恶性肿瘤分子靶向治疗

恶性肿瘤分子靶向治疗

•肿瘤内科学的进步

•抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展

•肿瘤内科治疗理念的进步

★GCP原则的应用及循证医学

★多学科综合治疗的广泛应用

★专科化及规范化治疗的广泛实施

•分子指标的发现及个体化治疗

•抗癌药物发展历史概括

•20世纪下半叶

以细胞毒药物为主，新的药物不断出现

•20世纪末~21世纪

细胞毒药物的继续发展

分子靶向药物的发展

免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗

•从根本上改变肿瘤治疗的模式

靶向性治疗

肿瘤靶向治疗的基本概念

依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。

•理想的肿瘤靶点具有以下特点：

①是一种对恶性表型非常重要的大分子

②在重要的器官和组织中无明显表达

③具有生物相关性

④能在临床标本中重复检测

⑤与临床结果具有明显相关性

•分子靶向药物的共同特点

①具有调节作用和细胞稳定作用

②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）

③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别

④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性

⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效

•分子靶向药物的范畴

①信号转导抑制剂

②肿瘤血管生成抑制剂

③单克隆抗体

④基因治疗

⑤抗肿瘤疫苗

•Cancer & Stem Cell Signaling

•主要分子靶向药物的分类

⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：

吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。

⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。

⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。

⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。

⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）

⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)

⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541

⒏mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)

⒐泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）

⒑其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。

•FDA批准的小分子靶向抗肿瘤药物

• FDA批准的单抗药物（1）

•表皮生长因子受体

（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制剂

•吉非替尼

苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：

1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗

2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好

3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。

4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%。

5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。

•埃罗替尼

1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。

2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。

3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC

国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91

月), EGFR表达状态对治疗结果无影响，

GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。

•Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂

•甲磺酸伊马替尼

是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。

GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学标记

•尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107）

Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib ，使之与ABL 激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍。

Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。

Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治的系统性肥大细胞增多症（SM）。

•抗EGFR的单克隆抗体

•表皮生长因子信号传导模式图

•西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)

是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR 或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR 抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。

与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。

临床适应症:2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC

美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案

2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。

临床疗效:

对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%～63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。

C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%，高与FOLFOX 或FOLFIRI二线治疗的疗效。

C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC，有效率为37%，