糖皮质激素复习课程

糖皮质激素

糖皮质激素

1949年Hench等首先发现糖皮质激素(glucocorticoids,GCS)可以缓解类

风湿性关节炎的症状，50多年来，GGS历经了滥用、怯用和逐步合理应用的三个阶段。GCS通过抑制炎性细胞因子和炎性反应达到镇痛消炎的效应，是目前

制止炎性反应效应最强的药物。合理选择适应证、药物剂型、药物剂量和给药方法是使用GCS安全有效的关键。

第一节糖皮质激素的临床药理

肾上腺皮质从结构上可以分为球状带，束状带和网状带，并有不同的内分泌功能（图14－1）。

一、肾上腺皮质的结构和糖皮质激素的作用机制

内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌，通过与受体结合介导基因表达而发挥药理效应。糖皮质激素为脂溶性激素，穿过细胞膜后与糖皮质激素受体结合，糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)是由90kDa的热休克蛋白（hsp90）和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来，而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内，以二聚体形式与靶基因启动子上的糖皮质激素反应成分或反应元件(glucocorticoid response element, GRE)结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒副反应。此外，糖皮质激素受体复合物（GCS-GR复合物）和其他转录因子如

NF-κB，活化蛋白1（AP-1）等转录因子相互作用，抑制炎性基因的表达，起

到间接的基因调控作用。

另一方面，GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列胞内抗炎信号传导过程发生抗炎反应。研究表明，除了胞质内糖皮质激素受体外，细胞膜上还可能存在GCS的特异性受体的mGR，作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS溶解在细胞膜中，可影响膜的理化性质及膜离子通道蛋白的功能，降低胞

质内的钙离子浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。

二、GCS的抗炎镇痛解热作用

糖皮质激素的主要临床效应是抗炎镇痛解热。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其机制包括稳定白细胞溶酶体膜；防止白细胞释放有害的酸性水解酶；抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症部位的趋化、聚集

（recruitment）和移至血管外，减轻组织炎性反应；增加血管张力，降低毛细血管通透性及水肿形成；抑制磷脂酶A2的活性，减少前列腺素、白三烯和血小板活化因子合成和释放；抑制肥大细胞脱粒，减少组胺和激肽释放；抑制成纤维细胞增生和胶原沉积，从而减少瘢痕形成。

糖皮质激素的镇痛机制表现在以下几个方面：稳定神经元细胞膜，抑制敏感化背根神经节和受损神经纤维的异位放电，同时对于受激惹神经组织中脱髓鞘的伤害感受性C纤维，糖皮质激素还具有直接的麻醉作用。激素能阻断神经肽合成，并可抑制磷脂酶A2活性。通过减轻受损神经根的炎症水肿，激素能改善微循环，避免神经的缺血性损伤。激素尚能通过抑制前列腺素合成，从而降低后角神经元敏感化及继发的中枢敏感化上发条（wind-up）现象。此外，有文献报道胶质细胞可通过致炎症因子（TNF、IL-1、IL-6）、NO、活性氧自由基（ROS）等激发和调节疼痛。糖皮质激素还可能通过抑制这些细胞因子和炎症产物发挥镇痛作用。GCS可迅速缓和机体对内毒素的反应，同时又作用于下丘脑的体温调节中枢，降低对热源的敏感性，故对严重毒血症的发热有较好的退热作用。

三、抗免疫作用

糖皮质激素有强大的抗免疫作用，其机制复杂，包括：减弱巨噬细胞的吞噬作用；抑制抗原的加工和递呈；破坏参与免疫反应的淋巴细胞；抑制淋巴组织的增殖和蛋白质合成，减少了免疫球蛋白的合成；抑制补体的活性；抑制变态反应；延缓肥大细胞中组胺的合成，减少组胺的贮量；通过抑制磷酸二酯酶使胞内cAMP浓度增高，抑制组胺、慢反应物质（SRS－A）的释放；抑制白细胞介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞的转化。

对急性免疫反应，常应用迅速起效的静脉制剂，也有主张使用大剂量糖皮质激素冲击治疗。

四、对机体三大物质代谢的影响

糖皮质激素可促进糖原合成及糖异生，减少糖利用，有中度升高血糖作用；促进蛋白质分解，抑制合成；促进脂肪分解和重新分布；增加肾小球滤过率并拮抗抗利尿激素；不具有或具有较轻的盐皮质激素样作用，从而有潴钠排钾效应。长期使用还可致低血钙和骨质脱钙。

五、增强机体应激功能

与抗炎、抗过敏及相容作用有关；肾上腺皮质功能受损的患者，对感染和各种强烈刺激的适应能力大大降低，休克患者糖皮质激素缺乏者对血管收缩性药物的反应性减低，对促肾上腺皮质激素诱发实验显示肾上腺皮质功能减退的患者，只有补充外源性糖皮质激素，才能恢复对血管活性药物的反应性。

六、抗内毒素和抗休克作用

GCS不直接拮抗或破坏细菌内毒素，通过其促代谢作用改善机体的内环境，可能缓解毒血症症状；抗炎、抗免疫和减轻毒血症的作用；减少心肌抑制因子（MDF）的产生；缓解内脏小动脉痉挛；抑制血小板聚集；改善微循环，防止微血栓形成等；对休克患者，尤其是伴有肾上腺皮质功能不全的患者有一定治疗效果。

七、对中枢神经系统的作用

减少脑中抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，提高中枢的兴奋性；GCS还可降低大脑兴奋阈值，促使癫痫发作；近年来发现下丘脑与边缘系统的海马及杏仁核中GCS特异性受体密度很高，但与中枢兴奋性的关系尚未确定。能阻断神经肽的合成，抑制磷脂酶A2的活性，减轻中枢神经的炎症水肿，有助于降低颅内压，临床研究表明其减低脑和脊髓水肿，降低颅内压的作用在转移性脑肿瘤和脊髓损伤患者尤为明显。

八、对血液及造血系统的影响

使嗜酸性粒细胞减少；破坏血中有免疫活性的淋巴细胞；抑制中性粒细胞的游走及吞噬功能；刺激骨髓造血，使中性粒细胞和血小板数量增加。

九、相容作用（permissive action）

GCS对某些组织细胞无直接效应，但可为其他类激素发挥效应创造条件，如可增强儿茶酚胺类药物的缩血管作用；可增强kyotorphin及其类似物的镇痛效应等。

十、局部作用

通过抑制酸性粘多糖的合成而使胶原纤维和细胞间质减少，抑制纤维母细胞的生成达到血管收缩、减轻充血及水肿、降低炎症反应并减少瘢痕形成。保

护血浆中的溶酶体膜不被破坏，抑制炎症相关酶（如组织蛋白酶可溶解关节骨基质），从而保护关节软骨。

第二节糖皮质激素的构效关系

一、基本结构

GCS的基本结构是甾核，含有3个六元环和1个五元环。

C3和C20的氧、C4-5的双键是保持其生理活性所必需的基本基团。

二、双键的引入

在C1和C2之间引入双键（可的松变成泼尼松，氢化可的松变成泼尼松龙），其糖代谢和抗炎作用比母体强4～5倍，而盐代谢作用减弱。

三、甲基的引入

C6上引入甲基，则泼尼松龙变成甲基泼尼松龙，抗炎作用进一步增强（10倍左右），对水盐代谢的影响也进一步减弱。

四、氟的引入

如泼尼松龙C9引入氟，C16加羟基，则变成去炎松（氟羟氢化泼尼松、氟羟泼尼松龙）。

C9引入氟，C16的α位加甲基，则变成地塞米松（氟美松）。

C9引入氟，C16的β位加甲基，则变成倍他米松，抗炎作用再提高，水盐代谢作用更加减弱。

五、其他

氯的引入：地塞米松C9上以氯代替氟，则成氯倍他米松二丙酸酯即倍氯米松，其局部抗炎作用较地塞米松更强而持久。

羟基的酯化：C21上的羟基被酯化，则作用时间明显延长。