PD-1和PDL-1信号通路阻断剂的研究
PD-1PD-L1免疫抑制信号通路的研究
PD-1/PD-L1信号通路在多疾病中的研究进展PD-1属于免疫球蛋白超家族成员其以单体形式存在于细胞外表，通常与配体结合后，ITSM 区的酪氨酸发生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶分子那么被招募使下游的效应分子去磷酸化转导负性信号从而发挥负性调节作用抑制Ｔ细胞的增殖和细胞因子的产生。
在正常情况下PD-1/PD-L1信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受对防止组织的过度炎症反响以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用而在不正常的情况下如血液系统疾病免疫系统疾病和心血管系统疾病时此信号通路也发挥着重要的调节作用。
程序性细胞死亡(processeddeath-1 PD-1)是一种50-55KD的I型跨膜糖蛋白属于免疫球蛋白超家族成员其显著的特点就是胞浆区分别含有N-端和C-端两个酪氨酸残基前者参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunorecertor tyrosine-based inhibitory motif ,ITIM)后者那么参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序(immunorecertor tyrosine-based inhibitory switch motif ,ITSM)其中ITSM在PD-1的负性调节中起了关键作用。
PD-1以单体形式存在于细胞外表，最早表达于胸腺中的双阴性细胞，也可表达于活化的T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及活化的单核细胞。
PD-1通常与其配体共同组成信号通路，其配体有PD-L1和PD-L2，这两种配体有40%的氨基酸序列相同细胞外区有IgC和IgV型结构域，它们结构相似，但却不同。
PD-L1分布广泛表达于鼠源Ｔ细胞Ｂ细胞树突状细胞巨噬细胞间充质干细胞培养的骨髓细胞虽然人和鼠PD-1的核苷酸序列具有70%的同源性，都编码一个288个氨基酸残基组成的蛋白质，并且氨基酸水平上有60%的同源性，但人源PD-L1的表达较鼠源的低PD-L2分布相比照拟局限主要表达在活化的单核巨噬细胞和树突状细胞。
pd-1原理机制的研究实验
pd-1原理机制的研究实验PD-1是一种膜表面免疫共受体，其在免疫调节过程中起着重要的作用。
PD-1主要通过与其配体PD-L1相互作用，调节T细胞活化状态和非典型T细胞的功能。
PD-L1生物学分布广泛，可以被T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞表达。
研究表明PD-1与PD-L1之间的相互作用能够抑制T细胞的活化和增殖，从而减弱免疫应答。
因此，PD-1抑制剂已成为治疗多种癌症的重要手段之一。
PD-1与PD-L1在参与免疫调节过程中的作用机制目前还不清楚，但研究表明，PD-1与PD-L1在细胞膜表面相互结合后，通过调节一系列下游信号途径来实现免疫调节的作用。
为研究PD-1与PD-L1的作用机制，目前主要采用以下实验方法：1. PD-1或PD-L1单克隆抗体中和实验该实验方法是通过使用PD-1或PD-L1单克隆抗体，将PD-1或PD-L1与其配体相互作用被中和，从而探究其对T细胞活化和增殖的影响。
该方法的优点是操作简便，但不仅仅能够研究PD-1与PD-L1相互作用的机制，同时也包括其他免疫共受体相互作用的影响。
2. 免疫同沉淀实验免疫同沉淀实验是通过将目标蛋白与对应的抗体结合，然后用其它蛋白对待反应体系进行反应，在相互作用的蛋白沉淀出来后进行识别，用于探究PD-1与PD-L1相互作用的蛋白质结构和作用机制等方面。
3. 细胞培养实验细胞培养实验是将人类T淋巴细胞与微生物、肿瘤细胞等免疫活性细胞培养在一起，使用PD-1单抗、PD-L1单抗进行免疫治疗，然后检测细胞活性和增殖状态，从而探究PD-1与PD-L1的相互作用对T细胞免疫活性的影响。
该实验可模拟生物体内的免疫反应，而且可以用于研究PD-1抑制剂的作用机制。
总之，各种实验方法的发展，为研究PD-1抑制剂的作用机制提供了充分的手段和途径。
未来，通过逐步深入细胞水平的研究，我们可以更好地理解PD-1与PD-L1的作用机制，以及相关疾病的发病机制，在药物创新和开发中发挥重要作用。
PD-1PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用
第１２卷 第４期２０２１年７月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．４Ｊｕｌ． ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ我国是原发性肝癌（肝癌）大国，每年新发肝癌例数达50万以上。
肝癌是我国肝移植的主要适应证之一，占成人肝移植原发病比例高达45.3%[1]，肝癌肝移植术后复发仍是影响我国成人肝移植受者长期生【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是肝移植主要适应证之一，但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效。
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫抑制分子，PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用。
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段之一，但能否用于肝移植受者仍存在较大的争议，其有效性和安全性仍有待研究。
本文对PD-1/PD-L1在移植肝组织的表达、PD-1/PD-L1诱导移植免疫耐受的机制以及PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌肝移植中的临床应用做一综述。
【关键词】 程序性细胞死亡蛋白1；肝移植；免疫耐受；免疫检查点抑制剂；原发性肝癌；纳武单抗；帕博利珠单抗；阿替利珠单抗；度伐单抗【中图分类号】R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）04-0015-05·综述·PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用陆晶 徐军明【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation. However, postoperative recurrence of liver cancer severely affects the long-term clinical efficacy of liver transplantation. Programmed cell death protein 1 (PD-1) is an immunosuppressive molecule. Activation of PD-1/programmed cell death protein-ligand 1 (PD-L1) signaling pathway plays a pivotal role in the immune tolerance of grafts. In recent years, immune checkpoint inhibitor(ICI), such as PD-1/PD-L1 inhibitor, has become one of the effective approaches to treat advanced liver cancer, whereas ICI can be applied in liver transplant recipients is highly controversial, and the efficacy and safety remain to be studied. In this article, the expression of PD-1/PD-L1 in liver allograft tissues, the mechanism of PD-1/PD-L1 inducing transplantation immune tolerance and clinical application of PD-1/PD-L1 inhibitor in liver transplantation for liver cancer were reviewed.【Key words 】 Programmed cell death protein 1; Liver transplantation; Immune tolerance; Immune checkpoint inhibitor; Primary liver cancer; Nivolumab; Pembrolizumab; Atezolizumab ; DurvalumabRole of PD-1/PD-L1 signaling pathway in immune response of liver transplantation Lu Jing, Xu Junming. Department of General Surgery, Shanghai General Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China Corresponding author: Xu Junming, Email: xjmsh@DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2021.04.015基金项目：国家自然科学基金面上项目（81970568、81670595）作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院普通外科作者简介：陆晶，男，1997年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email ：lujing100@通信作者：徐军明，男，1971年生，博士，主任医师，研究方向为肝移植，Email ：xjmsh@存率的主要因素，预防及治疗肝癌肝移植术后复发是一项有待临床研究的重大课题。
PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义
PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【摘要】目的检测分析PC组织中PD-1和PD-L1的表达情况及其与原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)患者临床病理生理特征的相关性.方法应用免疫组织化学法检测21例原发性肺LELC石蜡包埋组织标本中PD-1和PD-L1的蛋白表达情况,对肿瘤组织肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1和PD-1的表达进行分析评价.结果 21例患者中,原发性肺LELC肿瘤细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为14%(3/21)和57%(12/21),原发性肺LELC的肿瘤细胞PD-L1阳性表达率明显高于PD-1的阳性表达率(P<0.05).原发性肺LELC肿瘤细胞周围免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为47.6%(10/21)和42.9%(9/21),免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率均较高,比较差异无统计学意义(P>0.05).原发性肺LELC肿瘤组织及肿瘤细胞周围T 细胞的PD-1、PD-L1的阳性表达在患者的不同性别、年龄、时期、TNM分期和有无淋巴结转移中差异均无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1在原发性肺LELC的肿瘤细胞与免疫细胞中有40%以上的阳性表达率,PD-1在原发性肺LELC肿瘤细胞阳性表达率较低,但在免疫细胞的阳性表达率>40%.表明PD-1和PD-L1的阳性表达可能与原发性肺LELC的发生、发展存在一定的相关性.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2017(011)016【总页数】3页(P25-27)【关键词】原发性肺淋巴上皮瘤样癌;PD-1;PD-L1【作者】张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【作者单位】510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;汕头大学医学院胸外科【正文语种】中文原发性肺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是临床上较为少见的肿瘤, Begin等［1］首次报道该疾病, 有研究认为原发性肺LELC好发于不吸烟的青年, 较其他组织学类型肺癌平均年龄小、预后好［2］, 但仍具有侵袭和转移能力。
PD-1-PD-L1通路小分子抑制剂的发现
PD-1-PD-L1通路小分子抑制剂的发现PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现PD-1（Programmed Death 1）和PD-L1（Programmed Death Ligand 1）是细胞免疫调节的重要成员，对人体免疫系统的平衡发挥着重要作用。
PD-1是一种膜受体，而PD-L1是其配体，在体内的相互作用可以抑制T细胞的活化，从而减弱免疫反应，保护自身免受过度免疫活化所造成的伤害。
然而，某些肿瘤细胞可以利用PD-1/PD-L1通路来避免被免疫系统攻击。
它们通过过度表达PD-L1来与PD-1结合，使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监测和攻击，进而促进肿瘤的生长和扩散。
为了应对这一现象，研究人员开始探索并发展PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂，以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。
PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现以及与癌症治疗的关系成为免疫治疗领域的热点研究。
通过深入理解PD-1/PD-L1通路在肿瘤中的作用机制，科学家们开始辨析这些关键成分的结构和相互作用模式。
利用计算机模拟、分子筛选和高通量筛选等技术，科学家们针对PD-1和PD-L1的结构进行药物发现和设计，以期发现具有高亲和力和特异性的小分子抑制剂。
在PD-1和PD-L1的结构研究中，科学家们发现，PD-1和PD-L1均包含一个免疫球蛋白结构域（IgV域），该结构域在两者之间有强烈的相互作用。
通过分析该结构域及其周围区域的氨基酸序列和立体构型，科学家们成功地设计和合成了一系列PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂。
这些抑制剂通过与PD-1结合，阻断它与PD-L1之间的亲和力，从而抑制PD-1/PD-L1信号通路的活性。
新型的PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂被广泛应用于临床治疗中。
在实验证明PD-1抑制剂的有效性后，许多药物公司纷纷投入了相关抗肿瘤药物的研发。
临床试验结果表明，这些小分子抑制剂对肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等多种肿瘤具有显著的临床疗效。
PD-1／PD—L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展
２ ． １ 黑色 素瘤 到 目前 为止 ， 黑 色素 瘤的免 疫 治疗 已经取
得 了很 大的临床 进展 。２ ０ １ ４年 Ｒ ｏ ｂ ｅ ￣等 的一项 Ⅲ期 临床 试验 结果显示 ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍａ ｂ组和达卡巴嗪 组的一年生存率 分别 为７ ３ ％和 ４ ２ ％， 客观缓解率 （ Ｏ Ｒ Ｒ） 分别为 ４ ０ ％和 １ ４ ％。 ２ ０ １ ４年 ７月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ率 先在 日本获批 用 于晚 期 黑色素 瘤 的治疗 ； ２ ０ １ ４年 １ ２月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ同样获得 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于晚 期 黑素瘤患者的治疗Ｅ １ ４ ］ 。在 ２ ０ １ ４年 的 Ａ Ｓ Ｃ Ｏ黑色素瘤会议
免 疫应答能 力。 目前 已有 多项临床 试验正在对 Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 抑 制剂进行 Ｉ 临床研 究， 研 究结果也 已经证 实 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—
Ｌ １ 抑 制 剂 对 多种 肿 瘤 具 有 显 著 疗 效 ，目前 已 经 有 多 种
Ｐ Ｄ一１ 抑制 剂被 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于恶性肿 瘤的治 疗。本文 主要 是对 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—Ｌ １抑制 荆在 不 同肿 瘤 临床 疗效 的研 究新
１ Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 信 号通 路及肿瘤免疫逃逸概述
手术治疗、 化 疗、 放疗是传 统的肿瘤治疗方 法， 随 着人 们 对肿瘤免 疫学的研 究 ， 免 疫治疗 已经成为难治性或 者复发性
肿 瘤 的 一种 新 的 治 疗 方 法 … 。 传 统 的 免 疫 治 疗 方 法 主 要 是
程远 ， 黎 军 和
南 昌大学第一附属 医院肿瘤科 （ 南昌３ ３ ０ ０ ０ ６ ）
最新pd-1和pd-l1的免疫治疗
• 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
方法
• 病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
• 研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： • 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 • 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周 • 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 • 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准) • 安全性评估，及PDL1表达分析
不同剂量患者的PD-1受体占有率
结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。
• 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。
• 默沙东的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。
• 罗氏公布atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快FDA批准 。
{史上最全的总结}免疫抑制剂的最全指南总结
{史上最全的总结}免疫抑制剂的最全指南总结PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩⽬、正掀起肿瘤治疗的⾰命，引领癌症治疗的变⾰，为患者带来新的希望的新⼀类抗癌免疫疗法，旨在充分利⽤⼈体⾃⾝的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜⼒，实质性改善患者总⽣存期。
如在⿊⾊素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个⽉内死亡，使⽤PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上。
已上市的PD-1截⽌⽬前，已有6种PD-1抑制剂在欧美⼏⼗个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。
分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。
在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。
2018年是振奋⼈⼼的⼀年，两⼤PD-1治疗药物欧狄沃（Opdivo）、可瑞达（Keytruda）进⼊中国，并且在国内的价格已经有所下降，紧接着两⼤国产PD-1药物--特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒）上市，7200元/⽀的价格可谓全球最低，让国内患者真正的看到了希望，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！全球肿瘤医⽣⽹医学部将药物⽤药信息总结如下，供病友们参考。
药品名称⽣产商作⽤靶点FDA批准的适应症上市时间使⽤周期使⽤剂量剂型规格全球⽐价国内上市PD-1通⽤名帕博利珠单抗纳武利尤单抗特瑞普利单抗信迪利单抗商品名可瑞达欧狄沃拓益达伯舒上市时间2018年7⽉2018年6⽉2018年12⽉2018年12⽉适应症⿊⾊素瘤⾮⼩细胞肺癌⿊⾊素瘤经典型霍奇⾦淋巴瘤价格17918元9260元7200--关于PD-1癌症患者必须要知道的七点！⼀、PD-1抑制剂的疗效如何？在绝⼤多数、未经挑选的实体瘤中，单独使⽤PD-1抑制剂的有效率，其实并不⾼：10%-30%左右。
pd-1或pd-l1抑制剂联合靶向药物治疗晚期肝癌的临床疗效及安全性观察PPT演示课件
该文献对晚期肝癌的免疫治疗现状进行了全面梳理，重点介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在 肝癌治疗中的应用，同时探讨了未来免疫治疗的发展方向和挑战。
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PD-1/PD-L1抑制剂与靶向药物联合应用可以发挥协同作用，一方面通过免疫治疗激活患者自身的免疫系 统，另一方面通过靶向治疗精准打击肿瘤细胞，从而提高治疗效果，减少副作用，为患者带来更好的生 存获益。
02
PD-1/PD-L1抑制剂与靶向药物概述
PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
阻断PD-1/PD-L1通路
03
临床试验设计与方法
试验对象及入组标准
试验对象
经组织学或细胞学证实的晚期肝癌患 者。
入组标准
年龄≥18岁；ECOG体能状态评分0-2 分；预计生存期≥3个月；具有可测量 病灶；既往未接受过针对PD-1或PDL1的免疫治疗。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
试验药物及给药方案
试验药物
PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合靶向药物（如索拉非尼或仑伐替尼）。
PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
PD-1/PD-L1抑制剂是一类免疫治疗药物，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤 细胞的杀伤作用。
靶向药物的作用机制
靶向药物是一类针对肿瘤细胞特定靶点进行治疗的药物，可以精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。
联合应用的优势
安全性评估指标
01
不良事件（AE）发 生率
记录治疗期间发生的所有不良事 件，包括严重不良事件（SAE） 。
02
实验室指标异常
监测血常规、肝肾功能等实验室 指标的变化。
PD-1 PD-L1信号通路阻断剂的研究 PPT课件
10
PDL1特异性结合多肽的筛选
利用NEB 7/12-mer多肽；筛选与PDL1特异性结合的多肽； 研究其与PDL1的结合能力，能否与其受体PD1竞争性结合的能力； 能否成开发成为一种阻断PD1/PDL1信号通路的多肽药物；
采用酵母表达系统来表达纯化PD1-IgG，来阻断PD-1/PD-L1通 路；
9
PDL1的单链抗体SCFV的筛选
L1生物学活性的单链抗体片断(scFv)；
采用酵母表达系统来表达纯化SCFV-FC，来研究是否能阻断PD1/PD-L1通路；
PD-L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长；
阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的 作用；
阻 断肿 瘤 细 胞 上 相关 PD-L1 信 号可 上 调 浸润 CD8T 细 胞IFN-R 的分 泌 ， 表明 PD1/PD-L1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用；
目前，PD-1的配体被证实有两个 ，分别是PD-L1(B7-H1)和 PDL2(B7-DC).PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、 B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在 许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较 正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已 先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PDL1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。
3
立题依据及意义
PD-L1(B7-H1)属于B7家族，具有IgV和IgC样区、跨膜区及胞浆区尾部， PD-L1与其T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着 重要作用；该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表 达，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。肿瘤部位的微环境可诱 导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，且表达广泛，表达的PD-L1有利于肿瘤的发 生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。转染PD-L1基因的P815肿瘤细胞系在 体外可抵制特异性CTL的裂解，将其接种小鼠体内后具有更强的致瘤性和侵 袭性。这些生物学特性均可通过阻断PD-L1而逆转。敲除PD1基因的小鼠， 阻断PD-L1/PD-1通路，则接种肿瘤细胞不能形成肿瘤。
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肿瘤逃逸是目前肿瘤免疫治疗公认的障碍。
患者肿瘤细胞自身的缺陷和免疫系统的功能障碍一起作用促进了肿瘤的疯狂生长。
T细胞在免疫治疗肿瘤的过程中处于中心地位，如果能调动体内的杀伤武器，那将是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径。
肿瘤的免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的关系。
肿瘤免疫治疗的过程中早期肿瘤特异性的CD8+T细胞是激活的，随着肿瘤生长到后期失去了杀伤的功能；IFN-γ的分泌功能持续增强，对肿瘤产生抵抗力。
T细胞的活化除了需要通过APC递呈MHC-抗原肽给抗原特异性T细胞提供第一信号外，还需要一系列协同刺激分子提供第二信号，进而才能使T细胞达到生理活化阈值产生正常的免疫应答，这在理论上更好地解释了免疫系统对自身和非自身抗原产生免疫学应答时精确而微妙的调节机制。
如果缺少共刺激分子提供的第二信号，将会导致T细胞的无反应性或特异性免疫耐受甚至进入凋亡，因此，正性和负性协同刺激信号的调节及两者之间的平衡在极体免疫应答的整个过程中起着重要的调节作用。
PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。
PDL-1(B7-H1)属于B7家族，具有IgV和IgC样区、跨膜区及胞浆区尾部，PDL-1与其T 细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用；该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表达，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。
肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PDL-1的表达，且表达广泛，表达的PDL-1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。
转染PDL-1基因的P815肿瘤细胞系在体外可抵制特异性CTL的裂解，将其接种小鼠体内后具有更强的致瘤性和侵袭性。
这些生物学特性均可通过阻断PDL-1而逆转。
敲除PD1基因的小鼠，阻断PDL-1/PD-1通路，则接种肿瘤细胞不能形成肿瘤。
目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PDL-1(B7-H1)和PDL-2(B7-DC).PDL-1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。
在许多人类肿瘤组织中均可检测到PDL-1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PDL-1表达水平明显上调。
应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PDL-1蛋白的表达，且PDL-1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。
国内外研究进展-PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用
在抗肿瘤免疫中，通常遵循肿瘤特异性T细胞活化、T细胞增值、肿瘤浸润和T细胞记忆应答加强的步骤。
研究表明，肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的APCs表达的PDL-1均可经PD-1/PDL-1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化，下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。
PDL-1单抗能有效抑制局部肿瘤生长；
阻断PD-1/PDL-1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用；阻断肿瘤细胞上相关PDL-1信号可上调浸润CD8+T细胞IFN-γ的分泌，表明PD-1/PDL-1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用；
选择抗PDL-1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活
作用，减弱肿瘤微环境对疗效的影响；
（摘自聚焦2013 ASCO 免疫治疗新进展-王洁）抗 PD-1 和 PDL-1 治疗以其良好的疗效和安全性走在了免疫治疗的前列，成为今年肺癌治疗领域冉冉升起的“新星”，但尚待解决的问题还有很多：确切的药物活性和最佳治疗剂量；是否仅在 PDL-1 表达的肿瘤中发挥作用。
确切的疗效预测分子标志仍需挖掘；如何定义 PDL-1 阳性，建立标准的检测方法？疗效持续时间如何？如何与临床已知的治疗方式联合进一步提高疗效。