮ此外ꎬ益生菌表面的细胞膜和细胞壁可进行修饰以携带多种元件ꎬ使其成为更加多功能化的药物载体ꎮ在益生菌表面利用沉积法形成双分子脂质涂层以及自组装丝素蛋白纳米涂层用于保护细菌载体等相关设计思路在国内外均有报道[１０－１１]ꎮ１.２㊀生长简单可控ꎬ培养技术成熟㊀益生菌的生长简单可控ꎬ具有培养技术成熟高效和培养成本较低的优点ꎮ目前益生菌的培养技术已经趋于成熟ꎬ益生菌繁殖迅速㊁成本低廉和操作简便的优点使其相较于其他传统纳米药物载体而言更加易于获得ꎬ在载体设计与前期预实验的进行上更为高效ꎮ而益生菌本身作为一类常被用于食品中的安全的添加剂ꎬ对人体健康益处已在食品上得到验证ꎬ因此其在安全性方面具有明显的优势[１２]ꎮ１.３㊀对肿瘤微环境存在靶向性㊀在不同种类肿瘤的肿瘤微环境中ꎬ存在乏氧或富氧的不同情况ꎬ而益生菌中也存在好氧菌和厌氧菌ꎬ这让益生菌形成了天然的肿瘤微环境靶向性ꎮ以丁酸梭菌㊁鼠李糖乳杆菌为代表的厌氧益生菌具有主动靶向乏氧肿瘤微环境的潜质ꎬ而枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌等好氧型益生菌则具有靶向富氧肿瘤微环境的潜质ꎮ除了利用肿瘤微环境富氧/乏氧特性实现靶向外ꎬ部分益生菌(如嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃肠道耐受能力与定植能力ꎬ在进行工程化改造后可以设计成具有胃肠道主动靶向功能的口服药物递送载体[１３]ꎮ２㊀工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用㊀㊀工程化益生菌活菌制剂本身不仅具有较大的空间作为药物的载体ꎬ作为益生菌还具有调控菌群的功能ꎬ同时还可作为生产平台在原位表达多种具有治疗作用的组分ꎬ因此其在药物制剂领域和疾病治疗中的应用前景十分广阔[３ꎬ１４－１５]ꎮ２.１㊀工程化益生菌用于治疗细菌感染㊀细菌感染通常使用抗生素进行治疗ꎬ然而抗生素的过度使用会造成人体内细菌耐药增强ꎬ经抗生素筛选后存活的具备耐药性的 超级细菌 的繁殖会导致肠道菌群失衡ꎬ进而导致乳糜泻㊁脓毒症㊁炎症性肠病㊁肝脏甚至胰腺相关炎症的产生[１６]ꎮ在面对类似问题时ꎬ工程化益生菌为细菌感染的治疗提供了新的思路ꎮ艰难梭菌感染(ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬＣＤＩ)一般是由产毒素艰难梭菌过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的ꎬ其临床表现多样ꎬ从无症状的携带者状态ꎬ到不同程度的腹泻ꎬ再到最严重的威胁生命的结肠炎ꎬ最终导致死亡[１７]ꎮ常用的对ＣＤＩ的诊断手段是使用酶免疫分析进行检测ꎬ然后结合万古霉素㊁非达霉素等抗生素进行治疗[１８]ꎮＣｈｅｎ等[１９]对布拉迪酵母菌进行了工程化改造ꎬ使其分泌一种单一的四特异性抗体ꎬ该抗体能有效和广泛地中和ＣＤＩ的主要毒力因子(ＴｃｄＡ毒素和ＴｃｄＢ毒素)ꎬ对抗疾病而不引起抗生素耐药性ꎮ在对小鼠疾病模型的预防和治疗实验中ꎬ该工程菌证明对原发性和复发性ＣＤＩ具有保护作用ꎮ这种工程化酵母菌免疫疗法具有能够与抗生素联用的优点ꎬ有作为ＣＤＩ风险预防药物和ＣＤＩ患者治疗药物的潜力ꎮ此外ꎬ已被认证对人体安全的布拉迪酵母菌用于递送时ꎬ可以使用口服给药ꎬ这种方便而高顺应性的给药方式也让这个治疗方案相比传统药物载体介导的免疫疗法有着明显的优势ꎮ李斯特菌是最致命的食源性病原体之一ꎬ可造成二至三成的感染者死亡[２０]ꎮＢｈｕｎｉａ团队设计了可以产生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳杆菌菌株ꎬ该菌株在小鼠肠道定植ꎬ竞争性地减少李斯特菌的黏膜定植和全身传播ꎬ保护小鼠免受致命感染ꎮ它们还可以通过聚集肠黏膜调节性Ｔ细胞㊁ＣＤ１１ｃ＋树突状细胞和自然杀伤细胞来增强肠免疫调节功能[２１]ꎮ这种基于配体－受体结合机制来设计的抗感染策略更为直接有效ꎬ也具有更好的生物安全性ꎮ菌株与肠道上皮细胞的近距离接触和接近增加了与宿主相互作用的机会ꎬ从而更好地执行接触依赖机制(竞争排斥和免疫调节)ꎬ以发挥其预期的有益作用ꎮ２.２㊀工程化益生菌应用于病毒感染治疗㊀在病毒感染治疗方面ꎬ工程化益生菌主要通过在原位表达抗病毒因子而发挥治疗作用ꎬ也得到了广泛的应用ꎮ针对ＨＩＶ感染ꎬＰｅｔｒｏｖａ等[２２]构建了工程化鼠李糖乳杆菌表达ＨＩＶ抑制剂用于ＨＩＶ的治疗ꎮ他们首先分别在鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１中表达Ａｃｔｉｎｏ￣ｈｉｖｉｎ(ＡＨ)和Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ(ＧＲＦＴ)两种抑制ＨＩＶ的凝集素ꎬ分别用于胃肠道和阴道黏膜递送ꎬ并研究ＧＲＦＴ在胞内的表达情况ꎮ该研究成功构建了能够生产ＧＲＦＴ的重组鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１菌株ꎮ在ｎｉｓＡ启动子诱导下ꎬ观察到重组ＧＲＦＴ表达水平最高ꎬ证明了对Ｍ型和Ｔ型ＨＩＶ－１病毒株的抗ＨＩＶ活性ꎮ该研究开发了一种有效的基于工程化微生物的抗ＨＩＶ－１药剂ꎬ使用鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１作为治疗蛋白的载体获得了较好的效果ꎬ这项工作代表着关于抗艾滋病凝集素原位高效表达的研究迈出了重要的一步ꎮ针对小鼠诺如病毒感染ꎬＨｏａｎｇ等[２３]构建了工程化副干酪乳杆菌进行了研究ꎮ该研究首先对鼠源的具有潜在抗病毒活性的３Ｄ８单抗的编码序列进行密码子优化ꎬ将其导入副干酪乳杆菌中使其能够分泌３Ｄ８单抗(３Ｄ８ｓｃＦｖ)ꎬ并对该单抗对胃肠道病毒感染的抗病毒作用进行评价ꎮ结果表明ꎬ新构建的工程化副干酪乳杆菌分泌的３Ｄ８ｓｃＦｖ保持了穿透细胞和核酸水解活性ꎮ使用提取的３Ｄ８ｓｃＦｖ来预处理ＲＡＷ２６４.７细胞ꎬ可防止小鼠诺如病毒感染诱导的细胞凋亡ꎬ降低病毒衣壳蛋白ＶＰ１ｍＲＮＡ的表达ꎮ小鼠模型中ꎬ在小鼠诺如病毒感染前口服工程化副干酪乳杆菌可使编码病毒聚合酶ｍＲＮＡ的表达水平降低２０.１倍ꎮ综上所述ꎬ这些结果表明ꎬ可分泌３Ｄ８ｓｃＦｖ的副干酪乳杆菌为开发可摄入的抗病毒益生菌提供了抗胃肠道病毒感染的基础ꎮ２.３㊀工程化益生菌应用于肿瘤治疗㊀工程化益生菌的潜在多功能修饰特性为其在肿瘤治疗中提供了多种可能ꎬ如通过调节肠道菌群及利用自身靶向作用等特点ꎬ为肿瘤的治疗提供了新的思路ꎮ为了实现治疗目的ꎬ工程化益生菌制剂的构建主要通过两种策略:一是将益生菌包裹于载体材料内ꎻ二是将治疗性药物装载于益生菌内部ꎬ而将益生菌作为载体[２４]ꎮ将益生菌包括与载体材料中ꎬ可以利用载体材料的可修饰特性赋予益生菌新的功能ꎮＺｈｅｎｇ等[２５]利用β－环糊精和金刚烷介导的主客体相互作用ꎬ将葡聚糖包裹在丁酸梭菌孢子外部制备了益生菌孢子(孢子－ｄｅｘ)ꎬ并探究了其在结肠癌治疗中的应用ꎮ在肠道的厌氧环境中ꎬ孢子－ｄｅｘ会复活ꎬ分解葡聚糖ꎬ并特异性地富集在肿瘤组织中ꎮ葡聚糖的引入改善了肠黏附ꎬ促进了丁酸梭菌的发酵ꎬ进而产生大量的抗癌短链脂肪酸ꎮ此外ꎬ益生元的易修饰性也提供了与卡培他滨和双氯芬酸等负载药物联合治疗的可能性ꎮ重要的是ꎬ这项研究表明ꎬ孢子－ｄｅｘ能系统地调节肠道微生物群ꎬ从而将肠道微生物群从促肿瘤转变为抗肿瘤类型ꎬ可为胃肠道疾病的新疗法设计提供参考ꎮ益生菌的安全性和内部空间使其可以作为良好的药物载体ꎮＸｉｅ等[２６]构建了趋磁益生菌负载光热治疗剂并开展了用于肿瘤治疗的研究ꎮ他们提出了一种将药物加载到益生菌中的递送策略ꎬ通过电穿孔将化疗药物５－氟尿嘧啶和巨噬细胞表型调节剂唑来膦酸装入大肠杆菌Ｎｉｓｓｌｅ１９１７(ＥｃＮ)中ꎬ然后在ＥｃＮ表面装饰金纳米棒来构建工程化益生菌ꎮ在近红外照射下ꎬ金纳米棒的光热效应提高了局部温度ꎬ内部药物逐步释放ꎬ实现了由外部开关来控制药物的释放ꎬ也是实现通过活细胞来实现对药物的控释ꎮＥｃＮ的主动靶向促进了药物在肿瘤内渗出血管并蓄积的过程ꎮ这个治疗方案将化疗㊁免疫治疗和光热效应结合于一体ꎬ为益生菌作为靶向药物载体在肿瘤治疗中的研究提供了新思路ꎮ２.４㊀工程化益生菌应用于炎症治疗㊀在炎症治疗方面ꎬ工程化益生菌同样可通过原位表达特异性治疗分子以及肠道菌群的调节等方式来发挥作用ꎮ炎症性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)分为两种亚型ꎬ即克罗恩病和溃疡性结肠炎ꎬ均与Ｔ细胞介导的对肠道细菌的免疫反应失调有关ꎬ是慢性复发缓解的胃肠道炎症性疾病ꎮＺｈｏｕ等[２７]开发了一种能够在胃肠道内原位产生过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的工程益生菌[ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２]ꎬ并考察了他们在ＩＢＤ中的治疗作用ꎮ他们设计了壳聚糖和海藻酸钠为组分的材料来包裹工程化益生菌ꎬ使口服工程益生菌具备胃肠道环境耐受能力ꎮ结果表明ꎬ口服ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２可有效上调结肠组织紧密连接相关蛋白的表达水平ꎬ保护结肠上皮细胞免受炎症诱导的凋亡ꎮ动物实验结果表明ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２的治疗能显著减轻葡聚糖硫酸钠盐(ＤＳＳ)诱导的急性ＩＢＤꎬ具体表现包括体重恢复㊁结肠黏膜组织损伤恢复和结肠髓过氧化物酶活性降低ꎮ结果表明ꎬ口服这种包被的工程化益生菌对急性ＩＢＤ的治疗是安全有效的ꎮ在口腔炎症方面ꎬＳｉｌｖａ等[２８]使用分泌人三叶因子１(ｈＴＦＦ１)的基因对乳酸乳球菌进行了工程化改造ꎬ并在临床中配制成漱口液用于治疗口腔黏膜炎症ꎮ结果表明ꎬ局部给药工程化乳杆菌来原位分泌ｈＴＦＦ１为口腔黏膜炎的预防和治疗提供了一种安全有效的工具ꎮ值得一提的是ꎬ安全性研究结果也支持对有发生中性粒细胞减少风险的口腔黏膜炎患者安全给药ꎬ这将大大降低此类患者因口腔黏膜损伤诱发菌血症的额外风险ꎮ这项研究的结果对于口腔黏膜炎症这一重要且目前仍未被满足的医疗需求而言具有重大临床意义ꎮ２.５㊀工程化益生菌应用于其他治疗领域㊀除了细菌与病毒感染㊁肿瘤㊁炎症这些较为热门的治疗领域外ꎬ工程化益生菌活菌制剂还能为许多其他疾病的治疗提供方便和有益的平台ꎮ在代谢性疾病方面ꎬ随着高嘌呤饮食消费的增加ꎬ高尿酸血症已经成为继糖尿病之后的第二普遍的代谢性疾病ꎬ而人体内缺乏尿酸氧化酶ꎬ无法将尿酸进一步代谢ꎮ体内多余的尿酸通过肾脏和肠道排出ꎬ因此ꎬ肠道微生物可能为治疗高尿酸血症提供一种新的方式ꎮＺｈａｏ等[２９]构建了含有编码枯草芽孢杆菌尿酸盐代谢蛋白ＰｕｃＬ和ＰｕｃＭ㊁编码大肠杆菌尿酸盐转运蛋白ＹｇｆＵ和过氧化氢酶ＫａｔＧ以及编码透明颤菌细菌血红蛋白Ｖｈｂ的质粒ꎬ将质粒导入ＥｃＮ中ꎮ该工程化ＥｃＮ能够在常氧和低氧条件下快速降解尿酸ꎬ能够实现肠道的定植ꎬ且无论胃肠道给药还是血液注射给药的方式都能够显著降低高尿酸血症小鼠的血尿酸浓度ꎮ研究结果支持肠道中应用工程化ＥｃＮ菌株来治疗高尿酸血症的可行性ꎬ同时提出了直接向血液中注射工程化ＥｃＮ菌株的新疗法ꎬ为使用工程化益生菌治疗代谢紊乱类疾病提供了新思路ꎮ肠－脑轴的发现已经证明ꎬ大脑功能会受到肠道微生物群代谢物的影响ꎬ因此利用工程化益生菌来调节肠道微生物群从而对大脑功能的调节具有重要意义ꎮ基于肠道微生物群的肠－脑轴调节可用于神经退行性疾病的治疗ꎮＰａｎ等[３０]设计了３种蓝光响应益生菌ꎬ它们分别通过上转换光基因分泌ＧＡＢＡ㊁ＧＣＳＦ或ＧＬＰ１等物质构建成微纳米系统ꎬ从而进行对递送系统的时空传递和控制ꎮ该微纳米系统可促进小肠靶向和肠内外源性乳酸乳杆菌的产生ꎬ实现由肠道对焦虑行为㊁帕金森病㊁迷走神经传入等脑功能的精准操控ꎮ已有研究表明ꎬ口服ＧＡＢＡ能够缓解小鼠的焦虑样行为[３１]ꎮ本实验设计并构建了光照下能分泌具有生物活性的ＧＡＢＡ的乳酸乳球菌ꎬ口服递送工程化益生菌并用上转化光照射后ꎬ结果表明ꎬ该实验成功利用基于微生物的肠－脑轴调节实现了对焦虑的精确调节ꎮ值得一提的是ꎬ这项设计中使用的上转化光照射触发响应的方法比起在肠道插入光纤的传统方法ꎬ避免了肠道组织的损伤ꎬ可控性也更强ꎮ此外ꎬ该实验还通过相同的原理构建了能通过光照触发响应分泌在ＰＤ恢复过程中的神经保护和神经功能恢复中发挥作用的ＧＣＳＦ㊁作用于肠神经系统(ＥＮＳ)中的ＧＬＰ１受体的ＧＬＰ１等多种工程化光照响应型益生菌ꎬ并取得了较为理想的治疗效果ꎮ这种无创㊁实时的益生菌干预策略使肠道菌群与宿主的交流更加可控ꎬ为工程微生物准确㊁有效地调口服活生物治疗剂的设计方案结合了纳米技术和基因工程的进展ꎬ在微生物治疗的临床应用方面有着巨大应用前景ꎮ３㊀总结与展望近年来ꎬ工程化益生菌领域的发展非常迅速ꎬ得益于ＣＲＩＳＰＲ等相关基因编辑技术的发展和工程菌基因编辑平台的构建ꎬ益生菌的工程化改造变得更加便捷高效ꎬ不断拓展了工程化益生菌的应用ꎮ但是ꎬ工程化益生菌活菌制剂仍然存在一定的局限性ꎮ例如ꎬ由于益生菌主要定植在肠道部位ꎬ目前其在疾病治疗中的应用仍以肠道部位疾病为主ꎬ将益生菌应用于人体其他部位疾病治疗仍有一定难度ꎮ虽然基于肠－脑轴调节的研究使基于工程化益生菌的生物治疗方案在神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的潜力ꎬ为拓宽工程化益生菌的应用提供了有益的证据ꎬ但工程化益生菌与宿主相关大脑功能之间的远程调节关系仍有待进一步探索ꎮ目前ＦＤＡ仍将益生菌归类为膳食补充剂ꎬ对益生菌相关制剂的剂量㊁疗效㊁安全性的要求并不严格ꎮ但是ꎬ益生菌活菌制剂设计研发过程中常常涉及到对益生菌进行基因工程改造以使其具备治疗作用ꎬ在这一过程中获得抗生素耐药基因的益生菌有可能将耐药基因转移给邻近的病原微生物ꎮ因此ꎬ在制备得到益生菌活菌制剂后ꎬ有必要加强相关研究ꎬ对其制剂和微生物的稳定性㊁在肠道上皮中的定植㊁抗致病反应㊁免疫激活等重要功能指标进行相应检测ꎬ并进行深入探讨ꎮ此外ꎬ针对益生菌改善肠道菌群丰度的生物原理尚不明确ꎬ仍需结合蛋白组学相关研究以进一步实现益生菌作为治疗药物的应用ꎮ总之ꎬ工程化益生菌具有稳定性㊁特异性㊁选择性㊁成本低㊁相对安全等优点ꎬ可能成为癌症㊁炎症㊁感染等不同类型疾病治疗的新方法ꎬ同时在罕见疾病的诊断和治疗方面具有巨大潜力ꎬ有望成为疾病治疗和药物制剂领域新的选择ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＩＬＬＣꎬＧＵＡＲＮＥＲＦꎬＲＥＩＤＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔ.ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＰｒｏ￣ｂｉｏｔｉｃｓａｎｄＰｒｅｂｉｏｔｉｃｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｓｃｏｐｅａｎｄａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｕｓｅｏｆｔｈｅｔｅｒｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１１(８):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[１２]ＺＨＡＮＧＣꎬＭＡＫ.ＮＩＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＲｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ:Ａｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌ"ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｂｉｏｔｉｃ"[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２(１３):９７３０４６.[１３]ＵＲＢＡＮＳＫＡＡＭꎬＢＨＡＴＨＥＮＡＪꎬＭＡＲＴＯＮＩＣꎬｅｔａｌ.Ｅｓ￣ｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ￣ｓｕｌａｔｅｄＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓｙｏｇｕｒｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｎＡｐｃ(Ｍｉｎ/＋)ｍｉｃｅ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５４(２):２６４－２７３.[１４]ＰＬＡＺＡ－ＤＩＡＺＪꎬＲＵＩＺ－ＯＪＥＤＡＦＪꎬＧＩＬ－ＣＡＭＰＯＳＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ[Ｊ].ＡｄｖＮｕｔｒꎬ２０１９ꎬ１０(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４９－Ｓ６６.[１５]ＢＲＯＮＰＡꎬＶＡＮＢＡＡＲＬＥＮＰꎬＫＬＥＥＲＥＢＥＺＥＭＭ.Ｅ￣ｍｅｒｇｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏ"ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｔｈｅｈｏｓｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｉ￣ｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１０(１):６６－７８.[１６]ＴＡＲＲＡＮＴＣꎬＫＲＯＣＫＯＷＥＭ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｖｅｒｕｓｅ:ｍａｎ￣ａｇｉｎｇｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙａｎｄｍｉｔｉｇａｔｉｎｇａｇａｉｎｓｔｏｖｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢＭＪＱｕａｌＳａｆꎬ２０２２ꎬ３１(３):１６３－１６７.[１７]ＣＡＳＳＩＮＩＡꎬＰＬＡＣＨＯＵＲＡＳＤꎬＥＣＫＭＡＮＮＳＴꎬｅｔａｌ.Ｂｕｒ￣ｄｅｎｏｆｓｉｘｈｅａｌｔｈｃａｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｎＥｕｒｏｐｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈｅａｌｔｈ:ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｏｄｅｌｌｉｎｇｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２０１６ꎬ１３(１０):ｅ１００２１５０. 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[２０]ＳＨＡＨＢＡＮＳＡꎬＭＡＮＪＵＬＡＮꎬＳＩＤＤＩＱＵＩＳ.Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｅｐ￣ｔｉｃａｅｍｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｓｅｒｔｉｏｎｏｆａｄｙｎａｍｉｃｈｉｐｓｃｒｅｗ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＳｕｒｇＣａｓｅＲｅｐꎬ２０１２ꎬ３(９):４４８－４５０.[２１]ＤＲＯＬＩＡＲꎬＲＯＳＨＮＩＲＡꎬＶＡＬＥＲＩＥＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｉｔｉｇａｔｅｌｅｔｈａｌＬｉｓｔｅｒｉａｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ１１(１):６３４４.[２２]ＰＥＴＲＯＶＡＭＩꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＥＫＭＦＬꎬＳＰＡＣＯＶＡＩꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧａｎｄＧＲ－１ｔｏｅｘｐｒｅｓｓＨＩＶ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２０１８ꎬ５２(５):５９９－６０７.(下转第１７７页)[３３]石莉尧ꎬ房蕴歌ꎬ陈两绵ꎬ等.以蟾酥制剂为例ꎬ探讨一测多评法在中成药质量评价和控制中的应用研究[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０２１ꎬ４６(１２):２９３１－２９４１.[３４]马俊利ꎬ索炜ꎬ付玉环ꎬ等.基于一测多评法对复方蛤青片中１０个成分的质量控制[Ｊ].中药材ꎬ２０２２ꎬ４５(３):６６８－６７３.[３５]陈霞.动物药蜈蚣中蛋白质的分析方法研究[Ｄ].南京:南京中医药大学ꎬ２０１５.[３６]张冬梅ꎬ马慧萍ꎬ贾正平.纳升级反相液相色谱串联质谱法分析海马蛋白质组[Ｊ].药物分析杂志ꎬ２０１８ꎬ３８(１):１１８－１２３.[３７]陈霞ꎬ文红梅ꎬ刘睿ꎬ等.纳升级反相液相色谱－串联质谱法分析蜈蚣提取蛋白质[Ｊ].分析化学ꎬ２０１４ꎬ４２(２):２３９－２４３.[３８]房蕴歌.以蟾酥为例探讨 ＴＯＥ 思路下的动物药质量控制内涵研究[Ｄ].天津:天津中医药大学ꎬ２０２０. 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益生菌研究报告
益生菌研究报告一、引言在当今的健康领域，益生菌越来越受到人们的关注。
它们被广泛认为对人体健康有着诸多益处，从改善肠道功能到增强免疫系统，甚至可能对某些慢性疾病产生积极影响。
为了更深入地了解益生菌，我们进行了本次研究。
二、益生菌的定义与种类益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，它们定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用。
常见的益生菌种类包括双歧杆菌、乳酸杆菌、芽孢杆菌等。
双歧杆菌是肠道内的重要益生菌之一，有助于维持肠道菌群的平衡，促进营养物质的吸收，还能增强肠道的屏障功能。
乳酸杆菌则在调节肠道 pH 值、抑制有害菌生长方面发挥着关键作用。
芽孢杆菌具有较强的稳定性和抗逆性，能够在恶劣环境中存活并发挥益生作用。
三、益生菌的作用机制益生菌主要通过以下几种方式对人体健康产生影响：1、竞争排斥益生菌能够与有害菌竞争肠道内的生态位和营养物质，从而抑制有害菌的生长和繁殖。
2、产生有益物质它们可以产生短链脂肪酸、维生素等有益物质，为肠道细胞提供能量，增强肠道的屏障功能。
3、调节免疫系统益生菌能够刺激免疫系统的发育和成熟，增强机体的免疫力，使其更好地抵御病原体的入侵。
4、改善肠道菌群结构通过增加有益菌的数量，减少有害菌的比例，优化肠道菌群的组成，维持肠道微生态的平衡。
四、益生菌对肠道健康的影响肠道是人体最大的免疫器官，也是益生菌发挥作用的主要场所。
1、缓解腹泻无论是感染性腹泻还是功能性腹泻，益生菌都能够通过调节肠道菌群，缩短腹泻的持续时间，减轻症状。
2、改善便秘促进肠道蠕动，增加粪便的水分和体积，使排便更加顺畅。
3、减轻肠道炎症对于炎症性肠病等肠道炎症性疾病，益生菌可以减轻炎症反应，缓解病情。
4、增强肠道屏障功能有助于维持肠道黏膜的完整性，防止有害物质进入体内，降低肠道通透性。
五、益生菌与免疫系统免疫系统的正常运作对于人体健康至关重要。
益生菌在免疫系统调节方面具有重要作用。
益生菌的作用功能主治
益生菌的作用功能主治1. 什么是益生菌益生菌是指一类对宿主有益的微生物，主要是肠道内的细菌。
它们能够通过调节肠道微生态平衡，促进消化吸收，增强免疫力，防治多种疾病。
2. 益生菌的作用和功能2.1. 促进消化和吸收•维持肠道菌群平衡，调节肠道内的恶臭物质和毒素生成。
•产生酶类物质，促进食物消化，并增强对营养物质的吸收能力。
2.2. 改善便秘•通过增加粪便中的水分，软化粪便。
•增加肠蠕动和排便频率，改善便秘症状。
2.3. 抑制有害细菌•通过产生抗菌物质和竞争营养物质等方式，抑制病原菌的生长。
•降低有害细菌对肠道粘膜的侵害程度。
2.4. 提升免疫力•通过调节免疫细胞的功能，增强机体对外界病原微生物的防御能力。
•促进免疫球蛋白的生成，增加抗体的产生。
2.5. 改善肠道炎症•减轻肠道黏膜炎症反应。
•通过调节免疫反应和抑制炎症因子的产生，改善肠道炎症。
2.6. 缓解过敏反应•通过调节免疫系统的平衡，减轻过敏反应。
•提高肠黏膜屏障的完整性，阻断过敏原对人体的侵害。
2.7. 降低胆固醇•通过分解胆酸，减少胆固醇的吸收。
•通过酶的作用，降低胆固醇的合成。
3. 益生菌的主治疾病3.1. 腹泻益生菌可以调节肠道菌群，抑制病原微生物的生长，减轻腹泻症状。
3.2. 便秘益生菌可以增加肠蠕动和排便频率，改善便秘症状。
3.3. 肠道炎症益生菌可以减轻肠道黏膜炎症反应，改善肠道炎症症状。
3.4. 过敏性疾病益生菌可以调节免疫系统的平衡，减轻过敏反应。
3.5. 免疫系统疾病益生菌可以促进免疫细胞的功能，增强机体对外界病原微生物的防御能力。
4. 如何选择合适的益生菌产品4.1. 选择含有多种菌株的产品多种菌株的益生菌产品有利于增加肠道内细菌的丰富度，提高肠道微生态的稳定性。
4.2. 注意产品的存活率和活性选择具有较高存活率和活性的益生菌产品，以保证其在肠道内发挥作用有效。
4.3. 参考医生建议如果您有特殊疾病或需要特定的治疗效果，最好先咨询医生的建议，选择适合您的益生菌产品。
益生菌-嗜酸乳酸杆菌在胃肠道疾病治疗中的应用(全文)
益生菌-嗜酸乳酸杆菌在胃肠道疾病治疗中的应用（全文）肠道微生态失衡与肠道疾病和多种肠外疾病的发生发展密切相关。
近年来，使用微生态调节剂改善各种疾病的基础研究与临床应用取得了可喜的进展。
益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生素（synbiotics）是目前主要的三种微生态调节剂。
所谓益生菌就是活的微生物，在给予足够剂量时，对宿主健康有益。
益生菌的种类很多，我国卫健委批准用于人体的益生菌有7大类：乳酸杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、酵母菌属。
2020年中国预防医学会微生态学分会更新发布了《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2020版）》。
共识基于现有证据，对益生菌应用给出了建议。
其中常用的嗜酸乳酸杆菌被推荐用于以下四大胃肠道疾病：1. 幽门螺杆菌（Hp）相关性胃炎Hp感染是慢性胃炎的主要病因，随着Hp耐药率的增高和根除率的下降及胃内微生态的组成逐渐明确，益生菌的应用为辅助根除Hp提供了新的思路。
研究发现，一些益生菌可以通过调节胃内菌群，产生抗Hp物质，调节免疫系统、抑制炎症通路、竞争黏膜粘附、增强胃黏膜屏障等机制来抑制Hp生长。
共识指出，单用益生菌进行抗Hp治疗的根除率较低，目前益生菌主要被推荐用于Hp根除的辅助治疗。
多数随机对照研究或荟萃分析均显示，包括嗜酸乳酸杆菌在内的部分益生菌在提高Hp根除率和（或）降低不良反应方面有明显的疗效。
而服用益生菌14d已被一些研究确认为最佳选择。
共识建议，临床上为辅助根除Hp选择益生菌种类时，以疗效确切为选择依据。
2. 抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，目前主要认为与抗生素使用引发的肠道微生态失衡相关。
其发病率一般介于5%~25%。
25%~30%的抗生素相关性腹泻是由于艰难梭菌感染引起的，如不及时医治可导致严重的伪膜性肠炎和脓毒血症，病死率高达15%~24%。
益生菌抗真菌的作用机制及临床应用前景
㊃综述㊃益生菌抗真菌的作用机制及临床应用前景赵静高英(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院皮肤科,武汉430014)ʌ关键词ɔ益生菌;抗真菌;作用机制;临床应用前景ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0282-03近年来,随着肿瘤放化疗㊁器官移植㊁艾滋病患者的增加,广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用,深部真菌感染的发生率急剧升高,目前已成为上述患者的主要死亡原因之一[1],严重威胁着人类健康㊂目前常用的抗真菌药物可能导致肝损害和药物之间的相互作用,且随着抗真菌药物的广泛使用,真菌耐药发生率逐年上升[2]㊂随着人们对真菌感染的日益关注,对药物的安全性和疗效的要求越来越高㊂因而,研发新的不良反应小㊁安全有效的抗真菌新药愈加迫切㊂益生菌(p r o b i o t i c) 是一种含有生理性活菌及其成分和产物的微生物制剂,适当补充有利于宿主身体健康[3]㊂目前,随着对益生菌研究的不断深入,越来越多的研究表明:益生菌主要通过抑制黏附㊁抑制真菌生物被膜的形成和菌丝分化㊁分泌抗菌肽㊁改变人体微环境㊁免疫调节等方面发挥抗真菌作用㊂益生菌对酵母菌㊁犬小孢子菌和毛癣菌等真菌均有很强的抑制作用[4-5]㊂本文总结国内㊁外学者的研究成果,对益生菌抗真菌的作用机制及临床应用前景做一综述㊂1益生菌抗真菌的作用机制1.1抑制真菌对宿主的黏附黏附㊁侵袭㊁穿透㊁生物被膜的形成是真菌致病的四大毒力因素,其中黏附是病原真菌入侵并定植于宿主的第一步,是真菌毒力的关键属性[6]㊂目前的研究表明:益生菌主要通过三种方式抑制病原菌的黏附:①与病原菌竞争黏附位点(K a n g等[7]研究作者简介:赵静,女(汉族),硕士研究生,主治医师.E-m a i l: 138********@163.c o m通信作者:高英,E-m a i l:g a o y i n g911@163.c o m 发现:与病原菌相比,乳酸菌细胞表面的高疏水性和较高的聚集性和亲和力,让益生菌更有优势竞争宿主的黏附位点,从而抑制病原菌的定植和入侵);②直接干扰病原菌的黏附(S a n t o s等[8]研究发现:乳酸菌分泌的生物表面活性剂明显降低了黏附位点的表面张力,直接扰乱病原菌的黏附;除此之外,乳酸杆菌表面的疏水结构可在宿主表面形成一个天然的物理屏障,可阻止念珠菌黏附于宿主黏膜表面);③竞争排斥(益生菌与病原微生物竞争营养物质㊁进而抑制真菌菌丝的形成,从而降低了真菌的侵袭性)㊂1.2抑制生物被膜的形成和菌丝分化真菌生物被膜是由酵母细胞㊁菌丝相互嵌入细胞外基质而构成的复杂的三维结构,是微生物为自己创造的栖息地,处于生物被膜中的真菌更不容易受到宿主的防御[9]㊂据研究,唑类药物㊁两性霉素B等抗真菌药的敏感性在真菌生物被膜形成后明显降低,因而真菌的致病力㊁耐药与其形成生物被膜的能力密切相关[10]㊂目前很多研究已证实,益生菌能够干扰真菌菌丝及生物被膜的形成[11]㊂并且主要抑制早期真菌生物被膜的形成,对于中期和已经成熟的生物被膜的抑制作用相对微弱㊂K u n y e i t等[12]研究发现,从食物中提取的益生菌能够抑制念珠菌从酵母态向菌丝态的转化,对真菌生物被膜的形成㊁甚至已形成的生物被膜均有显著的抑制作用,不同乳酸菌的抑菌效果不同,其中植物乳杆菌㊁罗伊氏乳杆菌能显著破坏嵌入复杂生物膜结构中真菌细胞㊂1.3分泌抗菌肽益生菌能够产生抗菌物质,抑制病原菌的生长,这些抗菌物质包括:糖分解代谢物,如乳酸和乙㊃282㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.酸等有机酸;氧分解代谢物,如过氧化氢㊁蛋白质类化合物;脂肪和氨基酸的代谢产物,如脂肪酸㊁苯基乳酸等[13];抗真菌蛋白㊂乳酸链球菌素就是由乳酸球菌合成的抗菌肽, J u t u r u等[14]研究发现,乳酸链球菌素能阻止白念珠菌从酵母态向菌丝态的转化,从而抑制白念珠菌的生长及生物被膜的形成,并且这种抑制作用呈剂量依赖性,在纳摩尔浓度下,乳酸链球菌素就能抑制念珠菌向菌丝态的转化,从而抑制念珠菌对上皮细胞的侵袭㊂1.4改变人体微环境酸性环境能抑制真菌的生长[15],益生菌能产生H2O2㊁乳酸等酸性物质,从而降低机体微环境的p H值,为机体营造了一个酸性的微环境㊂研究发现[16]:当培养基的p H值为3.0~3.5时,真菌菌落的直径明显小于p H值为4.0~9.0的菌落直径,且当p H值低于3.0时,没有真菌生长㊂益生菌在培养的过程中产生的乳酸㊁乙酸㊁丙酸等有机酸可以降低培养基的p H值,从而抑制真菌的生长㊂此外,益生菌产生的有机酸可以有效地延缓真菌菌丝的生长,且益生菌产生的酸性和中性的鞘磷脂酶,其浓度足以促进皮肤中神经酰胺的产生,进而改善皮肤的屏障功能[17],从而阻止了真菌的入侵㊂1.5免疫调节关于益生菌对宿主免疫调节的研究很多,但目前仍未完全阐明,主要在于大量的研究常常使用不同的菌株㊁物种和属,使得关于益生菌的研究的异质性较大[18]㊂但是目前大量的研究已经证实:益生菌能够通过调节宿主的免疫反应而发挥有益作用㊂N i u等[19]在运用V K2/E6E7细胞体外模拟阴道上皮的研究中发现,乳酸菌能够通过促进V K2/ E6E7细胞分泌I L-2㊁I L-6㊁I L-17等细胞因子而减弱白念珠菌的毒力㊂L i等[20]进一步在大鼠阴道念珠菌病模型中证实:乳酸菌可以调节上皮细胞分泌促炎细胞因子来降低T h1/T h2的比例,同时增加上皮来源I g G的表达,表明了乳酸杆菌在维持免疫稳态方面发挥了重要作用㊂2益生菌的临床应用前景2.1益生菌在外阴阴道念珠菌病的应用由于抗生素的广泛使用㊁抗真菌药物的不合理使用,使得外阴阴道念珠菌病(V V C)的治愈率低,复发率高,严重影响患者的生活质量㊂乳酸菌是最常见的益生菌制剂,研究发现[21]:它能分泌各种代谢产物,包括有机酸㊁过氧化氢㊁抗菌肽等,防止病原真菌的定植及过度生长,另外,它所分泌的酸性产物能维持阴道的酸性环境,保持局部的菌群平衡㊂O e r l e m a n s等[22]通过体外研究发现:运用3种乳杆菌(鼠李糖乳杆菌㊁戊糖乳杆菌和植物乳杆菌)制备的复合凝胶剂,阴道用药,评估对V V C患者的疗效㊂结果发现:益生菌治疗组阴道真菌浓度与氟康唑治疗组相似㊂D a v a r等[23]应用氟康唑150m g联合口服益生菌治疗V V C患者治疗6个月,研究发现:联合治疗组的复发率为7.2%,而单用氟康唑组复发率为35.5%㊂这些研究均表明:益生菌在单用及联合治疗V V C中都能显著提高疗效㊁降低复发率㊂2.2益生菌在口腔念珠菌病中的应用念珠菌是口腔微生物的正常菌群,在老年人口腔中的检出率可达20%~65%,并随着年龄的增长而增高[24]㊂随着年龄的增长㊁人体抵抗力下降㊁义齿在临床中的广泛应用,则容易发生念珠菌性口炎㊂在口腔念珠菌病高风险的义齿患者中,益生菌显示出可喜的结果,M i y a z i m a等[25]报道一组戴义齿的老年患者,食用了含乳酸杆菌的奶酪后,仅仅4周,其口腔内念珠菌数量明显下降,同样在食用了含嗜酸乳杆菌或鼠李糖乳杆菌的奶酪8周后,其口腔内念珠菌数量均较安慰剂组明显下降,研究还发现:抗念珠菌I g A的水平明显升高,推测益生菌可能通过增加了I g A的分泌从而加强了口腔黏膜屏障功能㊂展望随着真菌感染的发病率及病死率逐年上升,临床致病菌对现有治疗药物的抵抗,真菌感染的治疗及管理问题是全球面临的巨大挑战㊂研究一个不良反应小㊁疗效可靠的药物意义重大㊂益生菌是一种含有生理性活菌及其成分和产物的微生物制剂,临床上,益生菌在治疗阴道念珠菌感染及口腔念珠菌病等方面疗效显著㊂目前,众多体内外实验证实了:益生菌对真菌有很好的抑制作用,且具有不良反应小㊁不会产生耐药等优势㊂相信随着研究的不断深入及人们对益生菌的不断了解,在不久的将来,益生菌很有希望成为预防和治疗真菌感染安全且有效的新药㊂㊃382㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. 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