16 药物致癌作用总结
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药物致癌性及评价
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
DNA甲基化 所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下， 在基因组 CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位共价键结合一个甲基基团，DNA甲 基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
染色质重塑
染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改 变，根据水解ATP的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复合物 、ISW复合物以及其它类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白 均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期 相关。BRG1、SMARCB1和BRM编码SWI/SNF复合物特异的ATP 酶，这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白 (Retinoblastoma protein, RB蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑 制生长发育以及维持基因失活状态的功能，这三个基因的突变可 导致肿瘤形成
二、化学致癌作用机制
（二）对原癌基因与抑癌基因的影响
原癌基因 当原癌基因的结构或调控区发生变异，如突变、缺失、病毒整合 、染色体异位、基因扩增或促长剂加入，基因产物增多或活性增 强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
抑癌基因 也称为抗癌基因，在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除 抑癌作用的基因
二、化学致癌作用机制
间接致癌物（indirect-acting carcinogen） 进入体内后需经过代谢活化才具有致癌作用的化合物
一、化学致癌物的分类
（二）非遗传毒性致癌物
促癌剂 单独使用无致癌性，但可与其他致癌物协同诱发癌症 内分泌干扰剂 主要通过改变内分泌系统平衡及细胞正常分化而致癌 免疫抑制剂 可降低机体的免疫监视功能，增强病毒诱导细胞恶性转 化等多方面作用而影响肿瘤的发生 细胞毒剂 可导致细胞死亡，引起细胞代偿性增生和肿瘤 过氧化物酶体增殖剂 可诱导肝物质 与机体长期接触后诱发相应部位肿瘤的发生
药物致癌
• 利血平：乳腺癌
三、常见致癌物的化学分类
1. 烷化剂（氮芥和硫芥类、环氧化物、已撑亚胺类等）
2. 亚硝胺类（亚硝酰胺类和亚硝胺类）
3. 多环芳香烃类（苯并芘、双苯并芘、甲基胆蒽等） 4. 芳香胺与偶氮染料（2-萘胺、联苯胺、二甲基偶氮苯等） 5. 生物毒素（植物毒素和微生物毒素） 6. 内原性致癌物（雌激素、肾上腺皮质激素、脱氧胆酸等） 7. 无机元素及其化合物
化学致癌物
Ⅱ相反应 （phase Ⅱ reaction）
与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合
化学致癌物的代谢活化
黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）
肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物 可与DNA 脱氧
7、无机元素及其化合物
• 六价铬（Cr6+）、镍（Ni）、三价砷（As3+）、 铍（Be）、氡等均有致癌作用； • 镉（Cd）、铅等对人类可能有致癌性。
四、化学致癌物的代谢活化
氧化反应 （oxidation） Ⅰ相反应 （phase Ⅰ reaction）
机体
还原反应 （reduction） 水解反应 (hydrolysis） 与谷胱甘肽结合
表观遗传毒性致癌物
定义：化学致癌物进入细胞后，不能与DNA结合， 不改变DNA的结构，不影响机体的遗传物质，但
– 能直接或间接促进细胞分裂增殖 – 增加细胞对内源性致癌物的敏感性并促进基因型改变 的细胞克隆扩增
从而诱发癌变。
表观遗传毒性致癌物
• 促癌剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类和卤 代烃、有机氯农药DDT、多氯联苯、氯丹、二噁 英。 • 内分泌调控剂：已烯雌酚、雌二醇、硫脲。 • 免疫抑制剂：嘌呤同型物。 • 细胞毒性：次氮基三乙酸、氯仿。 • 过氧化物酶体增殖剂：降脂药氯贝丁酯、降脂异 丙酯、邻苯二甲酸乙基已酯、1,1,2-三氯乙烯。 • 固态物质：塑料、石棉、铀矿粉尘、赤铁矿粉尘。 • 助致癌物：乙醇、二氧化硫。
药物的致癌毒性作用
苯丙氨酸氮芥
药物（15种）：
苯丁酸氮芥 硝基咪唑硫嘌呤 己烯雌酚 雌激素替代疗法 非甾族雌激素 甾族雌激素 复方口服避孕药 顺序型口服避孕药
生物毒素（1种）：
黄曲霉毒素B1
混合物（12种）：
酒精饮料 含非那西汀的止痛合剂 槟榔与烟草一起咬嚼 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和略加处理的矿物油
第一类
肯定的人类致癌物（或混合物
和接触环境，以下同）：
有足够的流行病学证据支持
接触此种化学物质与癌症发生有 因果关系。
第二类，分为A、B两组 A组 对人很可能是致癌物：
有一定的流行病学证据表明接
触此种化学物质可以致癌，不管动 物实验资料如何。
B组 对人可能是致癌物：
流行病学资料不够充分或者缺 乏，但动物实验结果充分证明此种 化学物质具有致癌性。
❖在肿瘤的形成和发展中，既有原癌 基因的激活又有抑癌基因的灭活同 时存在。
❖例如人类结肠癌细胞中存在4个以上 基因突变：
APC/MAC
DCC
抑癌基因
P53
K-ras 原癌基因
五、化学致癌的非遗传机制
大多数化学致癌物可与DNA共 价结合，引起基因突变或染色体结 构和数目的改变，最终导致癌变。 由于其作用靶部位是机体的遗传物 质，故称为遗传毒性致癌物 ( genotoxic carcinogen )。
❖在很多情况下，某个碱基的突变并 不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸 序列并不改变，称无声突变 ( silent mutation )。
❖有些突变可改变氨基酸的序列，但 不影响蛋白质的功能；或者可影响 蛋白质的功能，但对细胞的生长和 分化不起作用，此种突变并不致癌。
❖与细胞生长和分化有关的基因突变 在致癌过程中起关键作用。
药物（15种）：
苯丁酸氮芥 硝基咪唑硫嘌呤 己烯雌酚 雌激素替代疗法 非甾族雌激素 甾族雌激素 复方口服避孕药 顺序型口服避孕药
生物毒素（1种）：
黄曲霉毒素B1
混合物（12种）：
酒精饮料 含非那西汀的止痛合剂 槟榔与烟草一起咬嚼 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和略加处理的矿物油
第一类
肯定的人类致癌物（或混合物
和接触环境，以下同）：
有足够的流行病学证据支持
接触此种化学物质与癌症发生有 因果关系。
第二类，分为A、B两组 A组 对人很可能是致癌物：
有一定的流行病学证据表明接
触此种化学物质可以致癌，不管动 物实验资料如何。
B组 对人可能是致癌物：
流行病学资料不够充分或者缺 乏，但动物实验结果充分证明此种 化学物质具有致癌性。
❖在肿瘤的形成和发展中，既有原癌 基因的激活又有抑癌基因的灭活同 时存在。
❖例如人类结肠癌细胞中存在4个以上 基因突变：
APC/MAC
DCC
抑癌基因
P53
K-ras 原癌基因
五、化学致癌的非遗传机制
大多数化学致癌物可与DNA共 价结合，引起基因突变或染色体结 构和数目的改变，最终导致癌变。 由于其作用靶部位是机体的遗传物 质，故称为遗传毒性致癌物 ( genotoxic carcinogen )。
❖在很多情况下，某个碱基的突变并 不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸 序列并不改变，称无声突变 ( silent mutation )。
❖有些突变可改变氨基酸的序列，但 不影响蛋白质的功能；或者可影响 蛋白质的功能，但对细胞的生长和 分化不起作用，此种突变并不致癌。
❖与细胞生长和分化有关的基因突变 在致癌过程中起关键作用。
药物致癌作用ppt课件
第十六章 药物致癌作用
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细 胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增 生所形成的新生物
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤
癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤
引发剂（启动剂，initiator） 具有引发作用的化学物质
2．促长阶段
促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段
➢ 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 ➢ 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发物与促长物的作用有先后次序 ➢ 引发作用不可逆，促长在早期可逆
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
职业性癌症
职业性皮肤癌症
常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工 人；接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和 树脂工；接触X线和放射线的医务人员和科 学工作者。
居里夫人：白血病
职业性膀胱癌症
常发生在生产染料和颜料的工人；接触橡 胶轮胎的生产者和橡胶工人；接触煤焦油 和多环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制 品工人。
(1) 促癌剂
本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌。
佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯 巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和 糖精对膀胱癌有促癌作用；
妊娠期间不要使用雌二醇，全身用药可能导致胎 儿畸形，阴道用药也应注意。用药后所生女婴有 发生生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道 癌或宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出， 并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细 胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增 生所形成的新生物
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤
癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤
引发剂（启动剂，initiator） 具有引发作用的化学物质
2．促长阶段
促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段
➢ 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 ➢ 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发物与促长物的作用有先后次序 ➢ 引发作用不可逆，促长在早期可逆
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
职业性癌症
职业性皮肤癌症
常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工 人；接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和 树脂工；接触X线和放射线的医务人员和科 学工作者。
居里夫人：白血病
职业性膀胱癌症
常发生在生产染料和颜料的工人；接触橡 胶轮胎的生产者和橡胶工人；接触煤焦油 和多环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制 品工人。
(1) 促癌剂
本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌。
佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯 巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和 糖精对膀胱癌有促癌作用；
妊娠期间不要使用雌二醇，全身用药可能导致胎 儿畸形，阴道用药也应注意。用药后所生女婴有 发生生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道 癌或宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出， 并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。
药物毒理学重点知识总结1
第13章药物致癌作用一、（了解）根据作用方式不同，将化学致癌物分为：1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。
如各种烷化剂和某些金属致癌物等。
2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。
如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等。
（直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲霉毒素B1）（活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）二、（了解）非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。
（1）促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。
（2）细胞毒物:能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。
（3）激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。
（4）免疫抑制剂：是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生，常引起人和动物发生白血病或淋巴瘤。
（5）特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。
（6）过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。
第14药物的生殖和发育毒性1、基本概念生殖毒性（父+母）生殖细胞的发育与成熟性交卵细胞受精受精卵发育与着床胚胎器官发生与发育分娩新生幼仔发育与哺乳发育毒性（母）药物对胚胎发育的影响致畸（结构+功能）2、药物对男性的生殖毒性影响精子的发生和成熟1）损伤DNA：烷化剂（氮芥、环磷酰胺、白消安）2）损伤蛋白质：甲氨蝶岭、阿霉素、环磷酰胺影响精子输送1）下丘脑-垂体-性腺轴激素的调节：乙醇、普萘洛尔、利舍平2）自主神经系统：可乐定、乙醇、氯丙嗪3、药物对女性的生殖毒性1. 药物对卵细胞和生殖道的毒性1）影响卵子发育：环磷酰胺、氮芥、白消安2）影响卵子输送：镉、吸烟2. 药物对生殖功能激素调节的毒性1）影响孕激素：铅2）影响下丘脑-垂体-性腺轴：吸烟、乙醇3）影响雌激素：氯米芬、吸烟第15章药物的遗传毒性1、基本概念遗传毒性≠可遗传毒性遗传毒性：DNA损伤、基因突变、染色体结构改变、染色体数量改变突变：一种遗传状态、可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变致突变性：通过基因组可遗传的变异产生可遗传的表型改变药物的遗传毒性，通过致突变作用来评价遗传毒性往往由突变引起，但不是突变引起的唯一结果，只是突变的后果之一。
抗肿瘤药的副作用
抗肿瘤药的副作用在临床应用时，考虑目前的多数抗肿瘤药物的毒性大，就像一把“双刃剑”，应在慎重选择有效药物的基础上密切观察毒副反应并及时处理，那抗肿瘤药的副作用到底有哪些呢?下面是店铺为你整理的抗肿瘤药的副作用的相关内容，希望对你有用!抗肿瘤药的副作用骨髓抑制作用多数抗肿瘤药会引起不同程度的骨髓抑制。
通常依次影响到白细胞(尤其粒细胞)、血小板的数目减少，最后影响血红蛋白，出现全血性减少。
白细胞减少的后果多较严重，应及时进行积极处理：①减量或停药。
当白细胞减少时，及时调整用药剂量，防止过度抑制。
②使用升白细胞药。
瑞血新、吉粒芬、惠尔血、吉巨芬和利血生等。
③补充血液成分。
小剂量多次输新鲜血，输白细胞、血小板或白蛋白。
④预防感染。
对严重骨髓抑制的病人，应严密保护性隔离，抗生素应用等。
胃肠道毒性①恶性呕吐。
是肿瘤化疗最常见的早期反应，发生率65-85%。
这不但影响病人的情绪和进食，甚至造成营养、代谢障碍和其他并发症。
化疗所致呕吐包括急性呕吐、持续性或迟发性呕吐和可预现的呕吐。
治疗：目前以5-HT3受体拮抗剂效果最好，常用药物格拉司琼(欧智宁、康泉)、昂丹司琼(恩丹西酮、枢复宁)及托烷司琼(欧必停、赛格恩)等。
②黏膜炎。
化疗药物可引起口腔、舌、咽喉、食管等粘膜的炎症反应，出现红斑、溃疡、出血和疼痛。
护理很重要，要保持口腔温润和清洁。
可口服制菌毒素，用5%碳酸氢钠，3%双氯水漱口。
严重口腔炎应停用化疗，积极应用抗菌素和支持治疗。
③其他。
如食欲不振、腹痛、腹泻和便秘等，处理主要是调整剂量方案，必要时停药，并及时对症处理。
其他器官毒性①皮肤毒性。
最常见的是脱发，与应用药物、给药剂量和时间及个体差异有关。
停药后可再生，且头发较前更黑更好。
主要是消除患者的恐惧心理。
其他皮肤副作用，如血管外渗所致的局部皮肤坏死，色素沉着及皮疹等要注意观察和预防。
②肝脏毒性。
表现为血清转氨酶和胆红素暂时升高，常见的肝损害组织学改变则有脂肪浸润、肝细胞坏死、肝内胆汁淤积，甚至肝硬化。
16-药物致癌作用总结
➢ 以体外诱发细胞恶性转化（细胞形态、 细胞生长能力、生化表型及动物体内成 瘤）的能力为终点,评价化合物致癌活性。
➢实验周期短、易重复、实验条件易控制, 其结果与体内致癌结果一致性高。
3、促癌剂与共致癌剂评价
➢ 采用啮齿动物的皮肤、结肠、乳腺、肝 脏、胰腺和膀胱等为模型,通过在遗传毒 性致癌剂处理动物之前、同期或之后用促 癌剂或共致癌剂处理动物,确定是否增加 肿瘤的发生率，并以此评价化合物的促癌 或协同致癌能力。
动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝 癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌， 意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大， 时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。
（２）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者,其肾盂 癌及膀胱癌的发生率较一般人为高,可达8.6％， 而非滥用者仅1.27％;滥用非那西汀的患者中，30 ％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管肿 瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性介 质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。
（５）中草药
动物实验表明,丹宁酸对肝有毒性,对动物有 致癌作用;槟榔种子（其中槟榔次碱）、款冬花粉 （其中含有的双稠吡胳啶类生物碱森克京）、虞 美人、白屈菜中含有的血根碱、积雪草中所含有 的积雪草甙、苏铁素、紫花茄、鱼藤酮、黄樟醚、 爱草脑、β-细辛醚、鞣质、斑蝥素、巴豆油等均 对动物有致癌的可能。
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸:沿海 （5）腌制、干咸鱼
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用: 是导致癌症的一系列内在或外部的多
步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或 发生。 2、致癌剂: 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学 物质。
➢实验周期短、易重复、实验条件易控制, 其结果与体内致癌结果一致性高。
3、促癌剂与共致癌剂评价
➢ 采用啮齿动物的皮肤、结肠、乳腺、肝 脏、胰腺和膀胱等为模型,通过在遗传毒 性致癌剂处理动物之前、同期或之后用促 癌剂或共致癌剂处理动物,确定是否增加 肿瘤的发生率，并以此评价化合物的促癌 或协同致癌能力。
动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝 癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌， 意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大， 时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。
（２）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者,其肾盂 癌及膀胱癌的发生率较一般人为高,可达8.6％， 而非滥用者仅1.27％;滥用非那西汀的患者中，30 ％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管肿 瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性介 质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。
（５）中草药
动物实验表明,丹宁酸对肝有毒性,对动物有 致癌作用;槟榔种子（其中槟榔次碱）、款冬花粉 （其中含有的双稠吡胳啶类生物碱森克京）、虞 美人、白屈菜中含有的血根碱、积雪草中所含有 的积雪草甙、苏铁素、紫花茄、鱼藤酮、黄樟醚、 爱草脑、β-细辛醚、鞣质、斑蝥素、巴豆油等均 对动物有致癌的可能。
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸:沿海 （5）腌制、干咸鱼
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用: 是导致癌症的一系列内在或外部的多
步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或 发生。 2、致癌剂: 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学 物质。
药物致癌作用
转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载 体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
癌？
❖恶性肿瘤:细胞无序地增生 ❖后果： 占位 浸润 转移 营养不良 分泌有毒因子，恶液质
遗传因素？ 化学因素？ 病毒？ 生物因子？ 干细胞？
成生理？
直接？ 间接？ 促癌？
具体机制？
对生物大分子的作用？ 对癌基因的影响？ 与DNA损伤修复？ 与表观遗传？
预防？
用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱 使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产 生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。
身体依赖性physical dependence（生理依赖性 physiological dependence）：
中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种 适应状态，中断用药后可产生戒断症状。
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶 分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促 进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、 激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
癌？
❖恶性肿瘤:细胞无序地增生 ❖后果： 占位 浸润 转移 营养不良 分泌有毒因子，恶液质
遗传因素？ 化学因素？ 病毒？ 生物因子？ 干细胞？
成生理？
直接？ 间接？ 促癌？
具体机制？
对生物大分子的作用？ 对癌基因的影响？ 与DNA损伤修复？ 与表观遗传？
预防？
用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱 使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产 生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。
身体依赖性physical dependence（生理依赖性 physiological dependence）：
中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种 适应状态，中断用药后可产生戒断症状。
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶 分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促 进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、 激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。
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判断化学物是否是动物致癌物的唯一依据。 实验步骤：每日经一定途径给各个组动物一定剂量
的受试物，接触期为动物预期寿命的大部分时间。
接触期每天观察动物各种症状并间隔一定时间称 量体重和做必要的实验检测。实验结束时处死动 物，进行大体解剖及适当的组织病理学检查，观 察其肿瘤发生情况。
对动物的要求：特定品系如SD大鼠（易诱 发乳腺癌）、A系小鼠（易诱发肺、皮肤
瘤的危险性大大地增加，在肾移植病人多见。免疫
抑制的病人也常有下列肿瘤发生，如肝癌、膀胱癌、 支气管腺癌、皮肤鳞癌以及黑色素瘤等。 长期应用烷化剂有增加膀胱癌和非淋巴细胞白 血病发生的危险性。
（4）抗癌药
临床常用的化疗药物中，肯定有致癌作用的有白消安、
环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、甲环亚硝脲 等，其中环磷酰胺可引起白血病、鳞癌及膀胱癌等； 致癌可能性较大的有氯氨铂、氮芥、阿霉素、卡氮芥、 环己亚硝脲、甲苄肼等；
轻度致癌作用的有氮烯唑胺、尿嘧啶氮芥等。
外用甲氨喋呤也可致皮肤癌、鼻咽癌等。
（４）杂类 砷剂可引起皮肤癌。有致癌可能性，但尚未能肯定的 药物有保泰松、氯霉素（易致白血病）、苯丙胺、苯妥英 钠（易患恶性淋巴瘤）、利血平（易致乳腺癌）、氯贝丁
酯（安妥明）（易患胃肠道肿瘤）、煤焦油软膏（易患皮
肤癌）等。 一些药物经过动物实验初步证明可能致癌，如灰黄霉 素、异烟肼等。土霉素在酸性介质中能产生致癌物二甲基 亚硝胺。
雌二醇
为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。补充女性卵巢分 泌的17-β雌二醇的不足 。 妊娠期间不要使用雌二醇，全身用药可能导致胎 儿畸形，阴道用药也应注意。用药后所生女婴有 发生生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道 癌或宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出， 并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。
(4) 细胞毒剂 可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发 展。如次氮基三乙酸、氯仿。 氮川三乙酸主要用于合成洗涤剂、化学镀、和无氰 电镀、除垢剂和阻垢剂、印染助剂、塑料添加剂、 工业脱硫、化学分析、照相行业、农作物生产抑制 及印刷油墨、稀土提取等。 使锌进入肾脏，由于 锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。
职业性癌症
职业性皮肤癌症
常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工 人；接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和 树脂工；接触X线和放射线的医务人员和科 学工作者。 居里夫人：白血病
职业性膀胱癌症
常发生在生产染料和颜料的工人；接触橡 胶轮胎的生产者和橡胶工人；接触煤焦油 和多环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制 品工人。
及乳腺癌）等；供货商必须提供5年内该
品系小鼠的自发肿瘤发生率数据；SPF条 件饲养，以期使实验动物寿命达到2-3年； 排除其他因素如饲料、饮水、空气可能 含有的致癌物。
有引发和促长作用，但可以促进引发作用 和增强促长作用，即能促进或增强全部致 癌过程 。如乙醇、二氧化硫
（二）致癌过程
癌症的体细胞突变理论
引发阶段 (initiation)
促长阶段 (promotion) 进展阶段 (progression)
1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞，initiated cell） 致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经 细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变 引发剂（启动剂，initiator）
（二）化学致癌物按作用机制分类：
2.非遗传毒性致癌物：不与DNA反应。
①促癌剂：
②激素；
③细胞毒剂；
④过氧化物酶体增殖剂； ⑤免疫抑制剂； ⑥固态物质。
(1) 促癌剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌。 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相
关。
WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主
要为化学因素
FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。
已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为
150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 （环磷酰胺、氯霉素等）
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基
因的穿梭载体，是研究体内基因突变的转基因动
物模型。常用的靶基因如lacI、lacZ可通过噬菌
体体外包装等方法，从小鼠基因组内回收，再在
大肠杆菌内检测靶基因突变，可为研究不同器官 基因的自发突变和诱发突变的分子机制提供有效 的方法 。
举例1:啮齿类致癌实验
二、临床常见致癌药物
（１）激素 雌激素在更年期应用治疗更年期综合征有增加子宫内 膜癌的可能；在怀孕期为了控制流产，服已烯雌酚，明显 地增加下一代女性阴道腺癌的发生率；口服激素避孕药可 能增加肝脏良性肿瘤的发生率。
动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝
癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌， 意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大， 时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。
具有引发作用的化学物质
2．促长阶段 促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 引发物单独作用一般不会引起肿瘤
只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤
引发物与促长物的作用有先后次序 引发作用不可逆，促长在早期可逆
3．进展阶段
在促进之中或之后，细胞表现出不可逆 的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加 和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方 面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵 袭性、转移能力及生Βιβλιοθήκη 、免疫性能改变。用的基本方法
化学致癌物的判别 人群流行病学调查：两项以上由不同 研究者在不同地点、不同对象中以不同 调查方法获得的结论相符的证据； 动物实验证据：两项按现行常规设计 进行，符合GLP（good laboratory practice），在不同物种动物中所得结 果一致的动物致癌物鉴定资料。
定性判别：受试物能否致癌； 定量判别：剂量-反应关系分析
职业性肺和支气管癌症
常发生于接触砷和煤焦油的工种；还可发 生于接触化学溶剂和有机化学品的生产者 和喷漆工；铬和镍化合物的生产者和焊接 工；石棉矿开采和加工的矿工和工人，接 触石棉的人发生胸膜间皮瘤远远高于不接 触者。
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸：沿海 （5）腌制、干咸鱼
良性肿瘤 膨胀或外生性生长 通常缓慢生长 不侵袭 不转移 一般不复发
恶性肿瘤（癌） 侵袭性生长 生长较快，常无止境 有侵袭与蔓延现象 一般多有转移 常易复发
化学致癌的历史
癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学
致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素与病毒因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发 病率增高的主要原因。
化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化
学物质。 5、辅致癌物（促癌物）： 本身无致癌作用，只 有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性 的化学物质。
（二）化学致癌物按作用机制分类：
1.遗传毒性致癌物：与DNA反应，造成DNA损
害：
①直接致癌物；
②间接致癌物；
③无机致癌物。
直接致癌物（direct careinogens）： 在体内不需要经过代谢活化即可致癌 （各种烷化剂、金属致癌物） 间接致癌物（indirect careinogens）： 在体内经代谢转化，其产物具致癌作用 无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改 变DNA复制保真性，导致DNA的改变(镍、 铬、钛、锰等金属及其盐类)
短期试验； 动物致癌试验；
人类流行病学调查
1、短期致突变性和致癌性筛选实验 通过评价化合物的致突变性而预测其 致癌性
实验系统：微生物、昆虫、哺乳动物
细胞
检测参数：基因突变、染色体效应、
DNA修复
2、体外转化实验 以体外诱发细胞恶性转化（细胞形态、
细胞生长能力、生化表型及动物体内成
4、有限致癌实验 实验终点为肿瘤形成或癌前病变，
实验时间比长期致癌实验短很多，如
小鼠皮肤瘤、A系小鼠的肺肿瘤、雌 性大鼠乳腺癌等。
5、转基因动物模型
转癌基因小鼠：与转录启动子连接的癌基因转入后
可直接在某些特定的组织中高效表达，使该组织细 胞处于引发状态，这类转基因动物是研究化学物致 癌作用的敏感体系。携带癌基因的转基因动物可用 于致癌试验，试验周期仅3个月左右，有希望发展成 代替长期动物致癌试验的实验系统。
（２）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者，其肾
盂癌及膀胱癌的发生率较一般人为高，可达 8.6％，
而非滥用者仅1.27％；滥用非那西汀的患者中，
30％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管
肿瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性
介质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。
（３）免疫抑制剂
病人用硫唑嘌呤合并皮质类固醇药物，发生淋巴
TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯 巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和 糖精对膀胱癌有促癌作用； 丁基羟甲苯、DDT、多卤联苯、氯丹、七 氯和四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲。 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物。
(5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯。降血脂药安 妥明、降脂异丙酯、1，2-三氯乙烯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉 。
的受试物，接触期为动物预期寿命的大部分时间。
接触期每天观察动物各种症状并间隔一定时间称 量体重和做必要的实验检测。实验结束时处死动 物，进行大体解剖及适当的组织病理学检查，观 察其肿瘤发生情况。
对动物的要求：特定品系如SD大鼠（易诱 发乳腺癌）、A系小鼠（易诱发肺、皮肤
瘤的危险性大大地增加，在肾移植病人多见。免疫
抑制的病人也常有下列肿瘤发生，如肝癌、膀胱癌、 支气管腺癌、皮肤鳞癌以及黑色素瘤等。 长期应用烷化剂有增加膀胱癌和非淋巴细胞白 血病发生的危险性。
（4）抗癌药
临床常用的化疗药物中，肯定有致癌作用的有白消安、
环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、甲环亚硝脲 等，其中环磷酰胺可引起白血病、鳞癌及膀胱癌等； 致癌可能性较大的有氯氨铂、氮芥、阿霉素、卡氮芥、 环己亚硝脲、甲苄肼等；
轻度致癌作用的有氮烯唑胺、尿嘧啶氮芥等。
外用甲氨喋呤也可致皮肤癌、鼻咽癌等。
（４）杂类 砷剂可引起皮肤癌。有致癌可能性，但尚未能肯定的 药物有保泰松、氯霉素（易致白血病）、苯丙胺、苯妥英 钠（易患恶性淋巴瘤）、利血平（易致乳腺癌）、氯贝丁
酯（安妥明）（易患胃肠道肿瘤）、煤焦油软膏（易患皮
肤癌）等。 一些药物经过动物实验初步证明可能致癌，如灰黄霉 素、异烟肼等。土霉素在酸性介质中能产生致癌物二甲基 亚硝胺。
雌二醇
为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。补充女性卵巢分 泌的17-β雌二醇的不足 。 妊娠期间不要使用雌二醇，全身用药可能导致胎 儿畸形，阴道用药也应注意。用药后所生女婴有 发生生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道 癌或宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出， 并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。
(4) 细胞毒剂 可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发 展。如次氮基三乙酸、氯仿。 氮川三乙酸主要用于合成洗涤剂、化学镀、和无氰 电镀、除垢剂和阻垢剂、印染助剂、塑料添加剂、 工业脱硫、化学分析、照相行业、农作物生产抑制 及印刷油墨、稀土提取等。 使锌进入肾脏，由于 锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。
职业性癌症
职业性皮肤癌症
常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工 人；接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和 树脂工；接触X线和放射线的医务人员和科 学工作者。 居里夫人：白血病
职业性膀胱癌症
常发生在生产染料和颜料的工人；接触橡 胶轮胎的生产者和橡胶工人；接触煤焦油 和多环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制 品工人。
及乳腺癌）等；供货商必须提供5年内该
品系小鼠的自发肿瘤发生率数据；SPF条 件饲养，以期使实验动物寿命达到2-3年； 排除其他因素如饲料、饮水、空气可能 含有的致癌物。
有引发和促长作用，但可以促进引发作用 和增强促长作用，即能促进或增强全部致 癌过程 。如乙醇、二氧化硫
（二）致癌过程
癌症的体细胞突变理论
引发阶段 (initiation)
促长阶段 (promotion) 进展阶段 (progression)
1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞，initiated cell） 致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经 细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变 引发剂（启动剂，initiator）
（二）化学致癌物按作用机制分类：
2.非遗传毒性致癌物：不与DNA反应。
①促癌剂：
②激素；
③细胞毒剂；
④过氧化物酶体增殖剂； ⑤免疫抑制剂； ⑥固态物质。
(1) 促癌剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌。 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相
关。
WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主
要为化学因素
FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。
已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为
150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 （环磷酰胺、氯霉素等）
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基
因的穿梭载体，是研究体内基因突变的转基因动
物模型。常用的靶基因如lacI、lacZ可通过噬菌
体体外包装等方法，从小鼠基因组内回收，再在
大肠杆菌内检测靶基因突变，可为研究不同器官 基因的自发突变和诱发突变的分子机制提供有效 的方法 。
举例1:啮齿类致癌实验
二、临床常见致癌药物
（１）激素 雌激素在更年期应用治疗更年期综合征有增加子宫内 膜癌的可能；在怀孕期为了控制流产，服已烯雌酚，明显 地增加下一代女性阴道腺癌的发生率；口服激素避孕药可 能增加肝脏良性肿瘤的发生率。
动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝
癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌， 意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大， 时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。
具有引发作用的化学物质
2．促长阶段 促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 引发物单独作用一般不会引起肿瘤
只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤
引发物与促长物的作用有先后次序 引发作用不可逆，促长在早期可逆
3．进展阶段
在促进之中或之后，细胞表现出不可逆 的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加 和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方 面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵 袭性、转移能力及生Βιβλιοθήκη 、免疫性能改变。用的基本方法
化学致癌物的判别 人群流行病学调查：两项以上由不同 研究者在不同地点、不同对象中以不同 调查方法获得的结论相符的证据； 动物实验证据：两项按现行常规设计 进行，符合GLP（good laboratory practice），在不同物种动物中所得结 果一致的动物致癌物鉴定资料。
定性判别：受试物能否致癌； 定量判别：剂量-反应关系分析
职业性肺和支气管癌症
常发生于接触砷和煤焦油的工种；还可发 生于接触化学溶剂和有机化学品的生产者 和喷漆工；铬和镍化合物的生产者和焊接 工；石棉矿开采和加工的矿工和工人，接 触石棉的人发生胸膜间皮瘤远远高于不接 触者。
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸：沿海 （5）腌制、干咸鱼
良性肿瘤 膨胀或外生性生长 通常缓慢生长 不侵袭 不转移 一般不复发
恶性肿瘤（癌） 侵袭性生长 生长较快，常无止境 有侵袭与蔓延现象 一般多有转移 常易复发
化学致癌的历史
癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学
致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素与病毒因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发 病率增高的主要原因。
化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化
学物质。 5、辅致癌物（促癌物）： 本身无致癌作用，只 有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性 的化学物质。
（二）化学致癌物按作用机制分类：
1.遗传毒性致癌物：与DNA反应，造成DNA损
害：
①直接致癌物；
②间接致癌物；
③无机致癌物。
直接致癌物（direct careinogens）： 在体内不需要经过代谢活化即可致癌 （各种烷化剂、金属致癌物） 间接致癌物（indirect careinogens）： 在体内经代谢转化，其产物具致癌作用 无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改 变DNA复制保真性，导致DNA的改变(镍、 铬、钛、锰等金属及其盐类)
短期试验； 动物致癌试验；
人类流行病学调查
1、短期致突变性和致癌性筛选实验 通过评价化合物的致突变性而预测其 致癌性
实验系统：微生物、昆虫、哺乳动物
细胞
检测参数：基因突变、染色体效应、
DNA修复
2、体外转化实验 以体外诱发细胞恶性转化（细胞形态、
细胞生长能力、生化表型及动物体内成
4、有限致癌实验 实验终点为肿瘤形成或癌前病变，
实验时间比长期致癌实验短很多，如
小鼠皮肤瘤、A系小鼠的肺肿瘤、雌 性大鼠乳腺癌等。
5、转基因动物模型
转癌基因小鼠：与转录启动子连接的癌基因转入后
可直接在某些特定的组织中高效表达，使该组织细 胞处于引发状态，这类转基因动物是研究化学物致 癌作用的敏感体系。携带癌基因的转基因动物可用 于致癌试验，试验周期仅3个月左右，有希望发展成 代替长期动物致癌试验的实验系统。
（２）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者，其肾
盂癌及膀胱癌的发生率较一般人为高，可达 8.6％，
而非滥用者仅1.27％；滥用非那西汀的患者中，
30％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管
肿瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性
介质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。
（３）免疫抑制剂
病人用硫唑嘌呤合并皮质类固醇药物，发生淋巴
TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯 巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和 糖精对膀胱癌有促癌作用； 丁基羟甲苯、DDT、多卤联苯、氯丹、七 氯和四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲。 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物。
(5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯。降血脂药安 妥明、降脂异丙酯、1，2-三氯乙烯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉 。