细胞色素P450酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展_马葵芬
细胞色素P4501B1基因多态性与乳腺癌易感性研究进展
细胞色素P4501B1基因多态性与乳腺癌易感性研究进展刘春莲;焦海燕
【期刊名称】《生命科学》
【年(卷),期】2007(19)1
【摘要】细胞色素P450(cytochrome,CYP)1B1是P450超基因家族酶系的一个重要成员,广泛分布于肝外组织,其代谢受到外源性致癌物、雌激素等多种因素的调控。
该基因存在遗传多态性,目前已对CYP1B1基因多态性与乳腺癌易感性进行了多项研究。
本文就CYP1B1基因的多态性、调控机制及其与乳腺癌的关系进行了综述。
【总页数】6页(P37-42)
【关键词】细胞色素P4501B;1;基因多态性;乳腺癌
【作者】刘春莲;焦海燕
【作者单位】宁夏医学院医学遗传学与细胞生物学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】Q346.5;Q559.5
【相关文献】
1.细胞色素P4501A1基因多态性及其与肿瘤易感性研究进展 [J], 刘春莲;焦海燕
2.细胞色素P450 19基因多态性与新疆维吾尔族女性乳腺癌易感性的关系 [J], 杨亮;朱丽萍;徐立坤;齐新;李涌涛;地力夏提·金斯汗
3.白细胞介素基因多态性与乳腺癌遗传易感性的研究进展 [J], 李美江
4.细胞色素P450基因多态性与宫颈癌易感性关系的研究进展 [J], 梁宝权;金蕴洁
5.细胞色素P4501B1基因多态性与乳腺癌易感性 [J], 黄平;丁惠萍;任华益
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细胞色素P450酶与肝脏毒性代谢和化学物质安全性评价的研究
细胞色素P450酶与肝脏毒性代谢和化学物质安全性评价的研究随着化学物质的广泛应用，人们开始关注其安全性。
化学物质的毒性是影响其安全性的重要因素之一。
在生物体内，肝脏是一个重要的毒性代谢器官。
肝细胞内的一些酶类，如细胞色素P450酶，能够代谢许多外源性化学物质及内源性代谢产物。
因此，细胞色素P450酶在肝脏毒性代谢和化学物质安全性评价方面有着十分重要的作用。
细胞色素P450酶是一类位于内质网上的单加氧酶，也称为肉豆蔻烷加氧酶。
其催化反应是将异源性或内源性物质与氧分子结合，产生一种加氧产物，从而使得原物质发生代谢，达到解毒或激活的目的。
根据其结构和功能，细胞色素P450酶可分为多个亚型，其中CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4等亚型是人体内最常见的。
这些亚型具有特定的底物特异性和代谢途径，从而能够有效地代谢多种有害物质。
在肝脏毒性代谢方面，细胞色素P450酶可以将一些有害物质转化为无毒的代谢产物，从而起到解毒的作用。
例如，对苯二酚是一个常见的外源性毒物，会与细胞色素P450酶CYP2E1发生代谢，生成对苯醌，后者可以进一步代谢成为乙烯醇。
这样，对苯二酚在体内就被有效地解毒了。
此外，当外源性物质进入肝细胞时，细胞色素P450酶也会调节一系列代谢酶的表达，从而使这些酶可以更有效地参与代谢过程。
因此，细胞色素P450酶不仅起到了解毒的作用，还调节了代谢过程的整体效率。
在化学物质安全性评价方面，细胞色素P450酶也扮演了重要的角色。
通常，化学物质在生物体内的半衰期和毒性水平常常都与代谢速率密切相关。
因此，通过了解化学物质的代谢途径和速率，可以预测其在体内的残留时间和毒性。
细胞色素P450酶作为参与代谢的重要酶类，在化学物质安全性评价中得到了充分的应用。
目前，细胞色素P450酶及其与肝脏毒性代谢和化学物质安全性相关的研究已经成为了分子生物学和药物代谢领域的热点问题。
例如，许多学者正在研究细胞色素P450酶在肝脏肿瘤中的作用机制和临床表现。
细胞色素P450酶基因的多态性与合适用药研究
细胞色素P450酶基因的多态性与合适用药研究细胞色素P450酶是人体内重要的药物代谢酶，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等基因编码的细胞色素P450酶在药物代谢中具有重要作用。
这些基因存在多态性，造成不同个体对于同一药物的代谢速率存在差异，从而导致同样剂量药物对于不同个体的药效和药物不良反应的影响不同。
因此，对于药物治疗的个体化，需要研究细胞色素P450酶基因的多态性，并基于该基因多态性制定药物使用的个体化方案，以达到最优的治疗效果和最小的药物不良反应。
CYP2C9基因是人体内重要药物代谢酶，对华法林和非甾体抗炎药等药物的代谢起到重要作用。
该基因存在的主要多态性是CYP2C9*2和CYP2C9*3，这两种突变型基因能够降低药物代谢酶的活性。
因此，带有这些多态性基因的个体需要减少药物剂量或者选择其他方法治疗。
CYP2C19基因编码的药物代谢酶对于普鲁卡因胺、光头症和克唑替尼等药物的代谢有重要作用。
其中，CYP2C19*2和CYP2C19*3是两种常见的突变型基因，这些基因会降低药物代谢酶的活性，从而导致药物毒性增加。
因此，基于个体的遗传多态性合理选用药物对于这些多态性基因的患者非常必要。
CYP2D6基因编码了药物代谢酶，对于多巴胺药物和氯丙嗪等药物的代谢起到关键作用。
该基因存在着包括CYP2D6*4和CYP2D6*10等多种突变基因型，这些多态性基因突变会影响药物代谢酶的活性，引起药物治疗的不同反应。
CYP3A4基因编码的药物代谢酶是药物代谢中负责代谢活性成分的重要酶类。
由于多种因素的影响，它在生理和疾病状态下的表达和活性均具有一定差异。
在肝脏和小肠上皮细胞中，CYP3A4是临床使用的药物代谢酶中最活跃的一种。
药物代谢酶CYP3A4 的多态性会影响一些药物的代谢，因此，在临床治疗过程中，监测患者的CYP3A4突变基因状态将有助于调整药物的使用。
总的来说，遗传多态性是导致药物个体差异的一个重要因素。
细胞色素P450在药源性肝损伤中的作用
细胞色素P450在药源性肝损伤中的作用
马小超;屠曾宏
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2003(11)3
【摘要】随着各种新药的广泛应用以及联合用药的增多,药源性肝损伤的发生率逐年增高.药源性肝损伤的发生与肝组织内高表达的细胞色素P450(CYP450)密不可分.CYP450是参与药物I相代谢的主要酶系,部分药物经CYP450代谢产生反应性代谢产物,后者可与肝细胞内大分子物质共价结合,通过诱发免疫反应、引起脂质过氧化等不同的机制造成肝损伤.CYP450的诱导和抑制以及CYP450表达的个体差异都与药源性肝损伤的发生有关.基于CYP450在药源性肝损伤中的作用,围绕CYP450进行的代谢酶研究和新药分子设计已经开展,这对预防和减少药源性肝损伤的发生有积极意义.
【总页数】4页(P338-341)
【关键词】细胞色素P450;药源性肝损伤;作用;细胞毒性;免疫毒性
【作者】马小超;屠曾宏
【作者单位】中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R575;Q559.9
【相关文献】
1.慈菇对异烟肼和利福平致大鼠肝损伤中细胞色素P450的影响 [J], 廖艳;孙奇;王秀丽;张聪;林殷
2.大鼠肝微粒体细胞色素b5对细胞色素P450在体温调节中作用影响的探讨 [J], 狄军艳;冯甲棣;张玉霞;王常慧
3.细胞色素P450 2E1在大鼠急性肝损伤中的表达及其意义 [J], 温韬;刘焱;任锋;武志明;赵金垣
4.中药对黄曲霉毒素B1引起肝损伤过程中细胞色素P450影响的研究进展 [J], 李杨;吴丽娜;李英伦;高祝;荣茜
5.细胞色素P450在药物性肝损伤中的作用 [J],
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细胞色素P450酶基因的多态性与药物代谢差异性
细胞色素P450酶基因的多态性与药物代谢差异性细胞色素P450酶是一类重要的酶系统，与人体内的许多生理过程息息相关。
然而，P450酶同样是临床药物代谢与副作用形成的重要组成部分，其基因的多态性对于药物代谢的差异性影响也越来越受到关注。
本文将从P450酶基因的多态性以及与药物代谢差异性方面进行探讨。
一、细胞色素P450酶基因的多态性P450酶基因多态性是指基因在人群中存在不同的表型，导致不同的代谢能力。
已经发现人类体内有十几类P450酶，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等5种常见的P450酶参与药物代谢，也是目前研究最为深入的领域。
P450酶基因多态性主要表现在单核苷酸多态性（SNP）上，即基因在某个位点发生单个核苷酸的变异，而这种变异会影响酶的表达和活性。
以CYP2C19为例，已经确定有两个常见的突变基因类型，分别是CYP2C19*2和CYP2C19*3，这两种基因变异都与CYP2C19酶活性降低有关。
二、药物代谢差异性药物代谢是指机体对药物进行化学反应，将其转化成代谢产物或无活性废物后进行排泄。
药物在体内的代谢通常经过两个相互竞争的途径，即通过细胞色素P450酶系统氧化代谢或通过其他通道进行无氧代谢。
而细胞色素P450酶基因多态性就影响了药物的代谢过程和效果。
以替格瑞洛为例，这是一种用于治疗高血压和心力衰竭的药物。
经研究发现，CYP2D6基因与该药物的效果密切相关。
对于基因型为CYP2D6*4的病人来说，给予正常剂量的替格瑞洛后，其药物浓度过高，易发生低血压和心动过缓等副作用。
而对于基因型为CYP2D6*1的病人来说，则会出现药物在体内的代谢速度过快，药效不足的现象。
三、基于P450酶基因多态性的个体化用药因此，基于P450酶基因多态性的研究可以为药物的个体化用药提供科学依据。
医生需要在用药前了解患者P450酶基因的型别，据此调整药物剂量，避免副作用的发生和药效不佳的情况。
细胞色素氧化酶P4502C19的研究进展
细胞色素氧化酶P4502C19的研究进展【摘要】细胞色素氧化酶P4502C19(CYP2C19)又称S-美芬妥英羟化酶，其活性在人群散布中呈明显的遗传多态性。
全文就近几年P4502C19的检测方式，基因多态性分子机制，基因多态性与药物和肿瘤易患性的关系等研究进展作一综述。
【关键词】细胞色素氧化酶P4502C19 肿瘤基因多态性细胞色素P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，在药物代谢中占有重腹地位。
大多数的药物进入体内后均需进行生物转化。
生物转化要紧包括Ⅰ相反映和Ⅱ相反映两个进程。
Ⅰ相反映涉及的代谢酶要紧为肝细胞内质网的细胞色素P450酶系。
细胞色素氧化酶P4502C19（CYP2C19）又称为S-美芬妥英羟化酶，是细胞色素P450的一个成员，其活性存在明显的个体不同，阻碍许多临床药物的代谢，对不同个体的药物医治作用和不良反映及药物的毒性产生重要阻碍。
文章介绍CYP2C19的研究进展。
1 CYP2C19研究的历史回忆CYP2C19存在于肝微粒体中,位于染色体10q24,由490个氨基酸组成，分子量为55 933，其中全数顺序包括9个外显子和5个内含子，序列已清楚。
在研究美芬妥英的4′-羟化作用发觉了CYP2C19的药物遗传作用，呈现明显的遗传多态性，其遗传为常染色体隐性遗传。
美芬妥英（mephenytoin,MP）系抗癫痫药，是由S-和R-两种对映体组成的混旋体。
Shimada等第一从人肝微粒体中分离出两个电泳纯的美芬妥英酶，别离被命名为P450MP-1和P450MP-2,它们表现出较强的S-美芬妥英4′-羟化反映。
1989年Guengrich等分离出P450MP-3，其催化S-美芬妥英羟化活性甚低，但分子量、对抗P450MP抗体的反映性等方面均与P450MP-1一致。
随着分子生物学技术的进展，一致以为P450MP属于P4502C基因亚群。
1993年Wrighton 等第一次证明了CYP2C19的表达及其在S-美芬妥英4′-羟化代谢中的作用。
细胞色素P4503A4 酶的研究进展
２０１９年１１月下综 述细胞色素Ｐ４５０３Ａ４酶的研究进展陈鑫武警安徽省总队医院药剂科，安徽 合肥230001【摘要】细胞色素P4503A4(CYP3A4)在体内生物转化过程中起着至关重要的作用，是肝脏中重要的药物代谢酶。
CYP3A4酶的活性或含量的变化直接影响在体内代谢的药物的有效量和作用持续时间，并且与药物的功效和安全性密切相关。
因此，了解药物诱导或抑制CYP3A4的可能性是药物研究中不可或缺的研究内容。
本文回顾总结了近年来CYP3A4酶与药物的相互作用以及药物对CYP3A4酶的作用程度的测定方法。
【关键词】CYP3A4酶；诱导/抑制；药物相互作用[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 2096-5249(2019)22-0202-02肝脏是药物代谢的主要器官。
在参与肝脏药物代谢的I 期和II期代谢酶中，CYP450酶是最为重要的，其参与代谢超过90％的药物[1]。
而CYP3A4占CYP450酶的50％以上，且许多药物具有诱导或产生该酶的重要特性。
其中化学异物(包括药物)可以通过诱导CYP3A4酶使得其含量和活性显著增加，同时许多药物及外源性化学异物可选择性地抑制CYP3A4，导致其活性降低，从而影响该酶底物的代谢[2]。
1 CYP3A4与药物代谢已明确的人类CYP3A酶系包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5和CYP3A7四种亚型，其中，CYP3A4是临床研究中常用的最重要的代谢酶之一，主要分布在肝脏和小肠，在许多内源性和外源性药物代谢中起重要作用。
其具有广泛的底物覆盖范围，如抗生素如红霉素、克拉霉素，镇痛药芬太尼，催眠药地西泮，抗惊厥药卡马西平，抗真菌药酮康唑等。
经过参考多篇文献发现，实验中常用的底物是咪达唑仑、氨苯砜、非那西丁等。
2 与CYP3A4相关的药物相互作用临床上有约50%左右的药物经CYP3A4代谢酶进行代谢，因其底物覆盖面宽，对口服药物产生首过效应也具有影响，从而会造成药物间相互作用。
细胞色素P450在药物代谢和毒性作用中的功能研究
细胞色素P450在药物代谢和毒性作用中的功能研究细胞色素P450（CYP）是一种重要的酶系统，广泛存在于哺乳动物体内，并负责许多生化代谢过程，包括药物代谢和毒物分解等。
这种酶的特点是其催化能力强、清除速度快，能够对许多化学物质进行变性和分解。
因此，CYP在药物代谢和毒性作用中发挥着重要的作用。
CYP的研究历程CYP的研究始于20世纪50年代。
当时，科学家们在研究双氧水的代谢机理时，发现在肝细胞中存在一种能够分解双氧水的酶。
后来，研究人员发现这种酶是细胞色素P450，并开始将其应用于药物代谢和毒性实验。
随着研究的不断深入，人们发现CYP已经成为药物代谢和环境毒性作用中的重要细胞成分。
CYP的发现与研究，不仅推动了药物工业的进步，同时也为毒理学、环境学、营养学等众多领域的研究提供了基础支撑。
CYP的分类及作用目前，已经发现的CYP家族共分为18个代表性家族，其中每个家族也有若干号称。
每个CYP成分专门催化特定的底物，以完成药物代谢和毒物清除等功能。
在药物代谢中，CYP主要在肝脏中发挥作用，可以将许多药物转化为水溶性代谢物，便于人体的排泄。
此外，CYP对于药物的药效影响也是不可忽视的，不同类型的CYP会对药物的代谢速率、药物-药物互作、药物抗性等产生影响。
因此，针对不同的药物代谢机制，对不同类型的CYP进行分析非常重要。
另一方面，在毒性作用中，CYP的作用是清除有毒物质。
一些药物、生物毒素和化学毒素的代谢需要依靠CYP，以保证身体的正常运转。
但是，这种代谢作用有时候也会逆转，引发毒性反应。
因此，对CYP系统及其代谢产物的监测和研究也是非常重要的。
CYP系统的研究对药物开发和新药研究有着很大的意义。
通过对不同类型CYP的研究，可以为新药的发现和开发提供基础数据，并为临床应用提供更准确的药物代谢分析。
同时，通过对CYP家族的研究，可以为毒性评估和环境检测提供科学依据。
CYP系统未来的研究方向鉴于CYP在药物代谢和毒性作用中的重要作用，其未来的研究方向是进一步探索其代谢机制和互作方式。
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马葵芬１ ，谢先吉１ ，刘 莹２ ，贾红宇１ （ ） １．浙江大学医学院附属第一医院 ，浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ３； ２．杭州市第三人民医院 ，浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ３
摘要 ：药物性 肝损伤 是 指 因 药物 本 身 或 患者 特 殊 体质 从 而 在 药 物 使 用 过 程 中 引 起 的 肝 脏 损 伤 。 代 谢 特 异 质 是 药 物 性 肝 由 于 难 以预 测 ， 代 谢 特异 质 肝 损 伤 带 来 的 危 害 相 对 于 传 统 肝 损 伤 来 说 更 为 严 重 ， 其主要与代谢酶 损伤 的 主 要 发 生 机制 之 一 ， （ 的基 因多 态 性 有 关 。 细胞色 素 Ｐ 是 生物 体 内 主 要 的 Ⅰ 相 药物 代 谢 酶 。Ｃ 可能介导了部分药物 ４ ５ ０ Ｃ Ｙ Ｐ） Ｙ Ｐ 具有遗传多态性， 所 致 的 肝损伤 。 但 目前 国内 尚缺乏 系统 归纳 分 析 Ｃ Ｙ Ｐ 因多 态 性 与 药 物 性 肝 损 伤 发 生 相 关 性 的 文 献 报 道 。 本 文 综 述 了 Ｃ Ｙ Ｐ 酶 系 中 几 个 主 要 代 谢 酶 包括 Ｃ 及Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９， Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 的基 因多 态 性 ， Ｙ Ｐ基因多态性介导的 药物性 肝损伤 。 关键词 ：药物性 肝损伤 ；细胞色 素 Ｐ ４ ５ ０；基 因多 态 性 （ ） 中图分类号 ： Ｒ ９ ９， Ｑ ５ ５ 文献标志码 ：Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ０ ３ ０ ０ ２ ２ ０ １ ３ ０ ５ ０ ８ ８ ９ ０ ４ － － － ： ／ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ Ｏ Ｉ １ ０． ３ ８ ６ ７ ３ ０ ０ ２． ２ ０ １ ３． ０ ５． ０ ２ ２ Ｄ － ｊ 因药物本身和 药物性 肝 损 伤 是 指 在 药 物 使 用 过 程 中 ， （ 或） 其代谢产物 ， 或由于特殊体质对 药 物 的 超 敏 性 或 因 耐 受 性降低所导致的 肝 损 伤 。 药 物 性 肝 损 伤 发 病 率 占 暴 发 性 肝 功能 衰 竭 患 者 的 １ 占非病毒性慢性肝炎的 ５％ ～ ３ ０％ ， ［］ 以抗 ２ ０％ ～５ ０％ １ 。 目前发现的可能导致 肝 损 伤 的 药 物 中 ， 结核药物和 中 草 药 居 多 ， 其他可导致肝损伤的药物有抗生
如来氟米特介 肝损伤与其代谢酶 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 的基因表型有关 ， ／ 导的严重 肝 毒 性 与 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 基 因 型 相 关 。
２ ４］ 然而 ， 等［ 研究了 Ｃ Ａ ｉ ｔ ｈ ａ ｌ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊２， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 基 因 型 与
目前 ， 至少已鉴定出２ 从 １种 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的突变体（ 。Ｃ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ Ｂ到 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊２ ２） Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的多态性有种族 ＊１ 差异 ， 在白种人群中的 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 基因突变率普遍比亚洲人群
７］ 。 中国人中 最 主 要 的 突 变 体 是 Ｃ 中高 ［ 突变频 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊４， ［］ 率约为 ３． ４ ３％ ８ 。Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊４ 是第 ４ 外显子 １ ３ ８ ７ １位点发
６］ 。 尼丁等大部分药物的代谢 ［
的不同表现类型 ， 通常分为快代谢型和慢代谢型 。Ｃ Ｙ Ｐ 对药 物及环境化合物的代谢往往具有双 向 性 ， 即主要代谢途径对 药 物／环 境 化 合 物 原 型 灭 活 或 脱 毒 ， 而次要代谢途径则可能 对原型 化 合 物 进 行 致 毒 、 致 癌 活 化 等。 由 于 遗 传 多 态 性 的 存在 ， 部分个体在代谢过程中 会 积 蓄 更 多 的 有 毒 或 致 癌 的
１ ２］ 。至于 Ｃ 而产生更高的前列腺癌 风 险 ［ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４基因多态性
是否导致药物性肝 损 伤 ， 虽 然 目 前 尚 无 直 接 证 据， 但有研究
１ ３－１ ４］ 。 如作为 ２ 某些药物产生的肝损伤可能与其相关 ［ 提示 ，
型 糖 尿 病 的 治 疗 药 物 曲 格 列 酮， 在体内主要经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ８， 临床已有多例因服用曲格列酮 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 代谢 ， 其原因可能与 Ｃ 后导致严重肝 损 害 的 病 例 报 道 ， Ｙ Ｐ代谢酶 存在多态性而引起血药浓度的异常升高有关 。
１ １］ 。如经 Ｃ 致药物临床差异的主要 原 因 ［ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４代谢的红霉
用于检测人体内 是目前最 常 用 的 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 探 针 药 物 之 一， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 酶活性 。 大 量 研 究 表 明， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 亦具有 遗 传 多 态 性 ， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９基 ，Ｃ ，Ｃ 。 因突变主 要 发 生 在 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊１ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊２ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 由于 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ ｃ Ｄ Ｎ Ａ ７ 号外显 ＊３ 突变体是突变率最高的一种 ， 导致多肽链第３ 子的 １ ０ ７ ５ 位 Ａ＞Ｃ， ５ ９位氨基酸异亮氨酸变 ］ １ ６ 。Ｃ 为亮氨酸 ［ 可 Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊１ ３位 点 同 时 突 变， ＊３ 及 Ｃ 大大改变药物 使得 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 对药物 的 代 谢 速 度 降 低 几 十 倍 ，
２ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 及其介导的药物性肝损伤
Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ亚家族是第一个发现存在药物氧化代谢遗传 包括 Ｃ 多态性的 Ｃ Ｙ Ｐ酶， Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６，Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ７ Ｐ和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ８ Ｐ ３ 个 亚 型 ，其 中 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ７ Ｐ和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ８ Ｐ 是 假 基 因 ，仅 如肠、 肾和人脑） 中 表 达。 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６可以在肝和其 他 组 织（ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６是 迄 今 发 现 最 具 有 遗 传 多 态 性 特 征 的 代 谢 １ ５］ ， 酶［ 该基 因 位 于 第 ２ 由４ ２ 号 染 色 体， ９ ７ 个氨基酸组 可以催化 代 谢 抗 抑 郁 药、 抗 精 神 病 药、 阿 片 类 药 物、 成， β 受体阻断剂、 抗 心 律 失 常 药 等 类 药 物， 如 右 美 沙 芬、 可待 普萘洛尔和美托洛尔等。 因、 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６的遗传多态性导致其酶活性不同从而使人群 如 中 国、 日本和朝鲜等东方人表现 表现出不同的代谢 类 型 ， 而白种人群中则表现 为 慢 代 谢 型 。 慢 代 谢 型 的 为快代谢型 ， 白种人其基因型绝大多数为 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６＊４。Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６＊４ 是由 于１ ８ ４ ６Ｇ＞ Ａ 等 的 碱 基 改 变 导 致 剪 切 缺 陷 及 酶 活 性
２］ 。最近调查发现我国 素、 抗肿瘤 药 物 和 抗 甲 状 腺 药 物 等 ［
物质 ， 进一步造成肝损伤 ， 或原本不 具 抗 原 性 的 药 物 ， 在肝内 转化后形成具有抗原性的代谢产物 ， 引起免疫性肝损伤 。 关于药物代谢 酶 基 因 多 态 性 诱 导 的 药 物 性 肝 损 伤 发 生 机制 ， 研究较为系统且明确的是 Ⅱ 相 代 谢 酶 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖醛酸结合酶的基因多态性与抗结 核 药 致 肝 损 伤 的 相 关 性 。 而关于 Ｃ Ｙ Ｐ 基因多态性与药物性 肝 损 伤 发 生 的 相 关 性 研 究 则较为散在 ， 国内 尚 缺 乏 系 统 归 纳 分 析 两 者 相 关 性 的 论 著 。 随着科学研究的进展 ， 一旦明确某药 引 起 的 药 物 性 肝 损 与 其 代谢酶的基因多态 性 相 关 ， 那 么 临 床 用 药 时， 可通过测定患 者主要药酶 Ｃ 初步 判 断 用 药 个 体 的 表 型 ， 从而 Ｙ Ｐ 的基因型 ， 科学指导确定个体的用药量或确定 合 适 的 联 合 用 药 方 案 ， 以 本文综述了常见 Ｃ 减少药物性 肝 损 伤 的 发 生 率 。 因 此 ， Ｙ Ｐ 酶的基因多态性及其介导的药物性 肝 损 伤 ， 为研究药物性肝 损伤不良反应机制提供思路与方向 ， 同时为个体化给药提供 理论依据 。
生 Ａ＞Ｇ 的碱 基 改 变 ， 导致第１ １ ８位 异 亮 氨 酸 变 为 缬 氨 酸。 该突变使 Ｃ 造成其基因携带型个体慢代 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶活性降低 ，
９］ 。 此 外， 谢的 发 生 ［ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊２ ０突变体由于在１ ４ ６ １与
导致了酶活性的彻底丧 １ ４ ６ ２ 位碱 基 中 插 入 了 其 他 碱 基 ，
１ ０］ 。 失［
由于 Ｃ 且其酶活性改变有 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 等位基因突变率较低 ， 限， 因此 ， 但并非是导 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 多态性虽有一定 的 临 床 意 义 ，
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中国药理学与毒理学杂志 ２ ０ １ ３年１ ０ 月第 ２ ７ 卷第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ，Ｖ ｏ ｌ ２ ７，Ｎ ｏ ５， Ｏ ｃ ｔ ２ ０ １ ３
］ ２ １ ， 从而引起药物积蓄 。 在体内的清除率 ［ ２ ２－２ ３］ 有研究 ［ 指出 ， 一些药物介导的易感人群的药物性
素去甲基化或硝苯 地 平 的 药 代 动 力 学 在 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４不同基因