曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨
III期 计划N=650 • 主要终点 − CNS作为首次复发部 位的发生率 • 次要终点 − PFS (随机至进展和/ 或死亡的时间) − OS − ORR, CBR − 至首次CNS进展的时 间 − 任何时间CNS进展的 发生率 − 安全性
•任何线的治疗
•无CNS转移 •可评估的全身疾病 分层因素 分 机
曲妥珠单抗 血浆：CSF比率
“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单 抗延缓脑转移吗？
延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏” 脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到 曲妥珠单抗的有效浓度
究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？
广州预防“登革热”引发的思考
肿瘤负荷
嗜脑转移乳腺癌细胞
HERA研究结果：队列1
在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）
曲妥珠单抗组
观察组
全组
N
至CNS转移时间 (年)
1703
1· 31 (0· 53–2· 03)
1698
1· 25 (0· 53–2· 13)
3401
1· 26 (0· 53–2· 03)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加 曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度
5.5倍
HER2阳性乳腺癌脑转移患者 两例合并脑膜癌病患者 Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.
曲妥珠单抗 血浆：CSF比率
“血脑屏障”放疗后“开屏”了
-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？
内容
“怨”：
–
曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– –
曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
内容
“怨”：
–
曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– –
曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
首次复发事件是脑转移
Breast Cancer Res Treat (2008) 109:231–239
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加 脑转移的发生率
回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的 CNS转移
队列1：
–
3401例
曲妥珠单抗组：1703例 观察组：1698例
– –
分析仅作为首个DFS事件的CNS转移 中位随访时间：4年
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
乳腺癌脑转移
蚊子
携带登革热病毒的蚊子
登革热患者
“登革热”事件 vs 脑转移事件
“登革热”事件发生多少取决于：
--蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大 --暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大
“脑转移”事件发生多少取决于：
--肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大 --暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大
观察组 1698 32 (2%) 421 (25%)
全组 3401 69 (2%) 747 (22%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
反对意见
该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位 转移后续发生的脑转移事件。
曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的 恩怨
广东省中医院 大学城医院 乳腺科 陈前军
声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药物说明书。
仅供医药卫生专业人士参考
HER2 vs 乳腺癌脑转移 ----IBCSG2006年回顾性数据
1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究 N=9524 Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time
脑肿瘤部位血脑屏障受 损，通透性高于正常脑 组织，促进曲妥珠单抗 靶向转运
脑肿瘤部位HER2浓度 高于正常组织，促进曲 妥珠单抗靶向转运
脑部血管IgG Fc受体表达高，促 进曲妥珠单抗颅脑转运
Mehta, A. I., et al. Cancer Treat Rev. 2013; 39(3): 261-269.
4年
RFS事件
首次BM （19.9%）
第一次PD时BM 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
RegistHER 研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以 曲妥珠单抗治疗 后
无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡
R
T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM
HERA研究结果：队列2
曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）
曲妥珠单抗1年 观察组
全组
N
至CNS转移时间 (年)
186
2.11 (1.34-2.99)
227
1.89 (1.15-2.92)
413
2.02 (1.19-2.93)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
观察组 227 129 (57%)（7.6%） 98 (43%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
累积计算合理吗？ ----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组
4年
随访
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
无T组：DFS事件发生率27%
R
T组：DFS事件发生率21%
1.DFS事件基数大； 2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM 事件发生概率增加
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
0.360
15 (6)
0.8646
4.4 (2-27)
_
拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异
Pivot X, et al. Identifier: NCT00820222.
为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？
在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍
• 使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9 ug/mL，峰浓度 104ug/ml。 三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml
• 峰浓度189ug/ml÷76=2.5ug/ml
• 曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml
HER2阳性乳腺癌脑转移患者 Treat Rev 2013;39:261-9.
内容
“怨”：
–
曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移
“恩”：
– –
曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发 生
P=0.018
HER2阴性/手术 (n=1186)
HER2阳性/T(n=161)
Annals of Oncology 17: 935–944, 2006
RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究
HER2+ MBC患者 (n=1023) 7.4%75/1012MBC诊断时 就有CNS转移
什么是一个比较相对合适的评价指标？ ----至BM时间
R 随访 BM事件
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
Time2 Time1 Time2 Time2
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
CEREBEL试验
拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当
拉帕替尼+卡培他 曲妥珠单抗+卡培他 滨 (N=251) 滨 (N=250) CNS作为首个复发 8 (3) 部位，n (%) 任何时间CNS进展 17 (7) 的发生率，n (%) 至首次CNS进展的 时间，中位数 5.7 (2-17) (范围) 12 (5) OR (95% CI) P值 0.65 (0.261.63) 1.14 (0.522.51) _
1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率 HERA研究结果：队列2
分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件
观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组
曲妥珠单抗1年 N 有CNS转移的死亡 无CNS进展的死亡 186 88 (47%)（5.2%） 98 (53%)
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率
HERA：研究设计
观察 (n=1698) 随 交 叉 (n=885)
HER2阳性 侵袭性 EBC (N=5102)*
手术 + (新)辅助 CT±RT
机
分
1年的曲妥珠单抗 8 mg/kg 6 mg/kg 每3周 (n=1703)
HER-2过度表达乳腺癌采用曲妥珠单抗靶向治疗的临床疗效和护理方法研究
研究显示[3]，曲妥珠单抗能延长HER-2阳性乳腺癌患者的生存期，但会伴随一些不良反应，最明显的属于心肌毒。配制曲妥珠单抗时，需要遵循无菌原则、医用剂量，否则剂量不当，会造成心肌损伤，提高不良反应发生率。治疗期间对患者进行护理时，需要向患者讲解药物用法和不良症状，并对患者进行心理疏导，帮助患者积极配合治疗，由于曲妥珠单抗药物会损害患者肝脏功能，因此，护理人员必须随时准备好急救药物，及时行救。
朱海峰[4]等采用曲妥珠单抗联合多西他赛、卡铂对48例HER-2阳性转移性乳腺癌患者研究中表明，曲妥珠单抗联合化疗治疗临床价值高，能够有效延长患者生存时间，降低副作用发生率。与本研究结果相似，本研究中，采用曲妥珠单抗靶向治疗的观察组临床治疗有效率、不良反应发生率均明显优于对照组，证明曲妥珠单抗可以有效辅助治疗HER-2过度表达乳腺癌患者，提高临床治疗疗效。
1.2.2护理方法
1）院前护理。向患者介绍主治医生、责任护士，以及病房和病区基本情况，与其建立良好关系。
2）无菌护理。将曲妥珠单抗与其他药物溶解的生理盐水分开使用；治疗期对个人所接触的物品均进行消毒。
3）药品保管。药品需由专人保管，冷藏（3℃~10℃），配药时观察药物现象，配药时间离输液时间须小于120min。
关键词：HER-2过度表达；乳腺癌；曲妥珠单抗；靶向治疗；治疗；护理
乳腺癌病死率极高，属于一种常见的女性肿瘤，严重影响女性的生活质量和生命[1]。约30%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER-2）扩增或者蛋白过度表达。HER-2基因是判断乳腺癌患者治疗、恶化、术后预后和复发的重要指标。而曲妥珠单抗是治疗HER-2阳性乳腺癌的分子靶向药，此药价格昂贵、治疗周期长、不良反应多，但疗效显著，且不易复发。本研究主要研究曲妥珠单抗靶向治疗HER-2过度表达乳腺癌患者的临床效果以及护理方法，报道如下。
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
２０１０ ａｔ
ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｎｅｏｐｌａｓｍ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｄｒｕｇ
ｔｈｅｒａｐｙ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｕｔｃｏｍｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
ａ
ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｅｒｅ
ｏｒ
ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ．Ｔｗｅｎｔｙ－ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｐａｔｉｎｉｂ
ｔｏ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
曲妥珠单抗皮下注射制剂用于HER2阳性早期乳腺癌疗效不劣于静脉制剂
曲妥珠单抗皮下注射制剂用于HER2阳性早期乳腺癌疗效不
劣于静脉制剂
佚名
【期刊名称】《今日药学》
【年(卷),期】2012(22)9
【摘要】曲妥珠单抗的皮下注射制剂已经被研发出来了，与该药静脉注射制剂比较，使用起来可能更为便利，也能改善资源的分配利用。
研究者在HER2阳性的早期乳腺癌患者中比较了皮下注射制剂和静脉制剂的药物动力学特征、疗效和安全性。
HannaH研究是一项Ⅲ期随机开放标签的国际性试验研究。
【总页数】1页(PI0003-I0003)
【关键词】早期乳腺癌;曲妥珠单抗;注射制剂;静脉制剂;HER2;疗效;阳性;动力学特征
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.氟维司群联合曲妥珠单抗治疗芳香化酶抑制剂耐药的晚期Luminal B型（HER-2阳性）乳腺癌的疗效观察 [J], 吴梅红;王梅;王薇;王雅杰
2.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的远期疗效和安全性 [J], 罗扬;张频;方理刚;董梅;冯奉仪
3.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌研究进展 [J], 王慧;赵安帝;杨谨
4.卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗早期HER2阳性乳腺癌的疗效评价 [J], 周树声
5.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌的效果观察 [J], 肖克亚·亚森;阿提古丽·麦麦提
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认识
3. 曲妥珠单抗在全球的销售额持续增长，显示出其在肿瘤治疗 领域的重要地位。
感谢观看!
3. 曲妥珠单抗在癌症治疗中 的应用已经得到了广泛的认 可，是许多患者的重要治疗 选择之一。
2. 曲妥珠单抗在免疫疗法中的应用。
1. 曲妥珠单抗在免疫疗法 中主要用于治疗HER2阳性的 乳腺癌和胃癌。
2. 通过激活人体免疫系 统，曲妥珠单抗能够有效 地攻击癌细胞，提高患者 的生存率。
3. 曲妥珠单抗的使用需要 在医生的指导下进行，以确 保其安全性和有效性。
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认 识
01
02
03
04
一、曲妥珠单抗的基本概念
1. 什么是曲妥珠单抗？
02
01
1. 曲妥珠单抗是一种针 对HER2阳性乳腺癌的靶向 治疗药物，能够特异性地 结合HER2受体，抑制肿瘤 细胞的生长和扩散。
2. 曲妥珠单抗是由基因工 程技术制备的一种人源化单 克隆抗体，通过与HER2受体 结合，阻断其信号传导通路 ，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和转移。
3
及时发现并处理可能出现的副作用。
2 1
2. 曲妥珠单抗的使用必须在医生的指导下进行，严格按照医 生的处方和建议使用。
1. 在使用曲妥珠单抗前，患者需要接受详细的医学评估，包 括身体状况、病情严重程度等。
四、曲妥珠单抗的研究进展
1. 曲妥珠单抗的最新研究成果是什么？
1. 曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌的最新研究中，显示出了 显著的疗效和较低的副作用。
03
3. 曲妥珠单抗的主要成分是 经过基因工程技术改造的人 源化单克隆抗体，用于治疗 HER2阳性乳腺癌。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗——合则利,分则伤
帕妥珠单抗单药治疗后再接受曲妥珠单抗治疗的其中1例患者CT图像上的变化对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用可以使50%的此类患者获益。
为了弄清这一获益是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合作用的结果还是帕妥珠单抗单独发挥的作用，来自进行了这项前瞻性研究。
研究结果近期在线发表在JCO上。
此项研究纳入的受试者为曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者。
然后给予受试者帕妥珠单抗单药治疗（负荷剂量840 mg，然后每3周420mg），直至疾病进展或发生严重的毒性反应。
对于其中17例病情仍进一步恶化的患者在帕妥珠单抗（剂量同前）治疗的同时予以曲妥珠单抗治疗（负荷剂量4 mg / kg，然后每周2mg/千克或负荷剂量8mg/kg，然后每3周6mg/kg）。
最终所有29例接受帕妥珠单抗单药治疗的患者均发生病情恶化。
帕妥珠单抗单药治疗期间，客观反应率（ORR）和CBR分别为3.4％和10.3％。
同时接受了曲妥珠单抗治疗的患者，ORR和CBR分别为17.6％和41.2％。
无进展生存时间联合用药高于帕妥珠单抗单药治疗（分别为17.4周和7.1周）。
治疗期间患者均耐受良好。
由此可得出结论：对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用相比单用曲妥珠单抗更能使此类患者获益。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常有的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33 万妇女死于乳腺癌 [1] ，近来几年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体〔2 Human epidermal growth factor receptor 2 ，HER2 〕阳性。
HER2+ 乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生计期短 [2-3] 。
HER2 是表皮生长因子受体家族〔EGFR/HER1 ，HER2 ，HER3 ，HER4 〕中 4 成员之一，拥有酪氨酸激酶活性，经过激活下游 PI3K/Akt和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参加细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近来几年来出现的有效的治疗路子，本文予以综述以下。
1单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体〔Trastuzumab〕是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95%来自人和5%来自鼠的IgG抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，经过降低细胞膜HER-2 蛋白浓度、阻断HER-2 介导的信号转导通路、加速 HER-2 受体蛋白降解、参加抗血管生成作用而以致细胞生长受控制和引诱细胞凋亡，以及经过ADCC 诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2 阳性乳腺癌的治疗收效，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此张开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品督查管理局〔Food and Drug Administration ，FDA 〕赞同用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治疗以及后期拯救治疗[4] 。
对于 HER2 阳性的后期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到结合化疗均显示优异疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2 过分表达的后期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为 26%， HER-2 〔3+〕患者有效率为 35%[4]; 作为二、三线药物总有效率为 15%，其中 HER-2 〔 3+〕患者有效率为 18%，且曲妥珠单抗能明显改进生活质量 [5] 。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2_阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析
·药物经济学·德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析Δ武亚楠＊，吴方，侯艳红 #（中国药科大学国际医药商学院，南京 211198）中图分类号 R 956；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0204-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.14摘要 目的 评估德曲妥珠单抗（T-DXd ）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM 1）二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性，为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。
方法 基于DESTINY-Breast 03试验构建分区生存模型，以3周为循环周期，模拟至患者终身。
以质量调整生命年（QALY ）作为产出指标并计算增量成本-效果比（ICER ），再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性，以此来比较T-DXd 与T-DM 1二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性。
结果 在以3倍我国2022年人均国内生产总值（GDP ）为意愿支付阈值（257 094元/QALY ）的前提下，使用T-DXd 方案的患者在获得增量效用（0.69 QALYs ）的同时也需要支付更多成本，ICER 值为1 850 478.40元/QALY 。
单因素敏感性分析结果显示，对ICER 影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd 价格、成本贴现率等，但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。
概率敏感性分析结果显示，当WTP 的阈值上升为1 500 400元/QALY 时，T-DXd 方案具有经济性的概率为50%。
情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。
结论 在以3倍我国人均GDP 为意愿支付阈值的前提下，与T-DM 1方案相比，T-DXd 二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。
关键词 德曲妥珠单抗；恩美曲妥珠单抗；HER 2阳性转移性乳腺癌；分区生存模型；成本-效用分析Cost -utility analysis of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in the second -line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancerWU Yanan ，WU Fang ，HOU Yanhong （School of International Pharmaceutical Business ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of trastuzumab deruxtecan （T-DXd ） versus trastuzumab emtansine（T-DM 1） in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer ， and to provide a basis for the selection of clinical medication regimen and medical and health decisions. METHODS Based on the clinical trial DESTINY-Breast 03， a partitioned survival model was constructed ， with a cycle of 3 weeks as the simulation of patients ’ lifetime. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER ） was calculated by using quality-adjusted life years （QALY ） as output indicators ， and sensitivity analysis was used to verify the robustness of the basic analysis results ； the cost-effectiveness of the second-line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancer was compared between T-DXd and T-DM 1. RESULTS Under the premise of taking 3 times China ’s per capita gross domestic product （GDP ） in 2022 as the willingness-to-pay threshold （257 094 yuan/QALY ）， the T-DXd group also needed to pay more cost compared with T-DM 1 group while obtaining incremental utility （0.69 QALYs ）， and the ICER value was 1 850 478.40 yuan/QALY . The results of univariate sensitivity analysis showed that progression-free survival state utility value ， T-DXd price ， cost discount rate were factors that had a great influence on ICER value ， but these parameters could not flip the basic analysis results within a reasonable range. In the probability sensitivity analysis ， when the threshold of willingness-to-pay rose to 1 500 400 yuan/QALY ， the probability of economic activity was 50% in the T-DXd regimen. The results of the scenario analysis also verified the robustness of the original research results. CONCLUSIONS Under the premise of 3 times China ’s per capita GDP as the WTP threshold ， compared with T-DM 1， T-DXd is not cost-effective in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer.KEYWORDStrastuzumab deruxtecan ； trastuzumab emtansine ； HER 2-positive metastatic breast cancer ； partitioned survivalmodel ； cost-utility analysis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。