HBVDNA低载量患者的抗病毒治疗0121-PPT精选文档
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HBV相关性肝癌的抗病毒治疗(1)PPT课件
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10
我国HBV基因型主要为B和C型
§A型：西欧、北欧、北美、中非 § B型：东南亚、中国、日本 § C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 § D型：地中海盆地、中东、印度 § E型：非洲 § F型：美洲原住居民、波利尼西亚 § G型：美国、法国 Ø自发性HBeAg血清转换：B早于C Ø肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C > B Ø对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C
43.6%（P ＜ 0.0001；NAs组总体病死率为 10.6%，对照组为28.3%（P ＜ 0.001）
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17
• 该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，
3.3
Lo (1982) 52(台湾) 3.8
4.0
Liaw(1988) 509(台湾) 2.9
2.4
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7
由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾)
研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1988) 40 8.9 Liaw(1989) 76 2.9 Chen(1994) 657 5.0 Lo(1982) 24 3.8
②肝细胞生长周期对cccDNA的影响。 如 G1期HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟
少，但随cccDNA的聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大部分成熟并释放,几个半
衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也减少；
cccDNA的稳定是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难
以清除的原因。
Beasley(1981) 3032 3.3
0.27
Beasley(1988) 3414 8.9
慢性乙型肝炎抗病毒治疗PPT课件
－干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 －不良反应较多，较大
20
干扰素治疗慢性乙肝的疗效
►干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束（即
时）完全应答率为40%~60%，持久应 答率为30%~40%
21
干扰素治疗慢性乙肝的疗效
►HBeAg阴转率约30%-50%
►HBV
DNA阴转率约40%-60% ►ALT复常率约50% 干扰素剂量：3-10MU/次，疗程不少于 6个月
适应症：ALT升高(≥2~≤10×ULN)、HBV DNA阳性 和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎 禁忌症：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程：5MU tiw，疗程：6个月或更长， HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年 抗病毒部分有效地病例，延长疗程能提高疗效 应个体化治疗 －完全应答者多数可获持久疗效
13
可治性
治疗目标 一、低标准 1.转氨酶正常 2.e抗原阴转，e抗体阳转 3.HBV DNA转阴，半年以上 二、高标准 1.转氨酶正常 2.表面抗原阴转，表明抗体阳转 3.HBV DNA转阴，不再复发
14
可治性的根据
1. 2. 3.
急性乙肝痊愈后可达到上述标准 黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准（包括 cccDNA的清除） 临床上也可见上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈）， 这种清除都是通过自身特异性免疫的出现
37
LAM+AVD联合治疗LAM-R,HBsAg（-） 肝硬化阻止失代偿发生
五年分析结果
38
病人分组
► A组：临床耐药，共42例，35例（83%）继
用ADV ► B组：基因耐药，28例，均加用ADV ► 其他：54例对拉米夫啶持续有效地继续使用 LAM
20
干扰素治疗慢性乙肝的疗效
►干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束（即
时）完全应答率为40%~60%，持久应 答率为30%~40%
21
干扰素治疗慢性乙肝的疗效
►HBeAg阴转率约30%-50%
►HBV
DNA阴转率约40%-60% ►ALT复常率约50% 干扰素剂量：3-10MU/次，疗程不少于 6个月
适应症：ALT升高(≥2~≤10×ULN)、HBV DNA阳性 和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎 禁忌症：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程：5MU tiw，疗程：6个月或更长， HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年 抗病毒部分有效地病例，延长疗程能提高疗效 应个体化治疗 －完全应答者多数可获持久疗效
13
可治性
治疗目标 一、低标准 1.转氨酶正常 2.e抗原阴转，e抗体阳转 3.HBV DNA转阴，半年以上 二、高标准 1.转氨酶正常 2.表面抗原阴转，表明抗体阳转 3.HBV DNA转阴，不再复发
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可治性的根据
1. 2. 3.
急性乙肝痊愈后可达到上述标准 黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准（包括 cccDNA的清除） 临床上也可见上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈）， 这种清除都是通过自身特异性免疫的出现
37
LAM+AVD联合治疗LAM-R,HBsAg（-） 肝硬化阻止失代偿发生
五年分析结果
38
病人分组
► A组：临床耐药，共42例，35例（83%）继
用ADV ► B组：基因耐药，28例，均加用ADV ► 其他：54例对拉米夫啶持续有效地继续使用 LAM
慢性乙肝抗病毒治疗PPT课件
预防
意外暴露HBV后预防
- 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查
- 主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs≥10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g
主要内容
认识乙肝病毒 乙肝的危害 抗乙肝病毒治疗指征 抗乙肝病毒治疗药物及选择
病原学
电镜下HBV颗粒
HBV病毒结构示意图
乙肝病毒发现历史
澳抗：美国科学家Blumberg于1964年从澳 大利亚土著人血中发现一种特殊的抗原， 叫做澳大利亚抗原
肝炎相关抗原：澳抗是一个与肝炎相关的抗 原，英文缩写是HAA
慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定
抗病毒治疗的推荐意见
代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg阳性者治疗指征为HBV DNA≥105 拷贝/ml， HBeAg阴性者为HBV DNA≥104 拷贝/ml，ALT 正常 或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。无固定疗程 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。无固定疗程 - 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可 能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始
经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性 接触传播。但日常工作和生活等无血液暴露的 接触无传染性。
慢性乙肝感染的自然史
痊愈
病情稳定
代偿性肝硬化
急性感染
慢性肝炎
肝硬化Biblioteka 肝癌死亡慢性携带者
HBV抗病毒治疗教学课件
《HBV抗病毒治疗教学课件PPT》xx年xx月xx日•HBV感染及抗病毒治疗概述•HBV抗病毒治疗药物种类及特点•HBV抗病毒治疗方案及选择•HBV抗病毒治疗疗效评估及管理目•HBV抗病毒治疗案例分享及经验总结•HBV抗病毒治疗展望及未来发展趋势录01HBV感染及抗病毒治疗概述1HBV感染基本概念23乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝DNA病毒，通过血液、性接触、母婴传播等途径感染人体，引起乙型肝炎。
HBV感染定义HBV感染后可表现为隐性感染、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌等。
感染状态HBV感染者及慢性HBV携带者是主要传染源。
传染源03社会和经济影响HBV感染对个人、家庭和社会均造成巨大的经济和社会负担。
HBV感染的危害01疾病负担重全球约2.4亿人患有慢性HBV感染，每年约有100万人死于HBV相关疾病，如肝硬化、肝衰竭和肝癌等。
02并发症慢性HBV感染可引起肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，同时还可伴随其他并发症，如肝性脑病、肝肾综合征等。
抗病毒治疗的意义提高生活质量有效抗病毒治疗可以改善患者的生活质量，减轻症状，提高生存率。
预防传播对于传染源，抗病毒治疗有助于降低传染风险，防止疾病的传播。
控制病情发展通过抗病毒治疗，抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，防止肝纤维化、肝硬化及肝癌的发生，从而控制病情进一步发展。
02HBV抗病毒治疗药物种类及特点强效、安全、耐药发生率低、作用迅速、价格相对较低。
总结词核苷（酸）类似物是HBV抗病毒治疗的主要药物之一，代表药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等。
这类药物通过抑制病毒DNA聚合酶而阻止病毒复制，具有强效、安全、耐药发生率低、作用迅速等优点，适用于大部分HBV感染者。
但长期使用可能会产生耐药性，需要密切监测。
此外，核苷（酸）类似物的价格相对较低，适合广大患者使用。
详细描述核苷（酸）类似物总结词直接抗病毒、免疫调节、抗肿瘤、副作用明显、价格较高。
详细描述干扰素类是HBV抗病毒治疗的另一种主要药物，包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素。
病毒性肝炎抗病毒治疗PPT课件
• A型：西欧、北欧、北美、中非 • B型：东南亚、中国、日本 • C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区
越南、太平洋群岛（波利尼西亚） • D型：地中海盆地、中东、印度 • E型：非洲 • F型：美洲原住民、波利尼西亚 • G型：美国、法国
•9
慢性乙肝诊断越来越难
S基因变异HBsAg阴性者约1.8% 32例血清排除各种肝炎和肝病10例
•15
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗 疗效
•16
HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效
干扰素 HBV DNA– ALT复常 6个月 12个月 治疗结束时反应 60-90% 50-75%
随访结束时反应 10-15% 20-25%
•17
干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝 治疗结束时HBeAg转阴数
•
检测例数
•36 Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.
HCV感染后转归
• 感染后约25%有显著临床症状 • 急性HCV感染约80%转为慢性感染 • 据国外资料估计 • 慢丙肝20年内约10%-20%转为肝硬化 • 肝硬化中有小部分转为肝癌
• PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或 捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN 不被快速降介
•23
普通INFa与长效IFN
• 注射后半哀期4~6小时,峰值期3~8小 时,24小时血清中已不能测到
• PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注 射次数一减少,持续抗病毒疗效提高
•24
•25
40%
20%
40%
持久应答率 无应答率 复发率
•43
延长疗程至1年或1年半
减少复发率和 增加应答率约10%
越南、太平洋群岛（波利尼西亚） • D型：地中海盆地、中东、印度 • E型：非洲 • F型：美洲原住民、波利尼西亚 • G型：美国、法国
•9
慢性乙肝诊断越来越难
S基因变异HBsAg阴性者约1.8% 32例血清排除各种肝炎和肝病10例
•15
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗 疗效
•16
HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效
干扰素 HBV DNA– ALT复常 6个月 12个月 治疗结束时反应 60-90% 50-75%
随访结束时反应 10-15% 20-25%
•17
干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝 治疗结束时HBeAg转阴数
•
检测例数
•36 Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.
HCV感染后转归
• 感染后约25%有显著临床症状 • 急性HCV感染约80%转为慢性感染 • 据国外资料估计 • 慢丙肝20年内约10%-20%转为肝硬化 • 肝硬化中有小部分转为肝癌
• PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或 捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN 不被快速降介
•23
普通INFa与长效IFN
• 注射后半哀期4~6小时,峰值期3~8小 时,24小时血清中已不能测到
• PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注 射次数一减少,持续抗病毒疗效提高
•24
•25
40%
20%
40%
持久应答率 无应答率 复发率
•43
延长疗程至1年或1年半
减少复发率和 增加应答率约10%
HBV抗病毒治疗.ppt
0 Baseline
1 2 4 8 12 16 20 24
Study Weeks
随访结束后HBeAg 转阴和转换率
Treatment IFN -2a 4.5 MIU tiw (n=51) PEG-IFN -2a (40KD) qw 90 mg (n=49) 180 mg (n=46) 270 mg (n=48)
125
150
Clin Pharmacol Ther. 1996:59:636-646
A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a in Interferon-Naï ve Patients with Chronic Hepatitis B
Graham Cooksley, M.D.
AASLD Annual Meeting Dallas, November 2001
Study Design
194 IFN-naive randomised EOT 24 weeks EOF 48 weeks
4.5 MIU IFN -2a tiw
90 µg PEG-IFN -2a (40KD) qw 180 µg PEG-IFN -2a (40KD) qw 270 µg PEG-IFN -2a (40KD) qw
HBeAg Loss Seroconversion 25% 25%
37% 35% 29%
37% 33% 27%
End-of-Follow-up Combined Response*
30
Patients with response(%)
HBVDNA检测在乙肝治疗中应用[可修改版ppt]
中华医学会肝病学分会/中华医学会感染病分会 －慢性乙肝防治指南
• 抗病毒一般适应症主要指标：HBV DNA ≥105 拷贝/mL • 病毒学应答重要指标包括血清HBV，DNA 检测不到 (PCR 法)
或低于检测下限，或较基线下降≥2log10
health.people/GB/14740/21474/56295/index.html
监测抗病毒治疗，预测耐药
Puchhammer-Stockl E. at al. J Infect Dis 于活动或非活动状态
HBV DNA copies/ml
1.E+09
1.E+08
1.E+07
1.E+06
1.E+05
1.E+04
1.E+03
主要内容
为什么进行HBV DNA检测 HBV DNA检测带给我们的益处 目前HBV DNA的检测方法 罗氏COBAS Amplicor系统的优势 新一代技术COBAS TaqMan
目前HBV DNA的检测方法
• 罗氏COBAS Amplicor HBV Monitor • Digene Hybrid Capture 杂交捕捉 • Abbott Genostix 已消失 • Bayer bDNA 3.0 • 国产HBV DNA检测试剂及方案 • 罗氏COBAS TaqMan HBV monitor
Diagnostics
HBVDNA检测在乙肝治 疗中应用
乙型肝炎：全球性的健康问题
• 目前HBV携带者超过 350 million • 25–40% HBsAg 阳性人群会死于肝硬化或肝癌 • 全球350 million HBV 携带者, 75% 在亚洲
乙肝患者该如何进行抗病毒治疗西安乙肝医院讲课文档
第二十一页，共43页。
HBV的抗原抗体系统：HBcAg和抗HBc
❖ HBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接
在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性。
❖ 抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；
是HBV感染的印证。几乎所有感染者抗HBc 阳性。在急性期 几乎在所有感染个例都可检出抗HBc，有时是唯一的血清 标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持 续存在数十年。
第六页，共43页。
二、基础知识概述
第七页，共43页。
第八页，共43页。
乙型肝炎病毒的结构
Dane’s 颗粒 管形颗粒
小球形颗粒
❖ 管型颗粒和小球形颗 粒为空心包膜，不含 核酸，无感染性
❖ HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒 颗粒（即 Dane 颗粒）直径42nm。包括二部 分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) ，在肝细胞内合成，大量释放于血 循环中，其本身只有抗原性而无感染性。2、 核心部分：包括部分双股环状DNA，DNA聚合 酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，为病毒复 制的主体，有传染性。
HBV的抗原抗体系统：HBsAg和抗HBs
前S1蛋白/抗前S1蛋白（PreS1/抗PreS1）
PreS1在HBV感染早期紧接着HBsAg出现， 在HBsAg消失之前消失，是病毒清除的最 早迹象。 PreS1阳性是HBV存在和复制的 标志，如果PreS1持续阳性，提示感染慢 性化。抗PreS1是最早出现的抗体，参与 病毒清除机制。最早出现抗前S，可能是 病毒将清除最早标志物。
❖ 如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染
病毒的肝细胞并清除之
急性乙肝
HBV的抗原抗体系统：HBcAg和抗HBc
❖ HBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接
在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性。
❖ 抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；
是HBV感染的印证。几乎所有感染者抗HBc 阳性。在急性期 几乎在所有感染个例都可检出抗HBc，有时是唯一的血清 标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持 续存在数十年。
第六页，共43页。
二、基础知识概述
第七页，共43页。
第八页，共43页。
乙型肝炎病毒的结构
Dane’s 颗粒 管形颗粒
小球形颗粒
❖ 管型颗粒和小球形颗 粒为空心包膜，不含 核酸，无感染性
❖ HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒 颗粒（即 Dane 颗粒）直径42nm。包括二部 分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) ，在肝细胞内合成，大量释放于血 循环中，其本身只有抗原性而无感染性。2、 核心部分：包括部分双股环状DNA，DNA聚合 酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，为病毒复 制的主体，有传染性。
HBV的抗原抗体系统：HBsAg和抗HBs
前S1蛋白/抗前S1蛋白（PreS1/抗PreS1）
PreS1在HBV感染早期紧接着HBsAg出现， 在HBsAg消失之前消失，是病毒清除的最 早迹象。 PreS1阳性是HBV存在和复制的 标志，如果PreS1持续阳性，提示感染慢 性化。抗PreS1是最早出现的抗体，参与 病毒清除机制。最早出现抗前S，可能是 病毒将清除最早标志物。
❖ 如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染
病毒的肝细胞并清除之
急性乙肝
HBV DNA低载量患者的抗病毒治疗0121
• 强者恒强，ETV快速持久抑制病毒，保障长期治疗成功 • 病毒低水平复制，耐药发生风险更高
“不可测”是否是真正的“不可测”
指南要求的“不可测”是敏感的PCR不可测 HBV DNA的检测下限可以达到< 5 IU/mL
1. Ocana S, et al. World J Gastroenterol. 2011;17(12):1553-7. 2. Stephen Locarnini, el at. Antiviral Therapy 2004;9:679–693. 3. 吴星, 等. 中华传染病杂志. 2009;27:142-146.
持续低载量病毒与后续耐药率
192周时耐药率
60% 49%
50% 40% 30% 20% 10%
0% ＞1000cps/mL
6% ＜1000cps/mL
48周时HBV DNA水平
•同一研究中，接受阿德福韦酯治疗48周时应答不佳患者，后续时耐药率更高 •有17/35 例HBV DNA ＞1000cps/mL在192周时发生耐药， 只有5/89例HBV DNA ＜1000cps/mL在 192周时发生耐药
低病毒载量患者同样存在组织学病变
47例慢性乙型肝炎病毒携带者
炎症坏死评分
HBV DNA载量与肝脏损伤有显著相关性， 但是，HBV DNA低水平并不能排除组织学病变
1. Nabuco LC, et al. J Clin Gastroenterol. 2007;41:194-198.
纤维化评分
低载量患者仍有较高复发风险
20%
0%
ADV
ETV
* 数据来自不同的随机临床试验，分别采用不同的HBV DNA检测法
• ADV：数据来自中国研究，共390例HBeAg阳性患者接受ADV治疗5年 • ETV：数据来自ETV-901研究，纳入ETV-022研究中146例HBeAg阳性患者，继续接受ETV1.0mg治疗5年
“不可测”是否是真正的“不可测”
指南要求的“不可测”是敏感的PCR不可测 HBV DNA的检测下限可以达到< 5 IU/mL
1. Ocana S, et al. World J Gastroenterol. 2011;17(12):1553-7. 2. Stephen Locarnini, el at. Antiviral Therapy 2004;9:679–693. 3. 吴星, 等. 中华传染病杂志. 2009;27:142-146.
持续低载量病毒与后续耐药率
192周时耐药率
60% 49%
50% 40% 30% 20% 10%
0% ＞1000cps/mL
6% ＜1000cps/mL
48周时HBV DNA水平
•同一研究中，接受阿德福韦酯治疗48周时应答不佳患者，后续时耐药率更高 •有17/35 例HBV DNA ＞1000cps/mL在192周时发生耐药， 只有5/89例HBV DNA ＜1000cps/mL在 192周时发生耐药
低病毒载量患者同样存在组织学病变
47例慢性乙型肝炎病毒携带者
炎症坏死评分
HBV DNA载量与肝脏损伤有显著相关性， 但是，HBV DNA低水平并不能排除组织学病变
1. Nabuco LC, et al. J Clin Gastroenterol. 2007;41:194-198.
纤维化评分
低载量患者仍有较高复发风险
20%
0%
ADV
ETV
* 数据来自不同的随机临床试验，分别采用不同的HBV DNA检测法
• ADV：数据来自中国研究，共390例HBeAg阳性患者接受ADV治疗5年 • ETV：数据来自ETV-901研究，纳入ETV-022研究中146例HBeAg阳性患者，继续接受ETV1.0mg治疗5年
乙肝抗病毒精品PPT课件
9
抗病毒治疗的适应症
从原则上讲，慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要
有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治 疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐 受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下，常常难以 取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是 免疫功能激活和相对静止相互交替，在免疫功能相对静 止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说，患者血清 ALT 水平是免疫功能是否激活的标志，也是抗病毒治疗 的指征之一。
的标准停药，复发率仍较高。
3
HBSAG PREVALENCE IN THE WORLD
7.18% HBsAg Prevalence
≥ 8% (high) 2% to 7% (intermediate) < 2% (low)
Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.
4
慢乙肝疾病进展的风险因素
宿主因素
• 年龄＞40岁 • 男性 • 纤维化程度 • ALT升高 • HCC家族史
……
病毒因素
• HBV DNA高水平 • 持续HBeAg阳性 • 持续HBsAg阳性 • HBV基因型C • HBV突变(BCP, pre-S) • 合并HCV/HDV感染 • 合并HIV感染
+
+
+
ALT
>ULN -
-
年龄
>40 >40 -
疾病进展证据
有
抗病毒 肝活检 肝活检
12
HBEAG持续阳性>40岁者预后差
Chen Y. Hepatology 2010; 51:435
抗病毒治疗的适应症
从原则上讲，慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要
有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治 疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐 受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下，常常难以 取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是 免疫功能激活和相对静止相互交替，在免疫功能相对静 止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说，患者血清 ALT 水平是免疫功能是否激活的标志，也是抗病毒治疗 的指征之一。
的标准停药，复发率仍较高。
3
HBSAG PREVALENCE IN THE WORLD
7.18% HBsAg Prevalence
≥ 8% (high) 2% to 7% (intermediate) < 2% (low)
Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.
4
慢乙肝疾病进展的风险因素
宿主因素
• 年龄＞40岁 • 男性 • 纤维化程度 • ALT升高 • HCC家族史
……
病毒因素
• HBV DNA高水平 • 持续HBeAg阳性 • 持续HBsAg阳性 • HBV基因型C • HBV突变(BCP, pre-S) • 合并HCV/HDV感染 • 合并HIV感染
+
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ALT
>ULN -
-
年龄
>40 >40 -
疾病进展证据
有
抗病毒 肝活检 肝活检
12
HBEAG持续阳性>40岁者预后差
Chen Y. Hepatology 2010; 51:435
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低载量患者同样需要强效抑制病毒
低病毒载量患者“容易应答”是“共性”
HBV DNA不可测*患者比例 (%) n=97 n=65
•一项回顾性研究，纳入190 例接受ETV治疗的CHB患者 •基线HBV DNA<6 log10 IU/mL 的患者（n=97）中，ETV治 疗48周，HBV DNA不可测率 达88%
300-104
<300
•HBV DNA<300copies/mL的患者，发生HCC的风险远低于HBV DNA水平 ≥106copies/mL的患者(P<0.001) •理想目标是将病毒载量长期控制到不可测的水平，这样疾病风险就越低
1.
Chen CJ, et al. JAMA. 2019;295:65-73.
5%
0%
3年
4年
5年
长期
•数据来自ADV-438研究，185例HBeAg阴性初治患者，其中123例接受ADV10 mg治疗，随访时间240周（5年）
n=28
治疗周数
•*HBV DNA不可测定义为HBV DNA<50IU/mL •血清HBV DNA 水平通过实时定量PCR检测法检测
1.
Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019;24:535-542.
ETV 抑制病毒强效持久
100% 80%
HBV DNA不可测 患者比例
非头对头比较*
89% 91% 83.0% 67%
94%
60%
43%
40% 20% 0% 29%
52% 40%
55%
1年 2年 3年 4年 5年
ADV
ETV
* 数据来自不同的随机临床试验，分别采用不同的HBV DNA检测法
• ADV：数据来自中国研究，共390例HBeAg阳性患者接受ADV治疗5年 • ETV：数据来自ETV-901研究，纳入ETV-022研究中146例HBeAg阳性患者，继续接受ETV1.0mg治疗5年
这样的“不可测”是否真正达到 指南要求的“不可测”？
1. 2. 3.
Ocana S, et al. World J Gastroenterol. 2019;17(12):1553-7. Stephen Locarnini, el at. Antiviral Therapy 2019;9:679–693. 吴星, 等. 中华传染病杂志. 2009;27:142-146.
1. 2. 3. 4. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2019;6(3):531-561. EASL. J Hepatol. 2019;57(1):167-185. 中华医学会分会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华流行病学杂志,2019;32(4)405-415. Ooi M, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2019;27:1541-1543.
慢乙肝的治疗目标都是一致的
2019 APASL1
治疗的首要目标是 持久抑制HBV复制
2019 EASL2
HBV持续抑制 才可能达到治疗目标
2019 中国指南3
治疗的总体目标是 最大限度长期抑制HBV
The major aim of treatment using a NA is to achieve “virological response” that is, to reduce HBV DNA levels to “as low as possible 尽可能地降低HBV DNA水平4
低病毒载量患者同样存在组织学病变
47例慢性乙型肝炎病毒携带者
炎症坏死评分
纤维化评分
HBV DNA载量与肝脏损伤有显著相关性， 但是，HBV DNA低水平并不能排除组织学病变
1.
Nabuco LC, et al. J Clin Gastroenterol. 2019;41:194-198.
低载量患者仍有较高复发风险
1. 2.
Minde Z, et al. Liver Int. 2019;32:137-146. Chang TT, et al. Hepatology. 2019;51:422-430.
ADV 治疗5年累积耐药率29%
35%
30% 29%
25%
20% 18%
15%
10% 3% 0% 1年 2年
11%
1. J. Petersen et al. EASL 2019; Poster: Category 07c: Viral Hepatitis B & D: Clinical (therapy, new compounds, resistance).
目录
1. 不同病毒载量患者的治疗目标没有差异
2. 强效低耐药的ETV更适用于低载量人群
REVEAL研究： 病毒载量越低疾病进展风险越小
1400
1200
1000 800 600 400 200 0
1152
HCC发生率/100000 患者年
962
但是，低载量仍然有疾病进展风险 不能放松治疗
297 111 108
HBV DNA水平 (copies/mL)
≥106
105-106
104-105
HBV DNA低载量患者的抗病毒治疗
— 低载量不能放松治疗
BAR-SL-0073-130122-140122
目录
1. 不同病毒载量患者的治疗目标没有差异
• • 不同病毒载量患者，指南要求的治疗目标是一致的 低病毒载量患者同样存在疾病进展风险
2.强效低耐药的ETV更适用于低载量人群
无论病毒载量如何，
• • 强者恒强，ETV快速持久抑制病毒，保障长期治疗成功 病毒低水平复制，耐药发生风险更高
“不可测”是否是真正的“不可测”
指南要求的“不可测”是敏感的PCR不可测 HBV DNA的检测下限可以达到< 5 IU/mL
国内检测试剂敏感性 试剂盒类型 进口试剂盒 国产试剂盒A 国产试剂盒B 国产试剂盒C 国产试剂盒D 检测下限 54.5 1000 1000 500 未标明
即使治疗期间获得持续的HBV DNA抑制停药后仍有较高复发风险
12例患者 LAM治疗
6例患者 ADV治疗
6例患者 LdT治疗
治疗3-7年间获得长期、持续的HBV DNA抑制(＜300拷贝/ml)
75%复发
18/24例患者治疗停止1-12个月后 出现病毒学及生化学复发
• 病毒学复发：HBV DNA＞2000IU/ml • 生化学复发：ALT升至2.2-7×ULN之间