乳腺癌脑转移的研究

乳腺癌脑转移的研究乳腺癌脑转移的发生率逐年增高，其发生的危险因素主要与年龄、肿块大小、病理组织学分级、ER及HER2状态和肺转移的发生有关。

乳腺癌脑转移的治疗分为局部治疗和全身治疗，放疗、化疗及手术治疗目前是主要治疗方法，联合治疗能明显提高局部病灶的控制率和患者的生存期。

标签：乳腺癌；脑转移；相关因素；治疗近年来，随着乳腺癌诊疗水平的进步，乳腺癌患者的生存期明显延长，发生脑转移的概率也在逐渐增加，尸检证实有脑转移的乳腺癌患者可达30%左右[1]。

脑转移的发生是乳腺癌患者生存时间和生活质量下降的主要因素，研究证实有20%的乳腺癌死于脑转移[2]。

本文就乳腺癌脑转移发生的相关因素及治疗的研究进展做一综述。

1乳腺癌脑转移的相关因素目前国内外的多项研究显示乳腺癌患者发生脑转移相关因素有肿瘤体积、组织学分级、年龄、肿瘤细胞免疫组化标记ER(-)、HER2和首先出现肺转移，而肿瘤的分期、病理类型、腋窝淋巴结转移、绝经情况与脑转移的发生无明显相关性。

曲明阳等[3]对133例乳腺癌脑转移进行多因素Logistic回归分析显示肿瘤组织学分级为3级和肿瘤长径＞5cm者容易发生脑转移。

国际乳腺癌临床研究试验9524例早期乳腺癌患者发现HER2（+），ER(-)是脑转移的危险因素。

年龄越轻，越容易发生脑转移，小于35岁的患者，脑转移发生率为10.8%，70岁以上的乳腺癌患者中只有2.4%会发生脑转移[4]。

国外报道三阴性乳腺癌发生脑转移的患者所占比例明显增高，已有报道证实三阴性亚型是发生脑转移的危险因素[5]。

韩伟等[6]报道的90例乳腺癌脑转移患者中三阴性乳腺癌占30％，与国外报道相似。

叶慧琳等[7,8]研究认为浸润性导管癌与脑转移的发生有相关性，基底细胞样(Basal-like)亚型是浸润性乳腺癌的一种亚型，占浸润性癌的15％，Hicks等[9]的研究指出该亚型的乳腺癌患者易向中枢神经系统转移。

Miller等[10]报道在转移性乳腺癌患者中肺转移的存在使脑转移的发生率升高了2.4倍。

事实上，有30％的以肺转移为首先转移部位的患者稍后将会发展为脑转移，其机制可以通过在个别乳腺癌患者中分离出趋化因子受体的事实加以解释，但还需要进行更深入的研究。

2乳腺癌脑转移的治疗乳腺癌脑转移的部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多，少数病人也可伴有脑膜转移。

乳腺癌脑转移的特点之一就是发现脑转移时多数已经出现了淋巴结、肺、肝、骨等其他脏器的转移，自然生存期很短，50％~70％的患者在半年内死亡。

治疗的主要目的是最大限度地保持患者的神经功能，提高患者的生活质量。

故乳腺癌脑转移仍属全身性疾病，应局部与全身并举, 放疗、化疗及手术等治疗方法联合应用，而治疗手段的选择还要基于转移灶的数量、转移灶的大小和部位、颅外转移灶的症状和病人的一般状况。

2.1局部治疗目前手术、立体定向放射外科学、全脑放射治疗为脑转移的一线治疗方法。

手术治疗适用于浅表的转移病灶、病灶多为1~2个、KPS评分较高、无脑外转移灶的脑转移患者。

手术治疗单发的乳腺癌脑转移患者的中位生存期可达12个月[11]，这也与手术患者的一般状态较好有关。

遗憾的是，临床上仅有20%~30%的脑转移患者适合手术治疗。

对于位置深在手术不易到达、位于重要功能区、直径<3.0cm、实质性、边缘清楚的单发或多发脑转移瘤，特别是多发病灶更适合應用立体定向放射外科，包括γ刀和X刀治疗。

Serap等[12]报道49例经立体定向放射治疗乳腺癌脑转移患者，其中34例为初始治疗，15例为再次复发后的补救治疗。

全组总中位生存期是19个月，初始治疗的中位生存期是25个月，补救治疗的中位生存期是14个月。

初始治疗组的第1年及第2年的总生存率分别为60%和56%；而补救治疗组分别为55%和23%，两组间差异无显著性。

也有研究显示全脑放疗可以降低颅内病灶的复发，消除微转移病灶和降低因神经系统症状引起死亡的可能性，适用于颅内多发肿瘤、瘤体直径<3 cm、肿瘤位于不适合手术或立体定向放疗以及一般状况尚可的患者[13]。

而对于一般状况好，颅内病灶数量有限（1~3 个），是否全脑放疗联合局部治疗尚存在争议。

2.2全身治疗2.2.1化疗由于放射治疗能打开血脑屏障，有利于化学药物迅速并高效地进入脑内发挥作用，因而化疗在乳腺癌脑转移的治疗中还是显现了一定的疗效。

既往在乳腺癌治疗中常用的化疗药物如环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多柔比星（阿霉素）、丝裂霉素、长春新碱及铂类等，国外多位学者仅仅应用上述化疗药物而未联合放疗等手段即取得了35~59%的客观有效率。

新的化疗药物如替莫唑胺、托铂替康、替尼泊苷及和卡莫司汀等这些均属于亲脂性小分子抗癌药，不但对乳腺癌有良好抗癌活性，而且能透过血脑屏障，从而有效地控制脑转移灶，化疗前通过快速输注甘露醇或放疗可以使血脑屏障开放，以提高脑实质化疗药物浓度，提高化疗疗效。

章倩等[14]的一组99例患者的研究中单因素分析发现全脑放疗后化疗可将生存时间从6个月提高至19个月，其中53例接受全脑放疗后续化疗者中超过90％接受了卡培他滨治疗，提示卡培他滨和全脑放疗可能存在协同作用。

但是目前这些前瞻性的数据只是源于有限的临床研究。

2.2.2分子靶向治疗虽然曲妥珠单抗在乳腺癌的内脏转移和骨转移治疗中相对有效，但由于这种单克隆抗体分子相对较大，穿透血脑屏障相对困难，脑转移治疗效果相对较差。

拉帕替尼对于乳腺癌脑转移疗效的进一步研究正在进行。

LANDSCAPE试验是一项单药组、前瞻性、多中心临床II期试验[15]。

患者既往未接受过全脑放疗，或应用拉帕替尼及卡培他滨，2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道：客观缓解率67%，中位进展时间5.5个月，6个月的总生存率超过90%，12个月的总生存率超过70% ,因此对HER-2(+)的患者拉帕替尼+卡培他滨是一个可以选择的一线治疗方案。

贝伐单抗在乳腺癌脑转移中的作用还有争议。

综上所述，脑转移在转移性乳腺癌中较为常见，其发生与肿瘤大小、组织学分级、ER（-）、H ER2（+）及肺转移等因素有密切关系。

乳腺癌脑转移的治疗目前国内外尚无统一标准。

乳腺癌脑转移常伴有全身其他部位转移，在控制局部症状前提下，进行全身治疗可以提高全身治疗的有效率，提高患者生活质量。

分子靶向治疗药物的研究，也为乳腺癌脑转移患者带来了新的希望。

参考文献：[1]Lin NU，Bellon JR，Winer EP．CNS metastases in breast cancer[J]．J Clin Oncol,2004,22(17):3608-3617.[2]Chang J,Clalk GM, Allred D C,et al.Survival of patients withmetastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor[J].Cancer,2003,97:545-553.[3]曲明阳，李森，赵胜男，等.乳腺癌脑转移患者危险因素分析[J].中国普通外科杂志，2011，20（11）：1185-1187.[4]Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, et al. Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group(IBCSG) [ J].Ann Oncol，2006,17(6):935-944.[5]Chang E L,Lo S.Diagnosis and management of central nervus system metastases from breast cancer[J].Oncologist,2012,8(5):398-410.[6]薛伟,严颖,任军，等.不同亚型乳腺癌脑转移临床特点及生存分析[J].肿瘤防治研究2011,38(11):1260-1263.[7]叶慧林,谢尚闹,孙才兴，等．110例乳腺癌脑转移临床特点及预后因素分析[J].肿瘤学杂志，2010,16(4):298-300 ．[8]陈丽敏，刘健，吴凡.乳腺癌脑转移68例临床特点及预后因素分析[J].肿瘤学杂志，2010,16(12):954-957．[9]Hicks D G，Short S M，Prescott N L，et al．Breast cancers with brain metastases are more likely to be estrogenreceptor negative，express the basal cytokeratin CK5/6，and overexpressHER2 or EGFR[J]．Am J Surg Pathol，2006，30：1097-1104．[10]Miller K D，Weathers T，Hanley L，et a1．Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer：prevalence，predictive factors and impact on overall survival[J]．Ann Oncol，2003，14：1072-1077．[11]Wadasadawala T,Gupta S,Baqul V,et al.Brain metastases from breast cancer: management approach[J].J Cancer Res Ther,2007,3(3):157-165.[12]Akyurek S, Chang EL, Mahajan A, et al. Stereotactic radio surgical treatmentof cerebral metastases arising from breast cancer[J].Am J Clin Oncol,2009,30(3):310-314.[13]王业忠，刘祺，彭心宇.脑转移瘤的治疗[J].中国临床神经外科杂志,2005,10(1):74-76.[14]章倩,陈剑,俞晓立,等.乳腺癌腦转移全脑放疗预后及预后指数分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2013,22（3）:186-189.[15]Bruf sky AM , M ayer M , Rugo H S, et al . Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from regist HER[J].Clin Cancer Res,2011, 17(14):4834-4843.。