生物药剂与药物动力学-5药物代谢

第一节 概述
代谢（ 代谢（metabolism）： metabolism）：又称为生物转化 又称为生物转化（ 生物转化（biotransformation） biotransformation）
药物被机体吸收后， 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下， 在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生 一系列化学反应， 一系列化学反应，导致药物化学结构转变 导致药物化学结构转变。 药物化学结构转变。 •作用消失、 作用消失、减弱 药物 → 代谢 → 化学结构改变 化学结构改变→ •作用增强 临床意义： 临床意义： •毒副作用↑ 1.失活 1.失活（ 失活（普鲁卡因水解） 普鲁卡因水解） •水溶性↑ ，消除↑ 2.活性 2.活性降低 活性降低（ 降低（氯丙嗪→ 氯丙嗪→去甲氯丙嗪） 去甲氯丙嗪） 3.活性 3.活性增强 活性增强（ 增强（非那西丁→对乙酰氨基酚） 对乙酰氨基酚） 4.激活 4.激活 – 前体药物 （左旋多巴→ 多巴胺）； 多巴胺）； 5.产生 5.产生毒性代谢物 产生毒性代谢物（ 毒性代谢物（氨甲蝶呤→7-羟化物 肾毒性） 肾毒性） 不代谢， 不代谢，以原型排出（ 以原型排出（庆大霉素） 庆大霉素） 药物代谢 → → 药效强弱 药效强弱， 强弱，时间长短 时间长短， 长短，影响用药安全性 影响用药安全性
结合反应： 结合反应：内源性物质 + 极性基团（药物、 药物、代谢产物） 代谢产物） → 结合物
第三节 药物代谢反应的类型
一、氧化反应
微粒体酶系的药物氧化 非微粒体酶系的药物氧化
侧链烷基的氧化→ 侧链烷基的氧化→ →醇或酸
CH3-CH2-CH2-R → OH-CH2-CH2- CH2-R
醇和醛的氧化
口服不同剂型水杨酰胺1g 口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量 1g后硫酸结合物的尿中排泄量 型 硫酸结合物（ 硫酸结合物（剂量% 剂量 给药剂量↑剂 ，血药浓度 ↑，代谢物浓度 ~ %） 溶液剂 29.7 （阿司匹林） 阿司匹林） 混悬剂 颗粒剂 31.8 73.0
剂型不同（对口服后在胃肠道中代谢 对口服后在胃肠道中代谢的药物 胃肠道中代谢的药物影响大 的药物影响大） 影响大）
吸收过程中， ，药物在消化道和肝脏 中发生生物转 生物转 吸收过程中 药物在消化道和肝脏中发生 消化道和肝脏 中发生 中 肝血流量、 阿司匹林、 肝血流量、血浆 阿司匹林、奎尼丁、 奎尼丁、去郁敏、 去郁敏、去
蛋白结合率 甲替林 化，部分药物被代谢， ，最终进入体循环的原形药物 原形药物 部分药物被代谢 最终进入体循环的 低 血浆蛋白结合率 不明显
可逆
药物： 药物：β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯
意义： 意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢 减慢自身代谢和其他药物代谢 常见代谢 常见代谢酶抑制剂 代谢酶抑制剂： 酶抑制剂：氯霉素、 氯霉素、对氨基水杨酸、 对氨基水杨酸、异烟肼、 异烟肼、西米替
丁、保泰松等
第四节 影响药物代谢的因素
（二）酶诱导作用： 酶诱导作用：
= Q ⋅ ER
f u CL'int CLh = Q ' Q + f CL u int
当CLint’很小， 很小， 即Q远大于CLint’时
f u CL'int CLh ≈ Q = f u CL'int = CLint Q
当CLint’很大， 很大， 即Q远小于CLint’时
第五章
药物代谢
胡巧红
hu_qiaohong@
药剂教研室
本章要求
掌握药物代谢的 掌握药物代谢的主要途径 药物代谢的主要途径、 主要途径、部位与过程 熟悉主要药物代谢酶 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的 混合功能氧化酶的 性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的 熟悉影响药物代谢的因素 影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的 方法
磺酰基转移酶、 磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、 转移酶、甲基转移酶、 甲基转移酶、乙基转移酶 ……
第二节 药物代谢酶和代谢部位
三、首过效应与肝提取率
肝提取率 主要影响因素 首过效应 药物 高 肝血流量 明显 阿普洛乐、 阿普洛乐、去甲丙咪嗪、 去甲丙咪嗪、利多卡 首过效应（ （ first pass effect ）： 首过效应 因、吗啡、 吗啡、硝酸甘油、 硝酸甘油、普萘洛 尔、哌替啶、 哌替啶、水杨酰胺
抑制肝微粒体酶 →抑制代谢 抑制代谢→药理作用、 药理作用、毒副作用增强 毒副作用增强 氯霉素： 氯霉素：
不可逆 抑制甲苯磺丁脲代谢→ 低血糖昏迷 抑制剂+P450活性部位结合 →阻止其与 结合而失活 抑制苯妥英钠代谢 →O眼球震颤及精神紊乱等 抑制苯妥英钠代谢
药物： 药物：乙炔雌二醇、 乙炔雌二醇、炔诺酮、 炔诺酮、安体舒通等
C L'int C Lh ≈ Q =Q ' C Lint
第二节 药物代谢酶和代谢部位
饱和烃、 饱和烃、烯烃、 烯烃、芳香 偶氮、 偶氮、硝基、 硝基、羰 第三节 药物代谢反应的类型 烃、杂原子、 杂原子、杂原子上 基、羟基、 羟基、双 烷基、 烷基、脱氨、 脱氨、脱硫、 脱硫、羟 化、醇、醛、胺 键、S-氧化物、 氧化物、 二硫化物 酯、酰胺、 酰胺、 酰肼、 酰肼、腈
药物代谢量： 药物代谢量：溶液剂 < 混悬剂 < 颗粒剂 （水杨酰胺） 水杨酰胺）
第四节 影响药物代谢的因素
三、药物的光学异构特性
体内的酶及药物受体具有立体选择性 体内的酶及药物受体具有立体选择性
例：
美芬妥英 S 型 2.13 h 75% R型 76 h 25%
CNS消除 CNS消除t 消除t1/2 ： 血中比例： 血中比例：

第一相反应： 第一相反应：
脂溶性药物 脂溶性药物 → 氧化、 氧化、还原、 还原、水解 →引入极性 引入极性基团 极性基团→ 羟基、 、 氨基、 、羧 羟基 氨基 葡萄糖醛酸、 葡萄糖醛酸、硫酸、 硫酸、 基、硝基、 硝基、杂原子 水溶性增加 增加 、甘氨酸 水溶性 谷胱甘肽、 谷胱甘肽
第二相反应： 第二相反应：
R-CH2-OH → RCHO →RCOOH
连接在杂原子（ 连接在杂原子（O、N、S）上烷基 的氧化→ 的氧化→ →酚、胺、巯基化合物
Ar-H → Ar-OH R-S-R’ → R-SH
胺的氧化 嘌呤类的氧化
杂原子本身的氧化
R-CH-NH2 → R-C=O | | R’ R’
羟化反应 脱胺和脱硫作用
第三节 药物代谢反应的类型
四、结合反应
1、葡萄糖酸结合
哺乳类动物最重要的结合反应
羟基、 羟基、氨基、 氨基、羧基、 羧基、硫醇基等
第三节 药物代谢反应的类型
2、硫酸结合
羟基、 羟基、氨基
3、甘氨酸结合
羧酸＋ 羧酸＋甘氨酸 → 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、 芳香胺、脂肪胺、 脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此 肼或酰肼基的化合物均可发生此 反应。 反应。需乙酰化酶参与
第一节 概述
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统
代谢
1.自发进行 1.自发进行 2.酶催化 2.酶催化
酶（细胞内） 细胞内）：内质网、 内质网、微粒体、 微粒体、胞液、 胞液、溶酶体、 溶酶体、核膜、 核膜、胞浆膜等 酶系统： 酶系统：
微粒体酶系—肝脏 非微粒体酶系—肝、血浆、 血浆、胎盘、 胎盘、肾、肠粘膜及其他组织
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 巯基化合物 甲基化 极性小、 极性小、水溶性↓
第三节 药物代谢反应的类型
第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径的影响 二、给药剂量和剂型的影响 三、药物的光学异构特性 四、酶抑制作用和诱导作用 五、生理因素的影响
第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径的影响
“首过效应” 首过效应”----主要原因 ----主要原因 例：
口服---口服---50%
血浆、 血浆、肺、皮肤、 皮肤、肾、鼻粘膜、 鼻粘膜、脑… 常见的药物代谢酶及存在部位
混合功能氧化酶系----肝内质网， 肝内质网，氧化、 氧化、还原 葡萄糖醛酸转移酶----肝内质网， 肝内质网，与药物结合→葡萄糖酸苷 醇脱氢酶----肝细胞液， 肝细胞液，醇氧化 单胺氧化酶----肝、肾、肠、神经组织细胞中线粒体 神经组织细胞中线粒体 胺类氧化 羧酸酯酶和酰胺酶----肝、血浆… 酯、硫酯、 硫酯、酰胺水解 酰胺水解 各种功能基的转移酶----肝细胞浆、 肝细胞浆、内质网、 内质网、线粒体及许多器官 线粒体及许多器官细胞浆 及许多器官细胞浆
口服 > 静注 2 ～5 倍 异丙基肾上腺素： 异丙基肾上腺素：口服 < 静注 1000倍 1000倍 丙咪嗪→ 丙咪嗪→ →去甲基丙咪嗪 腹腔注射： 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等 皮下或肌注： 皮下或肌注：只有原药 普萘洛尔： 普萘洛尔：
第四节 影响药物代谢的因素
二、给药剂量和剂型的影响
与代谢反应的“ 代谢反应的“饱和现象” 饱和现象”相关
第三节 药物代谢反应的类型
二、还原
类型 偶氮还原 硝基还原 羰基还原 双键还原 反应式 R-N=N-R’→ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 → R-NO → R-NH-OH →R-NH2 R-CHO → R-CH2-OH R-CH=CH-R’ → R-CH2-CH2-R’
二硫化物还原 R-S-S-R’ → R-SH ＋R’-SH S-氧化物还原 R-SO-R’ → R-S-R’
量减少的现象 量减少的现象。 的现象。
地西泮、 地西泮、洋地黄毒苷、 洋地黄毒苷、异烟肼、 异烟肼、 保泰松、 保泰松、苯妥英钠
肝提取率（ 肝提取率（extraction ratio，ER）：
C A − CV ER = CA
在肝细胞内随胆汁排出 在肝细胞内随胆汁排出 + 药酶代谢的药物 药酶代谢的药物比例 的药物比例 药物通过肝脏从门脉血清除的分数 药物通过肝脏从门脉血清除的分数，（ 门脉血清除的分数，（0 ，（0～1）