甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(最新版)

甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（最新版）

甲状腺癌病人中，90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的发病率较低，且有其独特的临床病理特征，故而误诊、漏诊和不规范治疗现象仍然普遍存在。

MTC是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤。C细胞属于APUD系统，具有合成分泌降钙素（calcitonin，Ctn）及降钙素基因相关肽的作用，因此，MTC亦被认为是神经内分泌肿瘤之一。MTC在临床分型、诊断、治疗、随访及预后等多个方面与DTC均有所差异，故包括美国甲状腺协会（ATA）在内的多个机构都针对MTC制订了独立的临床诊治指南。为进一步提高我国MTC的诊治水平并提供更加合理及规范的诊治方案，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会、中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会结合近年来MTC领域的最新临床研究成果和国内实际的诊治现状，特制定本共识。

1 MTC的分类及流行病学

根据疾病的遗传特性，将MTC分为遗传性和散发性两大类。几乎所有的遗传性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变［1］。散发性MTC发病率较高，占发病总数的75%～80%；遗传性MTC则多

以多发性内分泌肿瘤综合征2型（MEN2）中的一部分发病，根据最新的ATA甲状腺髓样癌临床指南描述，可分为多发性内分泌腺瘤2A（MEN2A）和多发性内分泌腺瘤2B（MEN2B）。

1.1 MEN2A 约占所有MEN2病人的95%，又可分为4个亚型。1.1.1 经典型MEN2A 最为常见，除了MTC外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子［2］。

1.1.2 MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA）CLA的典型临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒［3］，几乎所有该类病人均携带RET基因第634密码子突变［4］。

1.1.3 MEN2A伴先天性巨结肠（HD）约占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10号外显子突变所致［6］。

1.1.4 家族非多发性内分泌肿瘤性MTC（FMTC）即携带RET基因胚系突变但不合并嗜铬细胞瘤或HPTH的FMTC。

1.2 MEN2B 以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，50%的病人还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的病人携带15号外显子A883F突变［7］。

2 RET基因筛查、遗传咨询及干预时机

2.1 RET基因筛查和遗传咨询临床上1%～7%的散发性MTC病人实际具有遗传性MTC的基因背景，因此，散发性病例行基因筛查可进一步明确疾病分型［8］。对于MTC基因筛查的目的主要有两方面：（1）在家系成员中排查特定种类的遗传性MTC。（2）根据不同的突变位点进行危险分层，以期有针对性地制定治疗策略。对于遗传性MTC病人，应常规告知病人，遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险，育龄的RET 突变携带者，尤其是MEN2B型，建议进行孕前或产前的遗传咨询。

推荐1：对于以下人群可推荐进行RET基因筛查和遗传咨询：（1）散发性MTC病人本人。（2）遗传性MTC病人本人及一级亲属。（3）在儿童或婴儿期出现MEN2B表现病人的父母。（4）皮肤苔藓淀粉样变的病人。（5）先天性巨结肠病病人，携带RET基因10号外显子突变。（证据等级：D；推荐等级：B）

推荐2：进行RET基因筛查的具体目标位点包括：（1）MEN2A 的基因筛查。需要检查的RET基因突变位点主要包括10号外显子的第609、611、618、620密码子、11号外显子的第630、634密码子。若上述检查未发现明确的突变位点，或临床表型与检查结果不一致时，应进一步采用RET基因编码区全测序进行筛查。（2）MEN2B的基因筛查：需要检查的RET基因突变位点主要包括16号外显子的M918T突变和15号外显子的A883F突变，若结果为阴性则行需要RET基因编码区全测序。（证据等级：D；推荐等级：A）

推荐3：除计划使用选择性RET抑制剂治疗晚期MTC外，不常规筛查MTC病人的体系RET突变。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐4：在十分罕见的家系中，会出现受检者符合MEN2A或MEN2B临床诊断标准，但整个RET编码区均没有基因突变的情况。这种情况下有风险的亲属应当采用传统的筛查MTC、嗜铬细胞瘤以及HPTH 的方法来进行阶段性检查。（证据等级：D；推荐等级：B）

2.2 基于RET突变位点的危险度分层目前发现与遗传性MTC有关的RET基因突变、插入、缺失位点＞100个，而导致肿瘤发病的常为单点突变，少见双点甚至多点突变。不同类型的MTC对应不同的RET基因突变位点，不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。

推荐5：对于遗传性MTC根据不同的突变位点进行风险分层。可分为3级：（1）最高风险（HST）。包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。（2）高风险（H）。包括RET密码子C634突变和A883F 突变。（3）中等风险（MOD）。包括遗传性MTC病人中除M918T、C634、A883F突变之外的病人。（证据等级：D；推荐等级：B）

2.3 遗传性MTC的干预时机

2.3.1 MEN2A儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除高风险类别儿童通常在出生后几年就发展为MTC，因此，应从3岁开始每年进行查体、颈部超声和血清Ctn水平检查［9］。中风险类别的儿童通常稍年长时发展出侵袭性较低的MTC［10］，因此，建议中风险类别儿童从5岁起每年进行体检，行颈部超声和Ctn检查。