肺泡蛋白沉积症(PAP)
肺泡蛋白质沉积症介绍
肺泡蛋白质沉积症介绍肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, 简称PAP）, 又称Rosen-Castle-man-Liebow综合征。
以肺泡和细支气管腔内充满PAS染色阳性, 来自肺的富磷脂蛋白质物质为其特征。
好发于青中年, 男性发病约3倍于女性。
病因未明, 可能与免疫功能障碍（如胸腺萎缩、免疫缺损、淋巴细胞减少等）有关。
粉尘尤以接触硅尘的动物可引起PAP,故认为可能是对某些刺激物的非特异反应, 导致肺泡巨噬细胞分解, 产生PAS阳性蛋白质。
【病理】肺大部分呈实变, 胸膜下可见黄色或黄灰色结节, 切面有黄色液体渗出。
镜检示肺泡及细支气管内有嗜酸PAS强阳性物质充塞, 是Ⅱ型肺泡细胞产生的表面活性物质磷脂与肺泡内液体中的其它蛋白质和免疫球蛋白的结合物医|学教育网搜集整理, 肺泡隔及周围结构基本完好。
电镜可见肺泡巨噬细胞大量增加, 吞噬肺表面活性物质, 胞浆肿胀, 呈空泡或泡沫样外观。
【临床表现】发病多隐袭, 典型症状为活动后气急, 以后进展至休息时亦感气急, 咳白色或黄色痰、乏力、消瘦。
继发感染时, 有发热、脓性痰。
少数病例可无症状, 仅X线有异常表现。
呼吸功能障碍随着病情发展而加重, 呼吸困难伴紫绀亦趋严重。
胸部X线表现为从两侧肺门向外放散的弥散性边缘模糊细小结节阴影, 常融合成片状, 病灶之间有代偿性气肿或形成小透亮区。
【诊断】主要根据支气管肺泡灌洗物检查或经纤支镜或剖胸活检作出病理诊断。
咳出的痰经80%乙醇固定, PAS染色有15%阳性的脂质。
【治疗】主要针对如何清除沉着于肺泡内蛋白样物质。
近年来用双腔气管导管（Carlen导管）或纤支镜作一侧肺或肺叶的生理盐水灌洗, 定期交替进行。
近期疗效显示患者呼吸困难和肺功能均有改善, 半数患者X线胸片可变清晰。
远期效果则多数保持缓解状态, 少数患者复发, 常在6-24个月内, 可再作肺灌洗。
肺泡蛋白沉积症
全肺大剂量灌洗治疗合并严重低氧血症肺泡蛋白沉积症1例并文献复习中南大学湘雅医院呼吸科陆蓉莉潘频华胡成平通讯作者：潘频华pinhuapan668@肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar pmteinosis，PAP)是一种病因未明的弥漫性肺部疾病，其特征是肺泡和细末支气管内大量过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的磷脂蛋白样表面活性物质沉积。
既往它被认为是一种罕见疾病，而近年来，临床确诊病例逐渐增多，临床以咳嗽，咳痰，渐进性气促和双肺弥漫性阴影为特征。
其病因和发病机制仍未明了。
目前全肺灌洗术是治疗肺泡蛋白沉积症最有效的方法[1]。
本文针对我院近期以全肺灌洗术+粒细胞集落刺激因子成功治疗的1例合并严重低氧血症的肺泡蛋白沉积症患者进行总结分析并回顾有关文献，以提高对肺泡蛋白沉积症诊断和治疗的临床认知水平。
1.病例介绍患者，男，35岁，无业，因“咳嗽气促2年余，加重2月”入院。
2年前，患者受凉后出现咳嗽，偶有黄白色黏痰，夜间与晨起频繁，伴有活动后气促，无盗汗，无发热、胸痛、咯血，无皮疹，无喘息，无关节疼痛，无反酸、暧气、纳差、乏力、消瘦，在当地医院行胸部CT线检查，诊断为“肺肺泡蛋白沉积症”，行“肺泡灌洗术”治疗后，洗出石灰水样液体共约10L左右，症状好转。
此后患者未继续诊治，气促呈隐匿性加重，未予以重视；2月前患者受凉后再次出现咳嗽，程度性质同前，气促加重，休息时即有呼吸困难，伴有颜面、口唇及指端紫绀，无胸痛心悸，无夜间阵发性呼吸困难。
外院行抗感染治疗无明显好转，来我院寻求进一步诊治，自起病以来，患者精神、食欲可，睡眠欠佳。
二便如常，体重无明显变化，体力下降。
既往吸烟史20年，15支／日。
否认结核、乙肝等传染病史。
17岁时曾在煤矿工作2年，否认长期有机化学物的接触史。
体格检查：T 36．7C，R 24次／min，P 108次／min，BP 130／100 mmHg，指尖氧饱和度78%，神志清楚，端坐呼吸，口唇及肢端明显发绀，气管居中，浅表淋巴结未及。
肺泡蛋白沉积症影像表现
肺泡蛋白沉积症(PAP)
• PAP病人易于合并感染,常为诺卡菌,典型表现为实变影。 • PAP的治疗方法是支气管肺泡灌洗。
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肺泡蛋白沉积症影像表现
肺泡蛋白沉积症(PAP)
• 肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种特发性疾病，导致肺泡内被蛋白质样 富脂质的物质充填。
• 胸片上，PAP可类似于肺水肿伴肺门周围密度增高影;但PAP患者的 心脏大小正常，且通常看不到胸腔积液。
肺泡蛋白沉积症(PAP)
• PAP的CT特征是铺路石征,即小叶间隔均匀增厚分布于斑片样或地 图样磨玻璃影区域内。
肺泡蛋白沉积症[专业知识]
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<肺穿>肺泡腔内蛋白样物质沉积，PAS染色(+)，
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病例2：男，37岁，体检发现双肺阴影，无明显症状。
<右中叶内侧段>肺泡腔扩张，内有PAS阳性蛋白样水肿液沉积，伴组织细
胞反应，形态符合肺泡蛋专白业沉精积制症版。
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病例3：患者，男，53岁，因进行性呼吸困难三月就诊，无发 热，地方医院曾以肺部感染治疗，效果欠佳。
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继发性PAP治疗主要是针对原发病的治疗或者脱离致病环境， 部分患者可能需要行全肺灌洗治疗
先天性PAP目前唯一有效的治疗方法是肺移植，针对其发病 机制基因治疗尚待研究
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特 发 性 及 继 发 性 PAP 的 整 体 预 后 较 好 ， 文 献 报 道 成 人 约 20%-35%因呼吸衰竭或合并感染死亡，60%-70%痊愈或 明显改善
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“碎路石”征
双肺弥漫分布的斑片影、磨玻璃影， 病变分布广泛，实变区小叶内和小
HRCT示磨玻璃改变内小叶间隔增厚，
叶间间隔增厚，围成多边形的“碎 呈多边形“铺路石样”改变。
路石”。
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“碎路石”征
由弥漫性磨玻璃影及内部的网格状小叶间隔增厚形成。
这种改变系由于增厚的小叶间隔密度高于实变区沉积于肺泡 内的蛋白样物质所致，而与病变相间的肺组织则完全正常， 这一表现具有特征性，但无特异性。
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发病机制
特发性（90%）
抗粒细胞-巨噬细胞击落刺激因子（GM-CSF)在特发性PAP 的发生发展中起重要作用，由于人体抗GM-CSF中和抗体的 存在，导致单核-巨噬细胞分化成熟障碍及中性粒细胞吞噬 能力下降，并最终引发肺泡内表面活性剂物质沉积----自身 免疫性疾病。
肺泡蛋白沉积症（PAP）
肺泡蛋白沉积症（PAP）作者：沂水县人民医院杨汝存病史男，52岁主诉: 胸闷不适7天。
查体：一般情况可，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。
心律齐，心音有力。
实验室检查：2019-11-05 血常规、生化全项、D-二聚体、感染四项、ANCA （-）。
抗核抗体20项、ccp抗体、SCC、NSE、CYFRA21-1、免疫球蛋白全套未见异常；PRO-GRP 46.35 pg/Ml.淋巴细胞亚群测定（-）ASO 21.67 RF 3.81 IU/ml、CRP 2.28 mg/l。
胸部CT平扫：支气管镜肺泡灌洗液检查:过碘酸雪夫(PAS)染色阳性！大量富磷脂物质！行支气管镜TBLB:综述：肺泡蛋白沉积症（ＰＡＰ）是由多种原因导致的一种罕见的临床综合征，是2018年５月国家卫健委等部门公布的《第一批罕见病》名录中６种呼吸系统罕见病之一，文献报道本病发病率为（0.36-0.49）/100万至（3.7-6.2）/100万，中位发病年龄为39岁，男女比例约２.１∶１。
1958 年Ｒosen 等首先报道第１例ＰＡＰ，国内于1965年首例报告.ＰＡＰ是以肺泡和细支气管腔内过碘酸雪夫（ＰＡＳ）染色阳性的富磷脂蛋白物质蓄积为特征，导致限制性通气功能障碍和弥散降低，引起进行性呼吸困难，最终发展为缺氧性呼吸衰竭的慢性肺部疾病。
研究表明这种蓄积的物质主要成分是肺表面活性物质和少量细胞碎片。
ＰＡＰ的发病机制主要是由于肺泡表面活性物质的产生异常或者清除异常导致的。
根据ＰＡＰ发病机制不同主要分为３型：自身免疫性、先天性、继发性.发病机制：1、自身免疫性ＰＡＰ：是最常见的临床类型，占所有ＰＡＰ的９０％。
此型患者体内可检测到高滴度的IgＧ型抗粒细胞－单核细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）抗体，这些抗体在血清及肺泡灌洗液中均可发现，称为特发性肺泡蛋白沉积症(ｉＰＡＰ）或自身免疫性ＰＡＰ。
ＧＭ－ＣＳＦ是维持肺泡巨噬细胞成熟与吞噬功能、肺表皮面活性物质稳态、肺宿主防御机制、天然免疫反应的关键因素。
肺泡蛋白沉积症影像诊断及其鉴别诊断
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种原因不明的罕见肺疾病，其特点是以非可溶性富磷脂蛋白物质沉积于肺泡腔为特征的肺弥漫性疾病，而气道、肺泡壁或血管结构很少破坏。
PAP是一种少见病，于1958年由 Rosen等首先报道。
PAP可分为“原发性”和“继发性”２型.原发性 PAP是肺泡表面活性物质代谢异常的一种疾病，与肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的功能下降有关，婴幼儿多见，部分患者可自行缓解甚至痊愈。
继发性PAP为继发于其他系统的疾病：与免疫机制障碍、血液及淋巴系统的恶性肿瘤以及细胞毒性药物应用有关，或与吸入无机矿物质、化学物质有关。
本病的临床表现缺乏特征性，Ｘ线胸片表现与多种疾病类似，利用BAL松解肺泡腔及小气道内黏附的蛋白物质是目前首选且有效的治疗方法，诊断正确是采用上述治疗方法的前提，否则，将是ＬＢ或开胸肺活检来确诊，开胸肺活检虽是金标准，但一种既给病人带来较大痛苦又无疗效的结果，长期以来一直依靠ＴＢ标准”，但因其危险性高、并发症多、病人较痛苦等不确定因素较多而难以全面开展，因此影像学结合痰检及BAL是目前诊断PAP的主要手段，胸部HRCT能准确观察病变的形态和分布，典型的CT表现可对PAP作出临床诊断，故临床应用愈来愈普遍。
影像表现：(1)气腔实变及磨玻璃影。
本组６例患者均见磨玻璃影，即ＨＲＣＴ图像上肺密度轻度增高，呈浅淡斑片状影，不掩盖其中的肺血管和支气管影，其相应的病理改变为肺泡内富磷脂蛋白样物质充盈；(2)地图样改变。
本组４例患者胸部HRCT表现为两肺斑片状磨玻璃影与周围相对正常肺组织之间边缘清楚，边缘可有成角现象或呈弧形，病变在周围低密度的肺组织衬托下呈地图样改变，这种表现是PAP在HRCT上的一个特征性改变。
地图样改变的病理基础是肺泡内富磷脂蛋白样物质充盈，肺泡间隔正常或轻度慢性炎症，以肺小叶为单位，小叶间隔在一定程度上限制病变的蔓延，使病变周围肺组织相对正常，肺组织结构完整。
（3）铺路石样改变。
PAP专场（肺泡蛋白沉积症）
PAP专场（肺泡蛋⽩沉积症）阅读 1157王俊豪关注兰天龙——肺泡蛋⽩沉着症(pulmonary alveolar proteinosis)指原因不明的肺泡内弥漫性蛋⽩沉着，⾸先由Rose于1958年报告，迄今⽂献报告约400～500例，国内于1965⾸例报告。
临床以进⾏性⽓促为特征，⽀⽓管肺泡灌洗是诊断与治疗的主要⼿段。
预后相差很⼤，有⾃愈，也有发现后⼀、⼆年内死亡的。
这是⼀种病因不明的罕见疾病，病理特点是肺泡内充满主要含磷脂和蛋⽩质的过碘酸-Schiff(PAS)染⾊阳性颗粒状物质。
肺泡蛋⽩沉着症(PAP)主要发⽣于20~60岁原来⾝体健康的⼈，PAP偶可发⽣于接触⽆机粉尘(如⼆氧化硅、铝、钛)的病⼈以及因卡⽒肺囊⾍，慢性感染，多种出⾎性恶性肿瘤，⾻髓及外⾻髓增殖性疾病或免疫抑制的病⼈。
这种相关性的意义尚不清楚。
病理变化限于肺脏.典型的表现是肺泡上⽪和间质细胞正常，但肺泡内充填着含各种⾎清和⾮⾎清蛋⽩的⽆定形PAS染⾊阳性颗粒。
肺泡内脂含量⾼，可能是因为肺泡磷脂的清除异常。
间质纤维化少见。
病理过程可能为弥漫性或局限性，可能进展亦可能稳定，或⾃⾏消失。
最常受累的是肺基底部和后部，偶尔侵犯前段，胸膜和纵隔不受影响。
临床表现 PAP最显著的特点是临床症状⼀般表现隐匿、轻微⽽胸部CT表现严重。
临床表现缺乏特异性，男⼥之⽐为2～3∶1，可发⽣于任何年龄，多数在20～50岁之间。
起病隐匿，主要症状为进⾏性⽓促。
约1/3病例有低热，⼤部分有咳嗽，痰呈乳⽩⾊泡沫状，有时见块状、胶冻状或管型咳出。
体检可有呼吸运动减弱，叩诊轻度浊⾳，肺内明显的病理性⽀⽓管呼吸⾳，偶有湿罗⾳。
重症有杵状指、紫绀及肺动脉⾼压的表现。
影像学表现1、X线：胸部X线平⽚表现为两肺中下肺野为主的斑⽚状、磨玻璃样密度增⾼影，其内可见⼩结节影，病灶对称或不对称。
部分呈蝶翼状，易误诊为肺⽔肿。
2、CT表现：胸部CT表现呈多样化，其影像改变取决于肺泡蛋⽩样物质的多少⼜跟它的分布有关，其中以两肺中下野分布多见。
儿童肺泡蛋白沉积症的诊断与治疗专家建议解读PPT课件
随访管理
强调儿童肺泡蛋白沉积症患者随访 管理的重要性，包括定期随访、评 估治疗效果及调整治疗方案等方面 。
02 儿童肺泡蛋白沉积症概述
定义与发病机制
定义
儿童肺泡蛋白沉积症（Pulmonary Alveolar Proteinosis，简称PAP）是一种罕见的肺部疾病，以肺泡内沉积大 量过碘酸雪夫（Periodic Acid-Schiff，简称PAS）染色阳性的磷脂蛋白样物质为特征。
影像科专家
具备丰富的儿童肺部影像 学检查经验，能够准确识 别儿童肺泡蛋白沉积症的 影像学特征。
病理科专家
具备丰富的儿童肺部病理 学检查经验，能够准确诊 断儿童肺泡蛋白沉积症。
解读范围与重点
诊断方法
详细解读儿童肺泡蛋白沉积症的 临床表现、实验室检查、影像学 检查及病理学检查等方面的诊断
方法。
治疗方案
07 总结与展望
本次解读重点内容回顾
发病机制
诊断方法
深入探讨了儿童肺泡蛋白沉积症的发病机 制，为后续研究提供了理论依据。
详细介绍了儿童肺泡蛋白沉积症的诊断方 法，包括临床表现、影像学检查、肺功能 检查及病理学检查等。
治疗方案
预后评估
对儿童肺泡蛋白沉积症的治疗方案进行了 详细阐述，包括药物治疗、全肺灌洗术及 其他辅助治疗措施等。
沉积症的诊疗方法。
规范诊疗流程
02
明确儿童肺泡蛋白沉积症的诊断标准、治疗方案及随访管理等
方面的规范，提高治疗效果。
促进学术交流与合作
03
通过解读专家建议，推动相关领域医生之间的学术交流与合作
，共同提高儿童肺泡蛋白沉积症的诊疗水平。
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四、诊断
• 病史+典型影像学表现+支气管肺泡灌洗液/经纤支镜肺活 检是目前诊断PAP的主要手段。
• 绝大多数特发性PAP 患者血清中存在特异性抗GM-CSF 自身抗体,其敏感性和特异性均较高，其检测可作为特发 性PAP 的一种血清学诊断方法。
图为50岁男性PAP患者。 a CT（肺窗）治疗性BAL之前可见片状磨玻 璃样影，增厚的小叶间隔和实变。 b BAL之后仍可见同样程度的小叶
• ②感染因素: 如矽肺、分枝杆菌感染、奴卡氏菌感染、真菌感染、卡 氏囊虫肺炎等。
• ③吸入某些无机矿物质或化学物质，如水泥尘、植物纤维素、石英粉 等，目前除吸入家畜的排泄物外,现在吸入无机矿物质或化学物质引起 PAP 已经很少见了。
• 三、先天性（2%）
主要见于新生儿PAP患者，多数病例属于常染色体隐性遗传，主要与肺 泡表面活性蛋白基因突变有关。
数年前曾行右肺中叶错构瘤切除术后。40年前曾 剖宫产术。1年前行卵巢囊肿切除术后。 • 曾有2-3年服用鱼油病史。
病理结果
• 病例2的病理结果： • 1.（左下叶）支气管镜灌洗液涂片：可见大量退变的肺泡
上皮细胞、吞噬细胞及中性粒细胞，少量淋巴细胞及红细 胞。另见少量核碎细胞。PAS(+)。 • 2.（左下叶基底段）活检：小块纤维组织，部分被覆间皮 ，局灶炭沫沉积。特殊染色：PAS（-）。 • 3.（痰）切片：未见明确肿瘤细胞。
三、HRCT影像特点
• ①磨玻璃影（肺泡部分性充盈或充盈与未充盈的肺泡混合） 与正常肺脏分界明显，呈“地图”样分布；
• ②“铺路石”征：弥漫性磨玻璃影基础上合并平滑增厚的 小叶间隔；
• ③或表现为大片的实变影伴支气管充气征，周围环绕磨玻 璃影；
• ④一般肺尖区和肋膈角区病变相对较轻；也有部分病人以 周边分布为主；
• （病例1因病人入院后反复出现胸痛及肌钙蛋白升 高，未能行支气管灌洗）
肺泡蛋白沉积症（PAP）
一、概述
• 定义：是一种原因不明的少见肺部弥漫性疾病，以肺泡 及终末细支气管内大量的表面活性蛋白及脂质沉积为特 征。
• 临床症状：渐进性呼吸困难。与胸部CT征象往往矛盾，
即CT征象严重，而临床症状较轻。
• ⑤极少数病例有肺间质纤维化的表现，往往是疾病晚期。
注：虽然CT上表现的铺路石征对PAP非常有特征性，但其亦
可见于严重感染，出血，肿瘤以及流体静力性肺水肿。
• 双肺多发斑片状状磨玻璃改变 ，呈“地图样”改变
• HRCT示磨玻璃改变内小叶间 隔增厚，呈多边形，“铺路石 样”改变，实变影可见“支气 管气象”
间隔增厚，但磨玻璃样影几乎完全消失。
五、鉴别诊断
1.肺泡性肺水肿——“蝶翼征”与本病相似，但常有心脏病 （左心功能不全）和肾病史，常伴双侧胸腔积液。病因治疗 后短期易吸收。 2.肺炎——一般按叶段分布，有急性感染症状，抗炎治疗好 转，可与本病鉴别。 3.特发性肺间质纤维化（IPF)——病变主要分布于两肺下部 外围区，若累及中央部，有由胸膜下至肺门逐渐减轻的特点 。可同时见小叶间隔增厚，胸膜下线，蜂窝影，小结节影， 支扩等。
• 呼吸功能检查 PAP 的肺功能检查最常表现为轻度限制 性通气功能障碍和弥散功能下降
• 支气管灌洗（BALF）特征：
典型的BALF 呈乳白色或浓稠浅黄色液体,放置后分层,光 镜下由大量形态不规则,大小不等的嗜酸颗粒状脂蛋白样 物质组成, PAS 染色阳性,电镜可见较多嗜锇性层状体,并 可见肺泡Ⅱ型细胞。
六、治疗
• 治疗 • 1.症状轻微或无症状——观察 • 2.症状加重或或病人不能维持正常活动时——治
疗 • ⑴ 全肺灌洗 • 能够安全、有效地清除肺泡内蛋白样沉积物，目
前仍然是治疗PAP的标准治疗方法。 • ⑵ 药物疗效差
七、预后
• 由于有10 %PAP 患者可不经任何治疗自然缓解, 还有部分患者症状较轻,可临床观察。通常只有 那些症状较明显,或由于长期低氧血症已出现脏 器损伤的患者才需要进行BAL 治疗。
4.卡氏肺囊虫性肺炎（PCP）——常快速进展为全肺病变结及肝脾肿大。
5.弥漫性支气管肺泡癌——为两肺/一侧/某一叶多发病灶， 呈弥漫粟粒结节、团块或片状影。可合并肺门、纵隔淋巴结 肿大，是重要鉴别征象。临床表现亦不同。
6.肺泡微石症——有特征性的钙化性微结节、磨玻璃影、小 囊肿等。钙化微结节多沿胸膜下区为著，也较多分布于沿 支气管血管束。
胸组读片
病例1
• 影像号：802355789，男，43岁 • 主因心血管疾病症状，外院查CT见双肺弥漫性间质病变。 • 既往史：从事煤矿工作10年，有接触大量煤炭粉尘史，后
又有10年接触大量皮毛、皮革、棉絮等病史，家中饲养鸽 子。
病例2
• 影像号:80088078,女，68岁 • 主诉：咳嗽，咳痰2周，伴发热10天。既往病史：
二、分类
• 一、特发性PAP （90 %）
• 病因不明，近年来认识到粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) 抗体在特发性PAP 发病机制中起重要作用。
• 二、继发性（5%-10%）
• ①血液系统恶性肿瘤及其它影响免疫状态的疾病,如淋巴瘤、白血病、 AIDS、化疗等；免疫缺陷性疾病,如胸腺发育不全、重度联合免疫缺 陷症、免疫球蛋白A 缺陷等。