药物分析第04章定量分析样品前处理与分析方法验证
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药物分析-第四章-前处理
第四章 药物定量分析与分析 方法验证
⊙定量分析样品前处理方 • ⊙ 定量分析方法法特点
• ⊙药品质量标准分析方法验证
一、定量分析样品前处理方法
• Pretreatment of sample used in quantitative
• analysis
概述
定量分析样品前处理方法
I
CH3COHN
A
13mm 20mm
7mm
B
C
166mm
尾部 D
滤纸 356mm
25mm
滤纸
E
F
G
• A.燃烧瓶 B.铂丝网 C.D.盛固体样品滤纸及其折叠 法
氧瓶燃烧法
•
样品
吸收液
测定方法
• 含氟有机药物 H2O •
pH4.3 HAc-NaAc Buffer 茜素氟蓝
•
分光光度法
• 含氯有机药物 NaOH溶液 银量法 汞量法
第三节 药品质量标准分析方法验证
• 目的：
• 证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求 • • 效能指标： • 评价分析方法的尺度
• 效能指标包括: • 精密度, 准确度, 检测限,定量限,选择性, • 线性与范围, 耐用性
• (1) 准确度（accuracy） ：
• 测量值与真实值接近的程度
• 表示: 回收率
-
OO
O OSb
OO
HC C O
2K+ 3H2O
O C CH O
O C CH CH C O
酒石酸锑钾
O Fe
富马酸亚铁
O HO As OH
含金属有机药 物
卡巴胂
金属有机药物
NHCONH2
⊙定量分析样品前处理方 • ⊙ 定量分析方法法特点
• ⊙药品质量标准分析方法验证
一、定量分析样品前处理方法
• Pretreatment of sample used in quantitative
• analysis
概述
定量分析样品前处理方法
I
CH3COHN
A
13mm 20mm
7mm
B
C
166mm
尾部 D
滤纸 356mm
25mm
滤纸
E
F
G
• A.燃烧瓶 B.铂丝网 C.D.盛固体样品滤纸及其折叠 法
氧瓶燃烧法
•
样品
吸收液
测定方法
• 含氟有机药物 H2O •
pH4.3 HAc-NaAc Buffer 茜素氟蓝
•
分光光度法
• 含氯有机药物 NaOH溶液 银量法 汞量法
第三节 药品质量标准分析方法验证
• 目的：
• 证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求 • • 效能指标： • 评价分析方法的尺度
• 效能指标包括: • 精密度, 准确度, 检测限,定量限,选择性, • 线性与范围, 耐用性
• (1) 准确度（accuracy） ：
• 测量值与真实值接近的程度
• 表示: 回收率
-
OO
O OSb
OO
HC C O
2K+ 3H2O
O C CH O
O C CH CH C O
酒石酸锑钾
O Fe
富马酸亚铁
O HO As OH
含金属有机药 物
卡巴胂
金属有机药物
NHCONH2
药物定量分析和分析方法验证
4. 分析方法验证
专属性（特异性）和灵敏度尤为重要 标准曲线、精密度应包含全部样本浓度 需考察方法回收率、提取回收率 测定过程中进行质控
总论部分小结
质量标准的主要内容 药品检验的基本程序 杂质的来源和分类 杂质限量计算 一般杂质的检查方法 分析方法验证的内容
8. 耐用性 测定条件有小的变动时结果不受影 响的泌物、排泄物 2. 生物样本特点： 组成复杂、药物浓度低
3. 前处理方法：
去蛋白： 有机溶剂、中性盐、强酸、重金属盐、酶 分离、纯化和浓集： 液液萃取(LLE)、液－固萃取(LSE) 化学衍生化
准确度 鉴别 杂 定量 质 测 限度 定 含量测定及 溶出度测定 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性
+ +
+
+ +
+ +
+ + + +
+ -
+ -
+ +
+ +
+ + + +
1. 准确度 测定结果和真实值的接近程度 一般以回收率表示 回收率＝(测定值-空白值)/加入量× 100％ 2. 精密度 多次测定结果的接近程度 还包括重复性、中间精密度、重现性等 用相对标准偏差(RSD)、标准偏差(S) 等表示
第四章 药物定量分析 和分析方法验证
一、样品前处理方法
前处理的目的： 将药物转变为适合分析的状态 前处理方法： 水解、氧化还原、有机破坏（干法、湿 法、氧瓶燃烧）等
二、分析方法的验证
证明方法适合检测要求 起草质量标准和更改工艺时需要验证 具体要求可参见“中国药典” 附录XIX
第04章定量分析样品前处理
适用于含卤素、硫、氮、硒等 有机药物的分析
本法特点是简便、快速、破坏完 全，尤其适用于微量样品的分析
（ 2） 仪器与材料
①仪器装置 燃烧瓶为500、1000或
2000ml无色、磨口、厚壁、 硬质玻璃锥型瓶；瓶塞空 心，底部熔封铂丝一根， 下端呈螺旋状或网状
②称样用材料及称样 A. 固体样品 无灰滤纸 B. 液体样品 纸袋 C. 软膏类样品：将适量样品置不含 被测成分的蜡油纸中包裹严密，外层 再用无灰滤纸包裹
第四章 药物定量分析与分析方 法验证
第一节 定量分析样品的前处理方法
一、含卤素有机药物的分析
含卤素有机药物系指药物分子结 构中所含卤素直接与芳环或脂肪链相 连者，而不包括某些有机药物的卤酸 盐或氢卤酸盐
结构特点：C—X
（一）卤原子的活泼性
1. 卤原子与碳原子直接相连，卤原 子的活泼性和它直接相连的烃基的结 构有很大关系
1000ml
2000ml或特殊结 构的燃烧瓶
正确选用燃烧瓶的目的在于： 样品能在足够的氧气中燃烧分解完 全；有利于将燃烧分解产物较快地 吸收到吸收液中；防止爆炸的可能 性。
②测定含氟有机药物时，用石英制 燃烧瓶 ③铂丝燃烧时起催化作用 ④应同时做空白试验 ⑤燃烧时要注意防爆
⑥燃烧要完全 ⑦燃烧产生的烟雾完全被吸收
2. 碱性或酸性还原后测定法
本法是将含卤素有机药物在碱性或 酸性下，加还原剂（如锌粉）加热回 流，药物产生还原裂解反应，使有机 结合的卤素转变为无机的卤素离子， 然后采用银量法（Fajans法）测定。
本法适用于测定结构中碘与苯环直 接相连，且一个苯环上含多个碘原子 的含卤素有机药物。
（1） 碱性还原后测定法
（3）操作方法
①燃烧瓶燃烧前的准备 用洗液洗净后，按各药品项下的规定加
本法特点是简便、快速、破坏完 全，尤其适用于微量样品的分析
（ 2） 仪器与材料
①仪器装置 燃烧瓶为500、1000或
2000ml无色、磨口、厚壁、 硬质玻璃锥型瓶；瓶塞空 心，底部熔封铂丝一根， 下端呈螺旋状或网状
②称样用材料及称样 A. 固体样品 无灰滤纸 B. 液体样品 纸袋 C. 软膏类样品：将适量样品置不含 被测成分的蜡油纸中包裹严密，外层 再用无灰滤纸包裹
第四章 药物定量分析与分析方 法验证
第一节 定量分析样品的前处理方法
一、含卤素有机药物的分析
含卤素有机药物系指药物分子结 构中所含卤素直接与芳环或脂肪链相 连者，而不包括某些有机药物的卤酸 盐或氢卤酸盐
结构特点：C—X
（一）卤原子的活泼性
1. 卤原子与碳原子直接相连，卤原 子的活泼性和它直接相连的烃基的结 构有很大关系
1000ml
2000ml或特殊结 构的燃烧瓶
正确选用燃烧瓶的目的在于： 样品能在足够的氧气中燃烧分解完 全；有利于将燃烧分解产物较快地 吸收到吸收液中；防止爆炸的可能 性。
②测定含氟有机药物时，用石英制 燃烧瓶 ③铂丝燃烧时起催化作用 ④应同时做空白试验 ⑤燃烧时要注意防爆
⑥燃烧要完全 ⑦燃烧产生的烟雾完全被吸收
2. 碱性或酸性还原后测定法
本法是将含卤素有机药物在碱性或 酸性下，加还原剂（如锌粉）加热回 流，药物产生还原裂解反应，使有机 结合的卤素转变为无机的卤素离子， 然后采用银量法（Fajans法）测定。
本法适用于测定结构中碘与苯环直 接相连，且一个苯环上含多个碘原子 的含卤素有机药物。
（1） 碱性还原后测定法
（3）操作方法
①燃烧瓶燃烧前的准备 用洗液洗净后，按各药品项下的规定加
药物分析课件 第四章 药物定量分析与分析方法验证_OK
样品能在足够的氧气中燃烧分解完全样品能在足够的氧气中燃烧分解完全有利于将燃烧分解产物较快地吸收到吸有利于将燃烧分解产物较快地吸收到吸防止爆炸的可能性防止爆炸的可能性26燃烧瓶要洁净不能残留有机溶剂不能用有机润滑剂涂抹瓶塞要有防爆措施氧气要充足确保燃烧完全产物不能有黑色炭化物燃烧产生的烟雾要被完全吸收充分振摇和放置都是为了保证吸收完全例
③要有防爆措施 ④氧气要充足，确保燃烧完全，产物不能有黑色
炭化物 ⑤燃烧产生的烟雾要被完全吸收
充分振摇和放置都是为了保证吸收完全 例：碘产生紫色烟雾；氯、氟产生白色烟雾，烟
雾颜色完全消失后，即表示吸收完全 ⑥测定含氟有机化合物时要用石英燃烧瓶
26
4、应用
含卤素、硫、磷、氟及硒等有机药物的鉴别、杂 质的检查及含量测定
100%
注射剂：标示量％＝
V0
V T 标示量
100%
V VO
T F 标示量
100%
VO : 量取注射剂的体积， ml
36
(2)间接滴定法 1）生成物滴定法
供试品＋试剂 A 化合物 B
化合物 B＋滴定液 C 化合物 D
计量滴定液消耗的量，计算供试品的含量 计算同直接滴定法
37
2）回滴定法（剩余滴定法） 原理：先在待测样品溶液中加定量、过量的滴定
10
（一）湿法破坏
（1） 硝酸-高氯酸法 适用于血、尿、组织等生物样品的破坏，有
机金属药物经破坏后，得到的无机金属离子一 般呈高价态。
本法不能用于含氮杂环药物的破坏
干法灼烧法 11
（2） 硝酸-硫酸法 适用于大多数有机物质的破坏，破坏得到的
无机金属离子均为高价态。 不能用于含碱土金属有机药物的破坏
27
氧瓶燃烧
③要有防爆措施 ④氧气要充足，确保燃烧完全，产物不能有黑色
炭化物 ⑤燃烧产生的烟雾要被完全吸收
充分振摇和放置都是为了保证吸收完全 例：碘产生紫色烟雾；氯、氟产生白色烟雾，烟
雾颜色完全消失后，即表示吸收完全 ⑥测定含氟有机化合物时要用石英燃烧瓶
26
4、应用
含卤素、硫、磷、氟及硒等有机药物的鉴别、杂 质的检查及含量测定
100%
注射剂：标示量％＝
V0
V T 标示量
100%
V VO
T F 标示量
100%
VO : 量取注射剂的体积， ml
36
(2)间接滴定法 1）生成物滴定法
供试品＋试剂 A 化合物 B
化合物 B＋滴定液 C 化合物 D
计量滴定液消耗的量，计算供试品的含量 计算同直接滴定法
37
2）回滴定法（剩余滴定法） 原理：先在待测样品溶液中加定量、过量的滴定
10
（一）湿法破坏
（1） 硝酸-高氯酸法 适用于血、尿、组织等生物样品的破坏，有
机金属药物经破坏后，得到的无机金属离子一 般呈高价态。
本法不能用于含氮杂环药物的破坏
干法灼烧法 11
（2） 硝酸-硫酸法 适用于大多数有机物质的破坏，破坏得到的
无机金属离子均为高价态。 不能用于含碱土金属有机药物的破坏
27
氧瓶燃烧
药物分析第04章分析样品前处理
I 2 2 N 2 S 2 O a 3 2 N N a 2 S 4 I O a 6
20
三、经有机破坏的分析方法
有机卤素及金属的药物结构中的卤素或 金属离子与碳原子结合牢固者,用上述方法 难以成为无机的化合物,此时必须采用有机 破坏的方法,使之转变为无机化合物,方可进 行测定.
1 湿法破坏法 2 干法破坏法 3 氧瓶燃烧法
泛影酸（卤素原子与芳环相连,化学键牢固）
COOH
COONa
I I
回流
CH3COHN
+11NaOH +3Zn
NHCOCH3
加热
I
H 2N
NH 2
+3NaI+2CH3COONa+3Na2ZnO2+3H2O
NaI+AgNO3
AgI +NaNO3
曙红钠为吸附指示剂 黄色 玫瑰红色
18
（2）酸性还原后测定
在醋酸酸性条件下加还原剂锌粉,加热 回流,使碳-碘键断裂,形成无机碘化物后用 银量法测定. 如：碘番酸含量测定
CH3CONH I
碘他拉酸
I
CONHCH3
HO
ICHΒιβλιοθήκη CHCOOHH2NC2H5 I
碘番酸
Br
CO
CO
SO 3N a
OH SO 3N a
磺溴酞钠
6
O
F
COOH
N
N
诺氟沙星
HN
C2H5
醋酸氟轻松
HO CH3
CH2OCOCH3
C CH3
O
O
CH3 C
O CH3
H
FH
O
7
F
2. 常见的含金属元素的有机药物
20
三、经有机破坏的分析方法
有机卤素及金属的药物结构中的卤素或 金属离子与碳原子结合牢固者,用上述方法 难以成为无机的化合物,此时必须采用有机 破坏的方法,使之转变为无机化合物,方可进 行测定.
1 湿法破坏法 2 干法破坏法 3 氧瓶燃烧法
泛影酸（卤素原子与芳环相连,化学键牢固）
COOH
COONa
I I
回流
CH3COHN
+11NaOH +3Zn
NHCOCH3
加热
I
H 2N
NH 2
+3NaI+2CH3COONa+3Na2ZnO2+3H2O
NaI+AgNO3
AgI +NaNO3
曙红钠为吸附指示剂 黄色 玫瑰红色
18
（2）酸性还原后测定
在醋酸酸性条件下加还原剂锌粉,加热 回流,使碳-碘键断裂,形成无机碘化物后用 银量法测定. 如：碘番酸含量测定
CH3CONH I
碘他拉酸
I
CONHCH3
HO
ICHΒιβλιοθήκη CHCOOHH2NC2H5 I
碘番酸
Br
CO
CO
SO 3N a
OH SO 3N a
磺溴酞钠
6
O
F
COOH
N
N
诺氟沙星
HN
C2H5
醋酸氟轻松
HO CH3
CH2OCOCH3
C CH3
O
O
CH3 C
O CH3
H
FH
O
7
F
2. 常见的含金属元素的有机药物
药物定量分析与分析方法验证
例3、枸橼酸铁铵的测定
ChP（2000）
ห้องสมุดไป่ตู้取本品约 0.5g ，精密称定，置具塞锥形瓶中。加
水15ml溶解后，加硫酸lml，加热至溶液由暗棕色变成
淡黄色，放冷至约 15℃，滴加高锰酸钾试液至溶液显 粉红色并持续 5s ，加盐酸 15ml 与碘化钾试液 15ml ，密 塞，静置 3min ，加水 50ml 稀释后，用硫代硫酸钠滴定 液(0.1mol/L)滴定至近终点时，加淀粉指示液2ml，继 每 lml 的硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L) 相当于 5.585mg
续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。 的Fe。
（二）经水解后测定法
1.碱水解后测定法 是将含卤素的有机药物溶于适当 溶剂（如乙醇）中，加氢氧化钠溶液或硝酸银溶液后， 加热回流使其水解，将有机结合的卤素经水解作用转 变为无机的卤素离子，然后选用间接银量法进行测定。 本法适用于含卤素有机药物结构中卤素原子结合不牢 固的药物，如卤素和脂肪碳链相连者。
(0.1mol/L)相当于25.29mg的汞撒利。
3、经还原分解后测定法 ①碱性还原后测定 卤素结合于芳环上时，由
于分子中碘的结合较牢固，需在碱性溶液中加还原
剂（如锌粉）回流，使碳-碘键断裂，形成无机碘 化物后测定。 ②酸性还原后测定法 两法均是将含卤素有机药物在碱性或酸性下，加
还原剂（如锌粉）加热回流，药物产生还原裂解反
C4H7Cl3O·1/2H2O。
反应摩尔比为1∶3
T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数
c——滴定液浓度，mol/L
M——被测物的摩尔质量，g/mol n——1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即 反应摩尔比为1∶n
04第四章药物定量分析与分析方法验证
▪ 2010年，美国科学家理查德·赫克与日本科学家根岸荣一和铃木章因在 有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究成果而获奖。这 一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造 出复杂的有机分子。
▪ 2009年，英国科学家文卡特拉曼·拉马克里希南、美国科学家托马斯·施 泰茨和以色列科学家阿达·约纳特因对“核糖体的结构和功能”研究的 贡献而获奖。
H2O2-NaOH液 或NaOH液硫酸肼饱和液
NaOH液硫酸肼饱和液
测定方法
pH4.3 HAc-NaAc Buffer 茜素氟蓝 分光光度法
银量法 汞量法 分光光度法
银量法 分光法
银量法 碘量法 汞量法 分光法
碘苯酯含量测定
取本品约20mg，精密称定，照氧瓶燃烧法进行有机破坏，用NaOH T.S. 2ml与H2O 10ml为吸收液，待吸收完全后，加溴醋酸溶液10 ml，密 塞，振摇放置数分钟，加甲酸约1ml，用水洗涤瓶口，并通入空气流约 3~5min，以除去剩余的溴蒸气，加KI 2g，密塞，摇匀，用Na2S2O3液 (0.02mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失， 并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的硫代硫酸钠液(0.02mol/L)相当 于1.388mg的C19H29IO2
（四）最低定量限LOQ 3～5倍t1/2，或1/10～1/20倍Cmax
（五）样品稳定性 室温、冻融、长期冰冻
（六）提取回收率（绝对回收率） 一般低于100％，须稳定
（七）质控样品 已知浓度样品均匀放入待测生物样品序列中，以
确保定量测定的准确度
样品 固相净化 及 反相高效液相色谱法 测定血浆中茶碱
测定条件稍有变动时，对测定结果的影响程度。
▪ HPLC法变动因素有：流动相组成与pH，色谱柱， 柱温，流速等。
▪ 2009年，英国科学家文卡特拉曼·拉马克里希南、美国科学家托马斯·施 泰茨和以色列科学家阿达·约纳特因对“核糖体的结构和功能”研究的 贡献而获奖。
H2O2-NaOH液 或NaOH液硫酸肼饱和液
NaOH液硫酸肼饱和液
测定方法
pH4.3 HAc-NaAc Buffer 茜素氟蓝 分光光度法
银量法 汞量法 分光光度法
银量法 分光法
银量法 碘量法 汞量法 分光法
碘苯酯含量测定
取本品约20mg，精密称定，照氧瓶燃烧法进行有机破坏，用NaOH T.S. 2ml与H2O 10ml为吸收液，待吸收完全后，加溴醋酸溶液10 ml，密 塞，振摇放置数分钟，加甲酸约1ml，用水洗涤瓶口，并通入空气流约 3~5min，以除去剩余的溴蒸气，加KI 2g，密塞，摇匀，用Na2S2O3液 (0.02mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失， 并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的硫代硫酸钠液(0.02mol/L)相当 于1.388mg的C19H29IO2
（四）最低定量限LOQ 3～5倍t1/2，或1/10～1/20倍Cmax
（五）样品稳定性 室温、冻融、长期冰冻
（六）提取回收率（绝对回收率） 一般低于100％，须稳定
（七）质控样品 已知浓度样品均匀放入待测生物样品序列中，以
确保定量测定的准确度
样品 固相净化 及 反相高效液相色谱法 测定血浆中茶碱
测定条件稍有变动时，对测定结果的影响程度。
▪ HPLC法变动因素有：流动相组成与pH，色谱柱， 柱温，流速等。
药物分析 第4章 药物定量分析与分析方法验证
三氯叔丁醇的含量测定
CCl3-C(CH3)2-OH + 4NaOH
+ HCOONa +2H2O
△
(CH3)2CO +3NaCl
NaCl + AgNO3
AgCl
+ NaNO3
AgSCN +
AgNO3 + NH4SCN
NH4NO3
2. 用酸水解后测定法
某些含金属的有机药物，用 适当的酸性水溶液溶解并转化为 可溶性盐，适合于分析。
含量% = （V 空白 – V 剩余) ×T ×F /W×100%
例如：司可巴比妥钠的含量测定 间接碘量法 做空白试验 90页
CH2 CH CH2 C C3H7 CH CH3
O H C N C ONa C N O
司可巴比妥钠
求滴定度？ 写出含量计算式？
二、光谱分析法
（一）紫外-可见分光光度法（200nm～760nm) 灵敏度高，可达10-4g/ml ～ 10-7g/ml 1. 特点 准确度高，SRD（%）为2% ～5% 仪器价格低廉，操作简单，易普及，应用 范围广。
湿法破坏 干法破坏
(一)湿法破坏
HNO3-H2SO4法 H2SO4-硫酸盐法
H2SO4-HClO4法
H2SO4-KMnO4 分解剂 和 氧化剂 破坏共价键
应用实例：凯氏定氮法
用于蛋白质、氨基酸、含有氨基的药物、
含有酰胺结构的药物的含量测定
常量法和半微量法
操作过程：
1、消化：
药物置凯氏烧瓶中，加入硫酸、硫酸钾，
（2）间接滴定法
①生成物滴定法
例如 葡萄糖酸锑钠的含量测定
H+
Sb5+ + 2KI
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I、Br、Cl、F
医学ppt
8
常见的含卤素有机药物
CH3 C H 3 C C C l3 三氯叔丁醇
OH
Cl3C
CCl3
六氯对二甲苯
医学ppt
9
COOH
I
I
CH3CONH
NHCOCH3
I
泛影酸
医学ppt
10
（二）含金属有机药物
含金属的有机药物：金属原子不与碳原子直接相 连，通常为有机酸及酚的金属盐或配位化合物 。
第四章 药物定量分析与分析方法验证
医学ppt
1
本章主要内容：
第一节 定量分析样品的前处理方法
一、概述
二、不经有机破坏的分析方法
三、经有机破坏的分析方法
第二节 定量分析方法的特点
第三节 药品分析方法验证
医学ppt
2
本章主要学习目的： 1.熟悉不经有机破坏的分析方法； 2.熟悉经有机破坏的分析方法； 3.掌握氧瓶燃烧法； 4.掌握测定方法的效能指标。
C CO
O C CH O O Fe
富马酸亚铁
医学ppt
13
CH2OH
HOCH2
CHOH CHO OH
HOCH O- OCH
CHO Sb O Sb OCH Na3·9H 2O
CHO COO-
OCH -OOC
葡萄糖酸锑钠
医学ppt
14
含金属或卤素有机药物定量分析 前的处理方法有两大类：
➢1.不经有机破坏的分析方法(3种方法) 直接测定法;经水解后测定法;经还原后测定
法；
➢2.经有机破坏的分析方法(2种方法)
湿法破坏(硝酸-高氯酸法;硝酸-硫酸法;硫酸
-硫酸盐法等);干法破坏。
医学ppt
15
二、不经有机破坏的分析方法
本法主要适用于含金属有机药物或结合不牢固 的含卤素等药物的分析。
（一） 直接测定法
适用于金属原子不直接与碳原子相连
的含金属有机药物或某些C—M键结合不牢
CCl3—C(CH3 ) 2— OH + NaOH (CH3 ) 2 CO+NaCl + HCOONa
定量过量
NaCl + AgNO3
AgCl↓+NaNO3
AgNO3 + NH4SCN
AgSCN+NH4NO3
Fe3+为指示剂: 淡红棕色
Fe3+ + SCNˉ
Fe (SCN) 2+
医学ppt
24
2、酸水解后测定法
固的有机金属药物,在水溶液中可电离。
医学ppt
16
（一） 直接测定法
（1）金属离子不直接与碳原子相连
例如：乳酸钙
加热
0.3g+水100ml 放冷+NaOH 15ml
EDTA钠盐滴定 钙紫红素指示剂
(紫→纯蓝)
指示剂-钙
指示剂+碱
医学ppt
17
（2） 适用于C-M (金属原子直接与碳原 子相连）键结合不牢固的有机金属药物, 在水溶液中可以电离。
硬脂酸镁与定量硫酸共沸、水解生成硬 脂酸和硫酸镁,剩余的酸以氢氧化钠滴定。
Mg(C17H35COO)2 +H2SO4
医学ppt
22
例1 三氯叔丁醇的测定
原理 三氯叔丁醇在氢氧化钠溶液中加热回流水解， 氯元素全部转变成氯化钠，然后用剩余滴定法，即于 水解液中加硝酸酸化，再加入定量过量的硝酸银滴定 液，使Cl-生成AgCl沉淀，过量的硝酸银，以Fe3+为指 示剂，用硫氰酸铵液回滴定。
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例1 三氯叔丁醇
S5 b 2 K H I S3 b I2 2 K
I 2 2 N 2 S 2 O a 3 2 N N a 2 S 4 I O a 6
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21
（二） 经水解后测定法
1.碱水解测定法
将含卤素的有机药物溶于适当溶剂（如乙 醇）中,加氢氧化钠溶液或硝酸银溶液后,加热回 流使其水解,将有机结合的卤素,经水解作用转变 为无机的卤素离子,然后选用间接银量法进行测 定。
例如：
富马酸亚铁溶于热硫酸，同时分解释
放出亚铁离子，可选用铈量法进行测定。
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18
例1 富马酸亚铁的含量测定
取本品约0.3g，精密称定，加稀硫酸
15ml，加热溶解后，放冷，加新沸过的冷水
50ml与邻二氮菲指示液2 滴，立即用硫酸铈滴
定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白
试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当
一、概 述
（一）含卤素有机药物 系指药物分子结构中所含卤素直接与芳环
或脂肪链相连者，而不包括某些有机药物的卤
酸盐或氢卤酸盐。 结构特点：C—X
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5
卤原子的活泼性
1、 卤原子与碳原子直接相连，卤原 子的活泼性和它直接相连的烃基的结 构有很大关系.医学ppt6源自（1）乙烯型卤和芳卤 不活泼
CH2 CH X
X
（2）烯丙型卤和苄卤 活泼
CH2 CHCH2 X
（3）卤代烷型 介于两者之间
CH2 CH(CH2)n X 医学ppt
CH2X
≥2 n
7
2. 分子中所含卤原子的个数
分子中所含卤原子的个数越多，活泼性越强，特 别是同一碳上含多个卤原子或一个苯环上含多个卤原 子时，活泼性增强更加明显。
3. 卤素的种类
如酒石酸锑钾、葡萄糖酸锑钠、富马酸亚铁
有机金属药物：金属原子直接与碳原子以共价键相 连，结合比较牢固。
如卡巴胂、醋酸苯汞、汞撒利
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11
O C CH CH C O
OO Sb
O O
O O Sb
OO
2K+ 3H2O
O C CH CH C O
酒石酸锑钾
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12
Mg(C17H35COO)2
硬脂酸镁
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3
第一节 定量分析样品的前处理方法
目的:使待测药物或待测元素转化为适宜的测定方 式, 从而利于分析测定。 优点: 增加测定的专属性和灵敏度。
样品种类：
1. 含卤素元素（F、Cl、Br、I）
2. 含金属元素（Ca、Fe、Hg、Zn、Sn 、Bi)
3. 含N、P、S 等元素
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4
第一节 定量分析样品的前处理方法
于16.99mg 。
C 4H 2FeO 4
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19
原理
Fe2+ + Ce4+
HC C O
O C CH Oˉ
+
Oˉ
Fe2+
Ce3+ + Fe2+
N
N
红色
Fe2+ + e
3
医学ppt
N
N
浅蓝色
Fe3+
3
20
例2 葡萄糖酸锑钠的测定 ChP（2000）
取本品约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加 水100ml、盐酸15ml与碘化钾试液10ml，密塞、振摇 后 ， 在 暗 处 静 置 10min ， 用 硫 代 硫 酸 钠 滴 定 液 (0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴 定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每 lml的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于6.088mg的Sb。
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8
常见的含卤素有机药物
CH3 C H 3 C C C l3 三氯叔丁醇
OH
Cl3C
CCl3
六氯对二甲苯
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9
COOH
I
I
CH3CONH
NHCOCH3
I
泛影酸
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10
（二）含金属有机药物
含金属的有机药物：金属原子不与碳原子直接相 连，通常为有机酸及酚的金属盐或配位化合物 。
第四章 药物定量分析与分析方法验证
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1
本章主要内容：
第一节 定量分析样品的前处理方法
一、概述
二、不经有机破坏的分析方法
三、经有机破坏的分析方法
第二节 定量分析方法的特点
第三节 药品分析方法验证
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2
本章主要学习目的： 1.熟悉不经有机破坏的分析方法； 2.熟悉经有机破坏的分析方法； 3.掌握氧瓶燃烧法； 4.掌握测定方法的效能指标。
C CO
O C CH O O Fe
富马酸亚铁
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13
CH2OH
HOCH2
CHOH CHO OH
HOCH O- OCH
CHO Sb O Sb OCH Na3·9H 2O
CHO COO-
OCH -OOC
葡萄糖酸锑钠
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14
含金属或卤素有机药物定量分析 前的处理方法有两大类：
➢1.不经有机破坏的分析方法(3种方法) 直接测定法;经水解后测定法;经还原后测定
法；
➢2.经有机破坏的分析方法(2种方法)
湿法破坏(硝酸-高氯酸法;硝酸-硫酸法;硫酸
-硫酸盐法等);干法破坏。
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15
二、不经有机破坏的分析方法
本法主要适用于含金属有机药物或结合不牢固 的含卤素等药物的分析。
（一） 直接测定法
适用于金属原子不直接与碳原子相连
的含金属有机药物或某些C—M键结合不牢
CCl3—C(CH3 ) 2— OH + NaOH (CH3 ) 2 CO+NaCl + HCOONa
定量过量
NaCl + AgNO3
AgCl↓+NaNO3
AgNO3 + NH4SCN
AgSCN+NH4NO3
Fe3+为指示剂: 淡红棕色
Fe3+ + SCNˉ
Fe (SCN) 2+
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2、酸水解后测定法
固的有机金属药物,在水溶液中可电离。
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（一） 直接测定法
（1）金属离子不直接与碳原子相连
例如：乳酸钙
加热
0.3g+水100ml 放冷+NaOH 15ml
EDTA钠盐滴定 钙紫红素指示剂
(紫→纯蓝)
指示剂-钙
指示剂+碱
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（2） 适用于C-M (金属原子直接与碳原 子相连）键结合不牢固的有机金属药物, 在水溶液中可以电离。
硬脂酸镁与定量硫酸共沸、水解生成硬 脂酸和硫酸镁,剩余的酸以氢氧化钠滴定。
Mg(C17H35COO)2 +H2SO4
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例1 三氯叔丁醇的测定
原理 三氯叔丁醇在氢氧化钠溶液中加热回流水解， 氯元素全部转变成氯化钠，然后用剩余滴定法，即于 水解液中加硝酸酸化，再加入定量过量的硝酸银滴定 液，使Cl-生成AgCl沉淀，过量的硝酸银，以Fe3+为指 示剂，用硫氰酸铵液回滴定。
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例1 三氯叔丁醇
S5 b 2 K H I S3 b I2 2 K
I 2 2 N 2 S 2 O a 3 2 N N a 2 S 4 I O a 6
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（二） 经水解后测定法
1.碱水解测定法
将含卤素的有机药物溶于适当溶剂（如乙 醇）中,加氢氧化钠溶液或硝酸银溶液后,加热回 流使其水解,将有机结合的卤素,经水解作用转变 为无机的卤素离子,然后选用间接银量法进行测 定。
例如：
富马酸亚铁溶于热硫酸，同时分解释
放出亚铁离子，可选用铈量法进行测定。
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例1 富马酸亚铁的含量测定
取本品约0.3g，精密称定，加稀硫酸
15ml，加热溶解后，放冷，加新沸过的冷水
50ml与邻二氮菲指示液2 滴，立即用硫酸铈滴
定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白
试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当
一、概 述
（一）含卤素有机药物 系指药物分子结构中所含卤素直接与芳环
或脂肪链相连者，而不包括某些有机药物的卤
酸盐或氢卤酸盐。 结构特点：C—X
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卤原子的活泼性
1、 卤原子与碳原子直接相连，卤原 子的活泼性和它直接相连的烃基的结 构有很大关系.医学ppt6源自（1）乙烯型卤和芳卤 不活泼
CH2 CH X
X
（2）烯丙型卤和苄卤 活泼
CH2 CHCH2 X
（3）卤代烷型 介于两者之间
CH2 CH(CH2)n X 医学ppt
CH2X
≥2 n
7
2. 分子中所含卤原子的个数
分子中所含卤原子的个数越多，活泼性越强，特 别是同一碳上含多个卤原子或一个苯环上含多个卤原 子时，活泼性增强更加明显。
3. 卤素的种类
如酒石酸锑钾、葡萄糖酸锑钠、富马酸亚铁
有机金属药物：金属原子直接与碳原子以共价键相 连，结合比较牢固。
如卡巴胂、醋酸苯汞、汞撒利
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O C CH CH C O
OO Sb
O O
O O Sb
OO
2K+ 3H2O
O C CH CH C O
酒石酸锑钾
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Mg(C17H35COO)2
硬脂酸镁
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第一节 定量分析样品的前处理方法
目的:使待测药物或待测元素转化为适宜的测定方 式, 从而利于分析测定。 优点: 增加测定的专属性和灵敏度。
样品种类：
1. 含卤素元素（F、Cl、Br、I）
2. 含金属元素（Ca、Fe、Hg、Zn、Sn 、Bi)
3. 含N、P、S 等元素
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第一节 定量分析样品的前处理方法
于16.99mg 。
C 4H 2FeO 4
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原理
Fe2+ + Ce4+
HC C O
O C CH Oˉ
+
Oˉ
Fe2+
Ce3+ + Fe2+
N
N
红色
Fe2+ + e
3
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N
N
浅蓝色
Fe3+
3
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例2 葡萄糖酸锑钠的测定 ChP（2000）
取本品约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加 水100ml、盐酸15ml与碘化钾试液10ml，密塞、振摇 后 ， 在 暗 处 静 置 10min ， 用 硫 代 硫 酸 钠 滴 定 液 (0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴 定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每 lml的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于6.088mg的Sb。