白介素的抗肿瘤机培训课件
抗肿瘤药物培训 ppt课件
一般管理药物
临床试验用药物 用于临床试验的抗肿瘤药物。
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10 抗肿瘤药物临床应用管理办法
10
抗肿瘤药物分级管理目录
分类 特殊管理药物 一般管理药物
盐酸多柔比星 丝裂霉素 环磷酰胺 顺铂 卡铂 羟喜树碱
临床试验 用药物
盐酸表柔比星 盐酸吡柔比星 破坏DNA化学结 伊立替康 苯丁酸氮芥 构的药物 奥沙利铂 奈达铂
二、从药物作用原理考虑：联合应用作用于不同环节的 抗肿瘤药物，可使疗效增加。如烷化剂加抗代谢药物等。
抗肿瘤药物的联合应用原则 三、从药物毒性考虑：不同毒性的药物联合使用，可
望降低毒性，避免不良反应的叠加，提高疗效。例如： 泼尼松、长春新碱的骨髓抑制作用较小，将它们与其他 药物联合使用，可减少对骨髓的抑制作用。 四、从药物的抗肿瘤谱考虑：
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背景
2011年9月 卫生部
抗肿瘤药物临床应用指导原则
2017年6月 川药事质控
四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准
2018年1月 自贡市中医医院
抗肿瘤药物临床应用管理办法 抗肿瘤药物处方点评制度及实施细则
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抗肿瘤药物临床应用的基本原则
权衡利弊，最大获益 −−−−− 目的明确，治疗有序 医患沟通，知情同意 治疗适度，规范合理 熟知病情，因人而异 −−−−− 不良反应，谨慎处理
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16 四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准
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用法用量-溶媒的选择
化疗药物 顺铂 多西他赛 NS或5%GS 不 超 0.74mg/ml 过 稀释容器及输液管道不能含有 PVC ，因制剂中含有聚氧乙基 代蓖麻油，会引起 PVC 材料里 增塑剂漏出 溶媒选择 NS或5%GS 稀释浓度 不超过1mg/ml 备 注
白细胞介素12及其抗肿瘤作用
人重组白细胞介素12肿瘤免疫新药一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素12新药事项2015年7月25日，丰原药业（000153）与中国科学技术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12药物技术转让及后继合作事宜正式签订《关于白介素-12新药技术成果转让的备忘录》。
备忘录主要内容如下: 1、双方同意中国科学技术大学向公司转让人重组白细胞介素-12药物的科技成果,转让价格约5000万元(最终价格以资产评估结果为准),具体转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后1个月内另行签订转让合同。
2、双方同意以合作的方式完成后续包括临床实验研究和获得新药证书和生产证书的相关研究,具体内容和方式将另行签订技术服务合同。
3、双方同意在合适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实验室,共同推进相关新药研究和开发工作。
二、中科大研究白细胞介素12肿瘤免疫领军核心人物（一）魏海明：教授，博士生导师。
籍贯：安徽。
山东大学医学院免疫学专业博士毕业。
现为中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院实验动物中心主任,中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任。
中国免疫学会终身会员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会副理事长。
2002年以来为首承担参加了9项科研项目，其中国家863课题2项，国家973课题2项，国家自然科学基金项目重点项目1项、面上项目2项，国家新药创制重大专项1项，国家杰出青年科学基金B类1项(国内负责人)。
近5年在J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol，Hepatology，PNAS，J Hepatol等杂志发表SCI论文35篇。
《介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制》分别于2007年获中华医学科技一等奖，2008年获国家自然科学二等奖。
白介素24的抗肿瘤机理
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１１，３１（１）文章编号： １０００－１３３６（２０１１）01－0031-05白介素２４的抗肿瘤机理刘世海 夏海滨陕西师范大学生命科学学院基因治疗研究室，西安 ７１００６２摘要：白介素２４（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２４， ＩＬ－２４）是利用消减杂交技术，从重组的纤维母细胞干扰素和密执毒素共同作用的黑色素瘤细胞株中筛选得到的一种高表达基因。
由于ＩＬ－２４能选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞没有细胞毒作用，因此在肿瘤治疗研究中受到人们广泛的重视。
ＩＬ－２４诱导肿瘤细胞凋亡的机理涉及多种信号途径，有些信号途径目前还不十分清楚。
本文就ＩＬ－２４通过启动不同的信号途径，诱导广泛的肿瘤细胞凋亡的机理作一综述，从而为ＩＬ－２４抗肿瘤机理研究提供一些有用的信息。
关键词：白介素２４；肿瘤；细胞凋亡中图分类号：Ｑ２９１收稿日期：２０１０－０８－０９国家自然科学基金项目（３０８７２９９３）资助作者简介：刘世海（１９８１－）， 男， 博士生，Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｈｌｉｕ＠ｓｔｕ．ｓｎｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；夏海滨（１９６５－），男，博士，教授，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｂｘｉａ２００１＠１６３．ｃｏｍ白介素２４（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２４， ＩＬ－２４）又称为黑色素瘤分化相关基因７（ｍｅｌａｎｏｍａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ７， ＭＤＡ－７），是Ｊｉａｎｇ等［１］用消减杂交分析法，从重组的纤维母细胞干扰素和蛋白激酶Ｃ活化剂密执毒素（ｍｅｚｅｒｅｉｎ， ＭＥＺ）共同处理的黑色素瘤细胞株中筛选发现的一个高表达基因。
后续的研究发现，将该基因导入多种肿瘤中后可引起肿瘤细胞生长阻滞和凋亡，降低肿瘤细胞克隆的形成。
由此证明它是一种新的抑癌基因。
随着对ＭＤＡ－７研究的深入，根据该基因的结构、染色体定位、氨基酸序列同源性以及具有细胞因子样的特征，ＭＤＡ－７被重新命名为ＩＬ－２４，归属于ＩＬ－１０家族［２］。
白介素12的抗肿瘤机
预存免疫的状态决定IL-12或Cy+IL-12疗效
免疫细胞转导试验步骤
正常供体小鼠
肿瘤疫苗
T细胞缺失受体小鼠
肿瘤接种
14 day
肿瘤接种
T cell
输入T细胞
2 day
IL-12/Cy+IL-12 治疗 治疗效果?
排斥接种
预存免疫在白介素12治疗中的关键作用
输入细胞
无 未分化T细胞 未分化T细胞 未分化T细胞 肿瘤特异T细胞 肿瘤特异T细胞
抗原集中释放期
单独化疗有效期 -2 0 7
14
有效 无效
抗肿瘤T细胞过继
化疗后伴随的肿瘤坏死
MCA207肿瘤对照
环磷酰胺3天后
化疗后局部注射树突细胞可以提高疗效
对照
肿 瘤 大 小
Cy Cy+ DC (6天) Cy+ DC (2天)
化疗开始后天数
过继的抗肿瘤免疫细胞是否被化疗释放的肿 瘤抗原激活？
抗原集中释放期
单独化疗有效期 -2 0 抗肿瘤T细胞过继 局部树突细胞注射 7
14
有效
无效
化疗激活抗肿瘤免疫的直接证据
• 体内测试：Winn氏法检验脾细胞抗肿瘤活性 • 体外测试：肿瘤抗原刺激下的T细胞干扰素释放 • 瘤内检验：化疗前后T细胞浸润对比
Winn氏法检验脾细胞抗肿瘤活性
• • • • • 肿瘤与脾（免疫）细胞混合后接种 无抗肿瘤能力的脾细胞能促进成瘤（feeder） 有抗肿瘤能力的脾细胞能抑制成瘤 抗肿瘤能力是否特异可以用不相关肿瘤做对照 特异性表明是T细胞应答
白介素12 结合化疗治疗 32天小鼠MCA207肿瘤模型：治疗前
环磷酰胺加白介素12（Cy+IL-12)治疗一周
肿瘤的免疫治疗 ppt课件
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8
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9
作用机制
• 在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需 要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PDL1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定 接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中 止。
• 肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是 提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的 表达量。
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已上市的PD-1/PD-L1抗体
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12
适 应 症
• 自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式 批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝 癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇 金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度 不稳定（MSI-H）的实体瘤。 • 此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴 性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺 癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、 恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他 多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的 疗效。
2
肿瘤免疫治疗的历史和现状
• 19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段 • 上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段： 1984 年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤 免疫治疗带来一线曙光。 • 上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开 关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的 突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性 T淋巴相关抗原4（CTLA4, 其基因于1987年被克 隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死 亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）1mg/kg16%3mg/kg26%
10mg/kg
15%
3年OS
5年OS
13%
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26%
白细胞介素PPT课件
• IL-1的分子结构和编码基因：
• 定位于2号染色体
• IL-1氨基酸数目：IL-α 159个；IL-lβ l53个 • IL-1分子质量(kDa)：17.5；17.3
• IL-1主要产生细胞：
• 活化的单核/巨噬细胞 • 小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前单核细胞株U937
的能力 • IL-37能保护LPS诱导的休克小鼠 • IL-37与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫
抑制功能
Marcel FN. et al. Nature Immunology 2010.11: 1014-1024
IL-33
• Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时 上调的蛋白质（1990）
• 1979年统一命名为IL-1,包括IL-1α 1β
IL-1前体形式（Pro IL-1）需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分子。如Pro IL-1β可被 caspase-1或ICE（the interleukin-1 converting enzyme)裂解形成成熟的IL-1 β发 挥功能。
Yrina Rochman et al. Nature Immunology.2009.9
IL-4
• 1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B
细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子-1（B
cell growth factor-1,BCGF-1)
• 1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介
• IL-2含有133aa，分子量为15.5kDa • N端有糖基化修饰 • 三个半胱氨酸：58、105、125位
• IL-2主要产生细胞：
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输入细胞
无 未分化T细胞 未分化T细胞 未分化T细胞 肿瘤特异T细胞 肿瘤特异T细胞 肿瘤特异T细胞
治疗
IL-12 生理盐水
白介素的抗肿瘤机
26
对白介素12有无应答的肿瘤模型对比
tumor/strainimmunogenictumor size (day)cure rate
MCA105/B6 yes MCA203/B6 yes
13-17 mm(14) 5/5 10-14 mm(14) 4/5
MCA205/B6 yes Sa1/AB6F1 yes CT-26/CB6F1 yes
例子1
例子2
白介素的抗肿瘤机
22
巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据
H&E组织学染色
巨嗜细胞染色
T 细胞染色
TUNEL自杀细胞染色
白介素的抗肿瘤机
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白介素12启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制
对照 溴嘧啶标记肿瘤增生 治疗
白介素的抗肿瘤机
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环磷酰胺加白介素是否对所有肿瘤有效？
有效肿瘤模型:
C57B/6: MC203, MCA205, MCA207, FBL-3
6-10 mm(14) 0/5 5-17 mm(7-12) 0/10
白介素的抗肿瘤机
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免疫型肿瘤 与
共存(预存)免疫的概念
白介素的抗肿瘤机
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免疫型肿瘤就是能够在接种后不久自动 诱发宿主免疫识别的肿瘤
识别的结果＝肿瘤生长与抗肿瘤免疫共存
白介素的抗肿瘤机
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什么是共存（预存）免疫？
肿瘤与抗肿瘤免疫之间的平衡 • 宿主免疫系统对肿瘤抗原有特异性识别 • 肿瘤通过提供抗原维持这个免疫应答 • 这个免疫应答对肿瘤有遏制作用 • 应答的性质属于Th1型细胞应答
由抗原呈递细胞在受到外源物质（包括内毒素）刺 激时分泌
属于“危险信号”之一：和外源侵入相关 修饰T细胞或者NK细胞，决定后天免疫走向 先天免疫与后天获得性免疫之间的衔接因子 刺激靶细胞g-干扰素分泌（Th1型免疫应答） 至今发现的最有效的抗肿瘤单因子 作用与范围与内毒素十分相似 单独用药可以治愈小肿瘤（<1cm)
白介素的抗肿瘤机
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IL-12和Cy+IL-12在Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果
100% 50%
对照
IL-12
Cy+IL-12 Cy
存活率
0%
0
10
20
30
40
接种
治疗
天数
白介素的抗肿瘤机
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白介素12的抗肿瘤机理研究
白介素的抗肿瘤机
19
Cy+IL-12的抗肿瘤作用是Th1型T免疫应答
宿主
正常 裸鼠 （T和B细胞缺失）
白介素的抗肿瘤机
30
预存免疫的状态决定IL-12或Cy+IL-12疗效
白介素的抗肿瘤机
31
免疫细胞转导试验步骤
正常供体小鼠
肿瘤疫苗
T细胞缺失受体小鼠
肿瘤接种
14 day
肿瘤接种 排斥接种
T cell
输入T细胞
2 day
IL-12/Cy+IL-12 治疗
白介素的抗肿瘤机
治疗效果?
32
预存免疫在白介素12治疗中的关键作用
• 白介素１２配合化疗在某些肿瘤模型有出奇的疗 效
白介素的抗肿瘤机
6
白介素12 结合化疗治疗 32天小鼠MCA207肿瘤模型：治疗前
白介素的抗肿瘤机
7
环磷酰胺加白介素12（Cy+IL-12)治疗一周
白介素的抗肿瘤机
8
环磷酰胺加白介素12治疗2周
白介素的抗肿瘤机
9
环磷酰胺加白介素12治疗3周
白介素的抗肿瘤机
T细胞受体敲除鼠
（T细胞缺失）
咖玛干扰素敲除鼠 （Th 1型缺失）
白介素-4敲除鼠 （Th 2型缺失）
治愈率
10/10 0/5 0/20 0/20 10/10
白介素的抗肿瘤机
20
与肿瘤排斥所对应的强免疫反应
治疗之前
治疗之后
CD4
CD8
白介素的抗肿瘤机
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白介素12启动的抗肿瘤免疫细胞分布
T细胞
巨嗜细胞
BALB/c: CT26, CSA1M, OV-HM
A/J: Sa1
无效肿瘤模型:
C57BL/6: MCA101,B16, LLC, Pan02, EL-4
C57BL/6: autochthonous primary tumors
BALB/c: 4T1, S180
白介素的抗肿瘤机
25
为什么白介素12在有的肿瘤治疗模型里如此 有效，但在其他肿瘤治疗模型几乎无效？
10
环磷酰胺加白介素12治疗4周
白介素的抗肿瘤机
11
环磷酰胺加白介素12治疗5周
白介素的抗肿瘤机
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环磷酰胺加白介素12治疗6周
白介素的抗肿瘤机
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通过白介素12提高化疗的抗肿瘤效果
no Rx IL-12 alone
Cy alone
Cy+IL-12
白介素的抗肿瘤机
14
18天腹腔实体MCA207肿瘤
白介素的抗肿瘤机
15
14天静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型
白介素的抗肿瘤机
16
Cy+IL-12在腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果
接瘤途径
i.p.腹腔 i.p.腹腔 i.v.肺扩散 i.v.肺扩散
治疗（起始天数） 对照
Cy+IL-12 (18)
对照
Cy+IL-12 (14)
治愈率（存活天）
0/5 (20-27) 5/5 (>90) 0/5 (21-31) 8/8 (>90)
白介素的抗肿瘤机
4
如何做肿瘤治疗效果试验
0-30 天
肿瘤细胞
治疗
能发表的疗效
1) 抑制性作用 (>90%)
2) 肿瘤体积减小（少见)
3) 治愈 （罕见)
白介素的抗肿瘤机
5
白介素１２单独使用的最佳治疗效果实例
• 白介素１２单独治疗一般只对某些初期建立的小 肿瘤（<１０毫米直径）有效
• 除了手术切除，常规以及以前开发的免疫治疗对 于长期建立（>3周）的大肿瘤负担（>15毫米直 径，５%体重）一般无法治愈
白介素的抗肿瘤机
内容提要
• 白介素12的抗肿瘤效果 • 白介素12的抗肿瘤机理 • 白介素12可能的临床应用 • 白介素12的历史 • 白介素12在国外的现状 • 白介素12申报国内肿瘤治疗的可行性
白介素的抗肿瘤机
2
白介素12的抗肿瘤效果
白介素的抗肿瘤机
3
Interleukin 12 (IL-12) 白介素12
9-15 mm(14) 4/5 12-22 mm(10-14)12/15
10-13 mm(14) 6/10
MCA101/B6 no
Bng/B6 no
Pan02/B6
no
4T1/CB6F1 no
7-15 mm(10-14) 0/10 4-13 mm(7-14) 0/10 5-14 mm(7-14) 0/10