P450综述
综述
细胞色素P450 2C9酶参与的药物代谢及临床应用
摘要：细胞色素P450是一种重要的氧化代谢酶，参与多种重要药物的代谢。P450具有基因多态性，对药物的代谢呈现明显的差异，关于P450 2C9的临床问题在药物的研究中也起到了至关重要的作用，本文主要综述了细胞色素P450 2C9参与的药物代谢及其临床应用。
关键词：细胞色素P450、 2C9、药物代谢、华法林、基因多态性
CYP 2C9酶是CYP2 亚族中含量最丰富的酶, 也是人类第一个得到结晶和分析反应底物的CYP 。CYP 有特异的催化底物, 主要由抗凝剂华法林( warfarin) 、各种弱酸性药物如苯妥英(phenytoin) 、甲苯磺丁脲(tolbutamide) 、洛沙坦、托塞米, 还有许多非甾体类抗炎药, 如布洛芬、双氯芬酸和萘普生等。CYP 2C9能转化或活化许多种药物、前致癌物、前毒物和致突变剂, 催化约12%的临床常用药物，所以CYP 2C9 的活性在药物的代谢中占有非常重要的位置。尽管CYP
2C9 在体内能促进或抑制这些药物的代谢, 但是在正常人群却有明显的个体差异, 这些差异可能是由于CYP 2C9 基因的表达或基因型的差别引起, 特别是对一些治疗剂量范围较窄的药物, 由于CYP 2C9
存在遗传多态性, 在用药时必须考虑由于CYP 2C9 的基因多态性对药物代谢产生的不同影响, 这样才能更好地保证用药的安全性[1]
CYP 2C9具有遗传多态性，在药物代谢方面的作用正在被越来越多的研究者所重视。甲苯磺丁脲是目前最常用的CYP2C9 的探针药之一，用于检测人体内的CYP2C9酶活性。甲苯磺丁脲几乎由CYP2C9 唯一途径催化，甲基羟基化形成羟基甲苯磺丁脲，随后进一步由醇和醛脱氢酶氧化形成羧基甲苯磺丁脲[2]。
1、细胞色素P450 2C9酶参与的药物代谢
1.1、主要由细胞色素P450 2C9代谢的药物
目前由CYP2C9代谢的药物主要有抗炎镇痛药、抗癫痫药、降血糖药等。其中，由CYP2C9代谢的抗炎镇痛药物主要有双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、甲芬那酸、氟比洛芬和吲哚美辛;抗癫痫药物有苯妥英和卡马西平;降血糖药物有甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲和格列美脲。其他药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、沙拉塞米、他莫昔芬、屈大麻酚、阿米替林和华法林等。由于苯妥英、华法林和甲苯磺丁脲的安全范围很窄所以酶的活性是影响这些药物在个体中的代谢动力学参数的主要因素[3]。
1.2、不同底物对CYP 2C9基因型的药物代谢的影响
近年来底物药物对CYP2C9活性诱导机制的研究取得不少进展。利福平和苯巴比妥能在体内诱导CYP2C 亚家族的代谢,Morel 等报道在人类原代肝细胞中, 用利福平、地塞米松和苯巴比妥处理后,
CYP2C 蛋白和mRNA的表达水平均上升。也有研究证明在人类原代肝细胞中苯巴比妥、利福平和地塞米松均能上调CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19
的转录水平[4] 。最近的研究表明PXR( 孕烷活化受体) 、GR(糖皮质激素受体)、CAR(构成性雄烷受体)能调节CYP2C9表达。Sabine 等在人类肝细胞中采用诱导剂能在mRNA及蛋白水平诱导CYP2C9的表达。基因缺失分析显示在CYP2C9的调控区( + 21 到-2088) 存在两种不同核激素受体结合的功能性反应元件、糖皮质激素受体反应元件( - 1648/
- 1684) 和结构性雄烷受体反应元件, 据报道糖皮质激素反应元件位于不完全回文- 1662/- 1676 序列中, 而在- 1803/ - 1818 序列鉴别的DR4 配体分别被糖皮质激素受体、hCAR 和PXR 受体激活。这些功能性元件的鉴别对于地塞米松、利福平及苯巴比妥诱导CYP2C9
提供了一个合理的解释。
1.3、 CYP 2C9基因多态性与药物代谢的关系
1.3. 1 口服抗凝血药(oral anticoagulants)
Tai G等研究表明CYP 2C 9 3 1 /3 11 个体与野生型相比对华法令的维持剂量减少33%[5]。
1.3. 2 口服降血糖药(oral antidiabetics)
甲苯磺丁脲( Tolbutamide)是临床常用的磺酰脲类降血糖药,其治疗指数低、安全范围较窄,因此其代谢多态性尤其得到重视。等用酵母cDNA表达系统证明, 与野生型CYP2C93*1 相比, CYP2C9 3 3 对甲苯磺丁脲有较低的催化活性和较低的亲合力。在研究中对格列本脲和格列美脲的血糖反应都没有重要影响,而在摄取格列本脲后胰岛素分泌受试者中3 3 /3 3 较其他基因型高[6] 1.3.3 抗惊厥药( anticonvulsants)
苯妥英在治疗剂量下由P450 2C9代谢。AllabiAC等的研究表明黑人中CYP2C93 5, 3 6, 3 8 和3 11与苯妥英的代谢下降有关。由众多的实验我们不难得出结论: CYP2C9的突变显著降低苯妥英的代谢。
1.3. 4 非类固醇类抗炎药( nonsteroidal anti2 inflammatory
drugs)
体外实验显示CYP2C9可能是S2依布洛芬主要的羟化酶。口服S2依布洛芬清除率与CYP2C9基因型有关: CYP2C9 3 1 /3 1, 3 1 /3 3和3 3
/3 3携带者分别为: 3. 25, 2. 38和1. 52 L /h,而与CYP2C93 2突变体无明显关系[7]。
1.3. 5 抗高血压药( antihypertensive drugs)
一个基因型为CYP2C93 3等位基因纯合子的氯沙坦弱代谢者将给药剂量的不到1%转化为活性代谢产物E3174,此个体还证实其甲苯磺丁脲、苯妥英的代谢水平较低, 且其CYP2C9 功能缺陷及CYP3A4活性正常[14] BabaogluMO等在土耳其人的实验中发现CYP2C93 3在氯沙坦的代谢中活性明显较低,而CYP2C93 2的功能影响不大[8]。
1.3. 6 抗肿瘤药( antineop lastic drugs)
Chang TK 等在酵母菌表达系统中表达CYP2C9的6个变异体, 发现它们在环磷酰胺的代谢中表现不同的酶活性。His276Gly突变导致Vmax和Km升高,其结果对催化活性影响不大, Arg144Cys 和Thy358Cys突变对酶的催化活性影响很小或基本无影响。野生型CYP2C9 酶催化环磷酰胺的Km值比突变型低。
2、细胞色素P450 2C9的临床问题
关于P450 2C9的临床问题在药物的研究中起到了至关重要的作用，因为2C9 酶能够氧化相当一部分药物。尽管它的多态性没有像P450 2C19 和 P450 2D6一样引起大家的关注，但是在合理和安全用药上的问题还是很值得研究的。
普遍认为P450 2C9的问题还是比较多的，因为它在生物利用度上也有非常重要的地位，但是，估计在药代动力学的活性问题上从实验数据上看依旧不是不重要。最近Houston也对P450 2C9的问题进行了研究[9]。Goldstein 已经对P450 2C的基因多态性与临床的关系进行了系统的研究，其中最相关的之一包含了一种有相当低的治疗作用的华法林[11]。(R)-华法林是被P450 1A2 (6- 和8-羟基) 和 P450 3A4
(10-羟基)氧化的, (S)-华法林主要是被P450 2C9(7-羟基)氧化的[11].
(S)- 华法林的新陈代谢与(R)-华法林形成竞争抑制，但是相反的话就没有这种情况了[10]。由于通过*2和*3 的变异而减少催化剂的效率，P450 2C9对 (5)-华法林的羟基化作用也是个问题[12]， 不同表现在于是给定一个剂量改变华法林的毒性（出血）或改变华法林的最佳剂量[24~25]。这个问题已经延伸到了醋硝香豆素的类似物上。生理学原则上是基于已经应用在不同个体基因型的差异对华法林改变的风险的药代动力学模型这种努力可能会作为其他对P450变异性的风险估计实验数据的转换努力的范例。
甲苯磺丁脲羟基化的另一个表现在于P450 2C9在临床药理学体外研究中引起高度重视。从某种意义上说，这是相当合乎逻辑的，因为甲苯磺丁脲在体外的工作是由体内的发现而来的。
在其他的涉及到P450 2C9的临床相关研究中，也已报道了预测其基因型与和高血压有反应的药物厄贝沙坦的关系[19]， 与P4502C9基板有关（和前药氯沙坦）[19]尽管P450 2C9包含了双氯芬酸的代谢，与观察到的双氯灭痛性肝炎的案例表现出的基因型无关[19]。
关于P450 2C9代谢的最后一个问题是可能与患癌症的风险相关。尽管一些反应可以解毒，一些致癌物质还是作为了基质。CYP 2C9 SNPs已经分析了结肠癌的反应，关于此研究已经建立一个团队，但是随后就没再有研究了[18]，而一些其他的关于CYP 2C9 SNPs肺癌的研究并没有团队创立。
3.总结与展望
CYP2C9 在药物代谢中具有重要的作用, 其遗传多态性的特点是构成某些药物代谢个体和种族差异的基础。对CYP2C9基因多态性的研究, 不仅有助于阐明药物代谢的个体差异的遗传分子基础, 而且可通过对基因多态性信息的掌握, 促进临床合理化用药和个体化用药,
同时也可以在某些疾病的发病机理的研究中及在某些疾病的预防、治疗中发挥作用。大量的研究工作已经证实了许多药物与CYP 2C9间存在着密切的关系。继续研究CYP 2C9在众多中西药物代谢中的作用,有助于合理解释和预测临床上药物间相互作用、药物不良反应等方面的内容;同时又可以选择适当的药物作为探针来评价CYP 2C9的活性,为实现临床个体化给药提供科学依据。
参考文献：
1. Impact of genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9
on drug metabolism. ZHOU Jun - xia , SHEN Xing - liang. (Haikou
Municipal People’s Hospital , Haikou 570208 , Hainan , P. R.
China)
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Induction of CYP2C genes in human hepatocytes in primary
culture[ J ] . Drug Met ab. Dispos,2001, 29( 3) : 242~ 251.
4. Sabine GC, Daujat M, Pascussi JM, et al.
Transcriptional regulation of CYP2C9 gene. Rol e of glucocort
icoid receptor and const itutive androst anereceptor[ J] . J.
近10年来对中药十八反毒理及其物质基础的研究进展
近10年来对中药十八反毒理及其物质基础的研究进展
李向荣
【摘 要】将中药十八反分为乌头组、甘草组及藜芦组进行综述.近10年来对于中药十八反的毒理及其物质基础的研究取得了一定的成就,如基于药物代谢酶机制的探讨,对细胞色素P450酶及其同功酶与毒性关系作了研究,充分利用现代药物分析和色谱学技术研究反药配伍前后化学成分的变化,对十八反药物作用于机体后产生毒性的机理和物质基础做了一定探讨,但对配伍后的物质基础变化与毒效之间的关系还没有形成统一认识,尚无突破性进展.如何缩小体内、体外环境的差异及个体体内环境的差异,或许是将来揭示十八反毒理和物质基础的关键.%Traditional
Chinese herb eighteen antagonisms were reviewed , divided into Radix
Glycyrrhizae group, Radix Aconiti groupand Radix Veratri Nigri group.
Recent 10 years research in toxicology and material base of
eighteenantagonisms havegot some achievements, such as
thediscussionbased on drug metabolizing enzymes mechanism ,the
relationship of cytochrome P450 enzymes and toxicity, the change in the
chemical composition before and after combination using modern
drugsanalysis and chromatographictechnology. But the relationship
between the change ofmaterial base and toxic effect after the combination
花生四烯酸的ω-羟化代谢途径与心脑血管疾病
花生四烯酸的ω-羟化代谢途径与心脑血管疾病
韦艺丹;许美娟;季晖
【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》
【年(卷),期】2016(21)7
【摘 要】花生四烯酸(arachidonic acid,AA)是人体内含量丰富的不饱和脂肪酸,其代谢产物具有多种生物活性并且参与调节多种病理生理过程。大量研究发现AA可经细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)途径代谢,且其CYPω-羟化酶代谢产物20-羟基二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE)对心脑血管疾病的发生发展有一定的影响。CYPω-羟化酶抑制剂在防治心脑血管疾病中有广泛的应用前景。本文就AAω-羟化酶的种类、表达及基因多态性、20-HETE的生理功能和AAω-羟化酶抑制剂在心脑血管疾病中的应用前景等作一综述。
【总页数】8页(P826-833)
【关键词】花生四烯酸;细胞色素P450;20-HETE;心脑血管疾病
【作 者】韦艺丹;许美娟;季晖
【作者单位】中国药科大学药理教研室;南京中医药大学附属医院临床药理科
【正文语种】中 文
【中图分类】R714
【相关文献】
1.花生四烯酸细胞色素 P450代谢途径在心力衰竭中作用的研究进展 [J], 闫璐璐;张永珍 2.花生四烯酸细胞色素P450代谢途径在高血压中作用的研究进展 [J], 严婧;贾伟平
3.花生四烯酸代谢基因
对小鼠肝细胞癌中环氧化酶P 450途径的影响 [J], 倪安妮;梁清洋;姚鸿飞;李根亮;唐玉莲
4.酸浆对炎症及花生四烯酸代谢途径的影响 [J], 李岩;冯会红;蒋雨薇;刘品多;郭楠
5.我国正常志愿者S-美芬妥英(Mephenytoin)羟化代谢缺陷频发率及其与异喹胍羟化代谢表型的相关性研究 [J], 楼雅卿;L.Bertilsson;杜云龙;F.Sjoqvist
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第五节 加单氧酶系及其诱导作用
— 78 — 第五节 加单氧酶系及其诱导作用
在生物医学领域内，人们对药物在哺乳动物体内经由一定的生化机制进行的生物转化作用，已经给与了极大的关注，对来自哺乳类的细胞色素P450电子传递系统进行了广泛的研究。该系统涉及许多类型药物的氧化作用，例如：芳香及脂肪族化合物的羟基化；N－，O－和S－去烷基化，以及S－和N－氧化作用。Smith和Rosazza详尽地综述和比较了微生物和哺乳类地药物代谢系统，考虑了所有上述提取的反应以及还原和水解转化、结合作用。目前，在微生物和哺乳类代谢系统中最引人入胜的相似点，或许莫过于它们各自的细胞色素P450均一蛋白加单氧酶系。下面就简要地介绍微生物和哺乳类之间这种外线粒体电子传递系统的异同点，目的在于提供一种对于药物代谢研究中运用微生物模型的明晰的生物化学关系。
一、加单氧酶——细胞色素P450的重要性
哺乳类生物转化过程中Ⅰ相反应的三种类型是最普遍最重要的。在过去的二十年间，人们对各种类型化合物氧化机理的了解，取得了惊人的进展。Hayaishi的“氧化酶”一书对氧代谢的总体方面进行了详尽的讨论。此后，围绕着氧的活化，氧化酶类的生理功能等机理研究方面研究了许多复杂问题，下面就是近期工作的小结。
大多数哺乳类氧化Ⅰ相反应，都是由细胞色素P450连接主要位于肝脏的加单氧酶，单也存在于肾脏、肺、胃肠道、脾脏和甾体生源器官，如肾上腺皮质、睾丸、卵巢及胎盘。细胞色素P450实际上是一类涉及多种类型化合物氧化代谢活性体系的均一蛋白质，与这种均一蛋白有关的肝脏混合功能氧化酶。在这一光谱基质的氧化作用中需要NADPH和分子氧。通常肝脏的酶固结在膜上，它们出现在当组织消化和差速离心处理所得到的颗粒性的微粒体部分。肝脏P450系统的颗粒本质和相当的不稳定性，使得难于分离，并在纯净状态下工作。通过精巧的电子传递链，包括均一蛋白P450，一种类似于细胞色素P450还原酶的黄素蛋白的作用下，基质的氧化作用就发生了，也需要一种磷脂，如卵磷脂。除肝脏外的细胞色素P450系统常常是水溶性的，在天然基质的氧化中需要一种非均一的铁硫蛋白和NADH，如：甾体化合物即是如此。当分离得到的细胞色素P450，用连二亚硫酸钠处理，就被还原，再用一氧化碳处理，就在450nm的中心峰产生了一差别吸收峰。这样，由Omura和Sato定名为“细胞色素P450”。后来的研究证明了在多种有机化合物的羟基化期间，在分子氧的活化中均一蛋白质是功能性的。存在着许多非常相关的细胞色素，它们可能彼此通过对一氧化碳的差别吸收谱而区别开，其精细差别出现在最大吸收值446和452nm之间，对所有这些均一蛋白质之间的确切功能差别还不完全了解。人们已经付出了相当的努力来 — 79 — 探讨通过这种加单氧酶系催化的、尚未揭示的电子传递过程所伴随的氧化作用。
细胞色素P450基因多态性对心血管药物疗效的影响
贵州医药２Ｏｌ０年２月第３４卷第２期
细胞色素Ｐ４５０基因多态性对心血管药物疗效的影响
贵州省人民医院药剂科（贵阳５５０００２） 欧阳苍鸿一 综述 谢 娟▲ 审校
中图分类号：Ｒ９７２ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１０００—７４４Ｘ（２０１０）０２—０１７３—０４
基因多态性对药物疗效的影响主要表现在药物代谢酶
的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性，其中药
物代谢酶的基因多态性是导致相同药物、相同剂量、不同个
体差异的一个重要生物学因素。遗传药理学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅ—
ｎｅｔｉｃｓ）即是从基因水平揭示个体的遗传特质对酶活性、受体
蛋白和药物靶标的影响，从基因水平阐释药物效应差异的原
因，以及各种基因表型与药物疗效、毒副反应之间的关系。
细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０，ＣＹＰ４５０）是一组由结构和
功能相关的超家族基因编码的含铁血红素同工酶．分布于人
体各组织，是肝脏的主要代谢酶，参与９Ｏ％以上药物的代谢，
在不同种族和人群存在基因多态性，酶活性存在巨大差异，
是影响药物反应异质性的重要因素。常用的心血管系统药
物，如，抗心率失常药、降压药、抗心衰药、抗血栓药等，受
ＣＹＰ４５０代谢酶基因多态性的影响，药物疗效和不良反应表
现出明显的个体差异。因此，研究ＣＹＰ４５０的基因表型，用
于指导制定个体化用药方案，是临床合理用药的一种发展趋
势。因此，本文对ＣＹＰ４５０的基因多态性与心血管系统药物
的效应关系综述如下。
ｌ ＣＹＰ酶系及其分类
ＣＹＰ４５０是人体内参与外源及内源化合物解毒和代谢的
重要酶系。广泛分布于肝、肾、脑、胃肠道等组织，而且在内质
网、线粒体和核膜上均有分布。Ｎｅｌｓｏｎ等 一科学家根据
ＣＹＰ分子氨基酸序列反映种族基因进化的关系，以及所编
码蛋白质的相似程度，将ＣＹＰ４５０基因超家族成员划分为家
族（１、２、３等）、亚家族（Ａ、Ｂ、ｃ等）、单酶（１、２、３等）、与多形
《细胞色素P450——结构、机制和生物化学》(第3版)
ｌ新书评介 ｌ ＦＯＲＥＩＧＮ ＭＥＤｌＣＡｔ＿ｌＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ・Ｖｏｌｕｍｅ ２７・０ｃｔｏｂｅｒ ２００６ 速发展所取得的众多研究成果，为我们更好地理解 纤维化疾病的病理机制提供了最新、全面、深入而 又简明的参考资料。 事实上，针对纤维增生和纤维化这一主题的临 床和基础方面的书籍不乏优秀之作，其数量也颇为 可观。那么，为什么还需要这本仅两百页左右的袖 珍作品呢（７正如本书编者所说，已有的关于纤维化 的专著主要将其注意力放在某一特定组织或器官系 统中，而本书则为读者提供了关于纤维增生的全 面、深入而又综合的资料。 全书共ｌ５章，分类阐述了发生在肺、肝脏、肾 脏、心及血管等系统的纤维化疾病。书中各章节均 自成体系，对多个系统中涉及的纤维化问题进行了 充分讨论，准确引用并详实列举了大量该领域重要 的参考文献，为读者进一步阅读提供了重要帮助。 从这一角度看，本书更像是一本包括了十几篇短小 精悍论文的论文集，但这一论文集在整体上又为我 们呈现出全书的灵魂内容，即深入揭示了各类炎症 因子、化学因子、转录因子、纤维增生分子以及多 条信号转导通路和基质重塑等在纤维增生中的生物 学意义，为读者提供了先进及时的信息。另外，在 详细阐述各类因子在细胞和分子水平的重要生物学 意义的同时，作者敏锐地洞察到纤维化疾病治疗上 的潜在策略，即以基因为基础的个体化而有效的治 疗手段，对将来可能的治疗方法做出了大胆预见。 本书的另一闪光点是突出了胞外基质在纤维增 生疾病中发挥的作用。过去认为胞外基质类似胶水 一样在胞外组分间起被动的连接作用，但随着近年 基质生物学的广泛研究，现在认为胞外基质蛋白在 从胚胎发育到组织修复等过程中均发挥动态功能， 对细胞微环境形成和细胞功能有重要作用，而各种 病变中过量的胞外基质的聚积则会导致纤维增生， 甚至是器官的功能衰竭。 在本书的细节叙述上，作者笔触犀利独到，时 时可以看到对各类问题所做的颇具见地的分析，读 者在阅读中必收获甚丰；不过，由于本书丰富而又 简约的布局，初涉该领域的读者有可能需要补充阅 读一些内容更为详细的参考书，以便更快捷有效地 汲取专业知识。 评介者：中国医学科学院基础所生化与分子生物学系 李雷博士生 Ｌｉ Ｌｅｉ．Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ＭＤ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＣＡＭＳ ■
关于细胞色素P450 2C9多态性的研究进展
－２４・ 国外医学遗传学分册２ｏｏ２年第２５卷第１期 ［２叼Ｉｎｎ Ａ “ Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅ￣ｅｔ，１９ ．５８：１１８５ １１９１ １３０］ Ｃ￣ｒｌｓｏｎ Ｍ ｔｔ ｏｌ（’ｕ『『（）ｐｉｎ ＣｅＨ Ｂｌ０【．１ ９９４，６・３９６—４Ｏ２ ＿３１］Ｅｉｓｅｎ ＪＡ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，ｌ９９５，２３：２７１５—２７２３ ［３２］ＣｒａｄｄｏｃｋＣＦ ￡ ．ＥＭＢＯ Ｊ，【９９５，１４：１７１８—１７２６ ３３］Ｖｙａｓ Ｐｔｔ ａｌ Ｃｅｉｌ，】神２，６§：７８１ ７９３ ［３４３ Ｐ￣ｔｅｒｓｏｎ（’【 －Ｐｒｏ亡Ｎａｄ Ａｃｉｄ Ｓｅｉ ＵＳＡ・ｌ９¨．９ ｚ９０５— ２９０８． ［％］ｃａｒｄ Ｃ ａｔ Ｈｕｍ Ｍｏ［Ｇｅｎｅ￣，１９９８，７ ６７９ ６８４ ［３６ｊ【 Ｄｏｕａｒｌｎ Ｂ“ ＥＭＢＯ』 ：９９５，１５：６７０１－６７１ ５ ［３７ Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｒ』 ｆ Ｎａｔ Ｃ￣ｅｎｅｔ，２ｃ００，２４：３６８ ３７１
关于细胞色素Ｐ４５０ ２Ｃ９多态性的研究进展
唐莉综述彭林审校 （云南省计划生育研究所，云南昆明６５００２１） 摘要；细胞色索Ｐ４５０酶系是人肝细胞微粒体中最主要的药劫代谢酶 随着药物遗传学和分子遗传学的释入发展，弄清细 胞色索Ｐ４５０酶系与人体内药物代谢的关系已成为必要。本文就细胞色索Ｐ４５０ ２Ｃ９的遗传多志性及其与药物代谢的关系作 一综述 关键词：细胞色素Ｐ，１５０ ２Ｃ９；声态性｝药物代谢 中哥分类号：Ｑ５５９ ９文献标识码：Ａ文章编号：］０（１１］０４８（２００２）０１ ００２４—０３ 细胞色素Ｐ４５０ ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）是ＣＹＰ２Ｃ亚家 族的主要成员之一、约占人类肝细胞微粒体Ｐ４５０ 酶系的２０ ＋参与人体内多种药物的代谢过程． 是近焦来药物遗传学研究最关注的热点之一。 ｌ ＣＹＰ２Ｃ９基因 ＣＹＰ２Ｃ９存在三种等位基因类型，即 Ａｒｇ１４４Ｉｌｅ３５９、Ｃｙｓ１４４Ｉｌｅ３５９和Ａｒｇｌ４４Ｉ ｅｕ３５９，被 分别命名为ＣＹＰ２Ｃ９＊ｌ ｒ野生型）、ＣＹＰ２Ｃ９＊２ （Ｃｙｓ突变型）和ＣＹＰ２Ｃ９＊３（Ｉ ｅｕ突变型） 。编码 正常酶活性的基因是ＣＹＰ２Ｃ９＊ｌ。大量研究表明， ＣＹＰ２Ｃ９在人体内药物的代谢中呈现出遗传多志 陛。不同的等位基因编码不同的酶，对底物表现出 不同的亲和力和不阿的催化活性 】。Ｃｌｙｏｓｈｉ等认为 ＣＹＰ２Ｃ９＊３突变型的活性比野生型和ＣＹＰ２Ｃ９＊２ 突变型低。ＣＹＰ２Ｃ９＊２是由于ＣＹＰ２Ｃ９等位基因 外显子３处Ｃ４ｌ ６突变为Ｔ，导致该处氨基酸由 Ａｒｇｌ４４突变为Ｃｙｓ１４４，ＣＹＰ２Ｃ９＊３则是由于 ＣＹＰ２Ｃ９等位基因外显子７处Ａｌ０６ｌ突变为ｃ，导 致该处氨基酸由Ｉｉｅ３５９变为Ｉ，ｅｕ３５９，继而翻译成 不同功能的蛋白质。ＣＹＰ２Ｃ９＊３在东方人群、白种 人及非洲人群中的基因频率分别为１．７ ～２．６ ， ５ 、０．ｊ 到目前为止，已报道有６个不同的 ＣＹＰ２Ｃ９ ｃＤＮＡ序列，但只有两个氡基酸改变，即由 Ａｒｇ１４４—，Ｃｖｓｌ ４４（ＣＹＰ２Ｃ９＊２）和ＩＩｅ３５９￣Ｉ ｅｕ３５９
链霉菌P450蛋白酶电子传递途径和全细胞转化系统
微生物学杂志 ２０１０年１月第３０卷第１期ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ Ｊａｎ．２０１０ ｖ。１．３０ Ｎ。．１ ７５
链霉菌Ｐ４５０蛋白酶电子传递途径和全细胞转化系统
黄敏红 ，田永强 ，陆 群ｈ
（１．西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都６１００３ｌ；２．四川大学化学工程学院制药与生物工程系，四川成都６１００６５）
摘要 综述了链霉菌Ｐ４５０酶参与的生物转化反应，Ｐ４５０酶催化生物合成的电子传递途径，并对构建链霉 菌Ｐ４５０酶全细胞系统以及该系统的功用与优化进行讨论。 关键词Ｐ４５０；电子传递途径；全细胞系统；生物催化 中图分类号 Ｑ９３５ 文献标识码 Ａ 文章编号 １００５—７０２１（２０１０）Ｏ１—００７５—０５
Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ
Ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｐ４５０
ＨＵＡＮＧ Ｍｉｎ．ｈｏｎｇ ，ＴＩＡＮ Ｙｏｎｇ—ｑｉａｎｇ ，ＬＵ Ｑｕｎ
（１ Ｃｏｌ１．ｏｆＬｉｆｅ Ｓｃｉ．＆Ｅｎｇｉｎ・，ｓ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉ・，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００３１： ２．Ｄｅｐｔ．ｏｆ尸＾口ｍ．＆Ｂｉｏ１．Ｅｎｇｉｎ．，Ｓｃｈ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇｉｎ．，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉ．，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００６５）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．Ｐ４５０ ｅｎｚｙｍｅｓ ｗｅｒｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ．Ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｗｈｏｌｅ・ｃｅｌｌ ｏｆ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．Ｐ４５０ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ Ｐ４５０；ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐａｔｈｗａｙ；ｗｈｏｌｅ—ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍ；ｂｉｏｅａｔａｌｙｓｉｓ
cyp2d6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响
综述
CYP 2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响
人类先天的个体差异由基因决定，基因的多态性决定了个体的多态性，决定
了他们对环境和疾病的易感性，也影响个体对化学品，药物的代谢、效力和副作
用。
药物进入体内要经过吸收、分布、代谢和排泄。个体间对药物及其他化学物
的代谢及解毒有很大的个体差异。其中代谢受影响的因素较多，包括遗传的、后
天的、环境的、药物间代谢相互作用的影响等。药物的代谢主要在肝脏进行，肝
脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450
混合功能氧化酶系统. 细胞色素P450（CYPs）广泛分布于各组织器官，但以肝
脏为主，对药物的代谢和消除起主导作用。CYP对众多化学物进行一期代谢，
使众多药物从亲脂性转化为亲电中间体，然后再和二期酶结合衍化成亲水性代谢
物排出体外[1] 。
而P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因家族。目前已
知的至少有18个家族与42个亚亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个
体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因。CYPs的基因多态性和药物间的
相互作用对CYPs的药物代谢作用很重要，能够对已知药物和新型药物的疗效和
副作用进行预测[2]。 P450酶系中的异喹胍羟化酶（CYP2D6）可代谢超过60多种药物[3]，包
括β受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂。CYP 2D6为CYP 2D亚家族中唯一有功能的基因，在肝脏中处于低水平表达，但
CYP2D6基因呈高度多态性，其变异数量是CYP家族中最多的一种。
由于CYP2D6对底物的代谢不同，使得不同底物体内浓度不一，代谢物的
浓度不一，同时在体内停留的时间长短不同，从而造成对机体的影响也有差别。
造成了由于CYP2D6的基因多态性使个体间对疾病的易感性及治疗等方面的巨
大差异。 1、概述
1.1 CYP 2D6基因定位与组成
CYP 2D6基因系P450酶系家族2，亚家族D，多态第6位；它位于22号染
子宫内膜异位症与芳香化酶P450、雌激素受体及其亚型的研究进展
国匣疆睚同２０１２年３月第１０卷第９期 ・文献综述・３８９
子宫内膜异位症与芳香化酶Ｐ４５０、雌激素受体及其亚型的研究进展
石秀杰 （鞍山师范学院附属卫生学校，辽宁鞍山１１４０００）
【摘要】子宫内膜异位症是雌激素依赖的妇科疾病，多项研究提示子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜与正常子宫内膜的根本差异是基因
差异，正是在位子宫内膜的异常使其得以在异位粘附、浸润和生长。研究在位子宫内膜在组织病理学、生物化学、分子生物学和遗传学等 诸多方面存在的差异将是探索发病机制的新靶点，也将为子宫内膜异位症的诊断和治疗提供新的方法和思路。现就近年来关于在位子宫内 膜芳香化酶Ｐ４５０和雌激素受体亚型两方面的研究情况进行综述。
【关键词】子宫内膜异位症；芳香化酶；雌激素受体亚型 中图分类号：Ｒ７１ １．７１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－８１９４（２０１２）０９－０３８９－０２
子宫内膜异位症（简称内异症）是生育年龄妇女的多发病、常见
病，近年来发病率有明显增高趋势，可达１０％～１５％，占普通妇科手 术的３０％以上＿】Ｊ，虽为良性病变，但具有类似恶性肿瘤的远处转移和
种植生长能力。内异症是雌激素依赖的妇科疾病口】，雌激素效应除受
血浆雌激素水平影响外，还取决于靶组织各因子及雌激素合成代谢相
关酶的表达模式，研究表明雌激素及其受体、多种酶和细胞因子等都
起到相当重要的作用。内异症的发生机制仍不清楚，目前对内异症的 病因持两种观点：一是子宫内膜本身特性的变化，包括内膜细胞雌激
素受体含量的变化、组织中雌激素合成酶活性的变化和酶种类的转变
等变化；二是腹腔环境和自身免疫因素的改变导致经血逆流的内膜易
于粘附和侵入病灶处。经典的子宫内膜异位症定义是指子宫内膜组织 出现在子宫体以外的部位，而其现代定义是内膜细胞在异位生长、发
育、出血，并引起症状 】。生育年龄女性经血逆流至盆腔是常见的，
甚至是生理现象，但多数人并未患内异症，这说明内异症的发生并非
细胞色素P450氧化酶系中CYP2D6的相关研究和进展
中外医学研究 ２０１０年６月 第８卷第１ １期ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＮＤ ＦＯＲＥＩＧＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ 量譬 ∥≯＿ 誊 誊蓦 ｊ 黪 参誊誊 雾孽 彰 誊≯警曩 曹磐≯磐萎多誊一．舅擎≯ 誊 ：菪 薯孽≯誊毒０ 孽量
鼠角膜移植免疫排斥反应的比较．国际眼科杂志，２００９，９
（３）：４４０． ［９］于艳秋，张义侠，金玉楠，等．雷公藤多苷对急性移植物抗宿
主病小鼠的作用．中国实验血液学杂志，２００６，１４（５）：９２８．
［１０］张玉环，陈保疆，杨慧文．雷公藤多苷治疗异位性皮炎的临
床观察．中华现代皮肤科学杂志，２００５，２（２）：１３１．
［１１］卢艳红．雷公藤多苷治疗泛发性湿疹疗效观察．包头医学院 述
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难治性特发性血小板减少性紫癜．中国实验血液学杂志，
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【收稿日期】２０１０—０３—１７
细胞色素Ｐ４５０氧化酶系中ＣＹＰ２Ｄ６的相关研究和进展
魏武圣殷志伟
第三军医大学学员旅八队（重庆４０００３８）
【摘要】 ＣＹＰ２Ｄ６在临床药物代谢中有重要作用，本文综述了ＣＹＰ２Ｄ６的结构位置，药物代谢；探讨精神分裂症与ＣＹＰ２Ｄ６的关
系，ＣＹＰ２Ｄ６的基因多态性和药物代谢。
【关键词】 细胞色素氧化酶； ＣＹＰ２Ｄ６； 药物代谢
１ ＣＹＰ２Ｄ６的概况 细胞色素Ｐ４５０酶是导致内源性和外源性物质发生氧化、还
原和水解反应的代谢酶，对机体有效抵抗外来物质以及清除体内
废物有重要作用…，ＣＹＰ２Ｄ位于第２２号染色体（２２ｑ１３．１）上，是
由ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＩ￣Ｄ７Ｐ和ＣＹＰ２Ｄ８Ｐ共同构成，其中ＣＹＰ２Ｄ７Ｐ和
ＣＹＰ２Ｄ８Ｐ是假基因 Ｊ，只有ＣＹＰ２Ｄ６可以在肝脏和其他组织（如
肠、肾和人脑）中表达，ＣＹＰ２Ｄ６是迄今为止发现最具有遗传多态
性特征的代谢酶，尽管它只占肝ＣＹＰ４５０酶蛋白总量的２％，但却