4-特发性肺纤维化
成人特发性肺纤维化和进展性肺纤维化临床实践指南解读
成人特发性肺纤维化和进展性肺纤维化临床实践指南解读特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种主要发生在老年人群中，以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征的病因不明的慢性纤维化性间质性肺炎，放射学和组织学特征主要表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，治疗方法不多，预后差。
自2000年美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)与欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)联合发表首个IPF诊治共识以来，随着IPF随机临床试验和观察性研究的不断涌现，2011年和2018年ATS/E RS/日本呼吸学会(Japanese Respiratory Society, JRS)/拉丁美洲协会(Latin American Thoracic Society, ALAT)陆续发布了关于IPF的临床实践指南。
近期，ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布了2022版成人IPF和进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis, PPF)临床实践指南，这版指南对IPF的放射学和组织病理学标准进行了更新，并对IPF的诊断和治疗方法等问题给出了基于循证的推荐建议，同时正式提出了除IPF以外PPF的定义。
本文重在对IPF诊治的更新以及最新PPF的定义进行解读，革旧鼎新，以指导临床诊疗。
一、IPF的高分辨率计算机断层扫描分型2018 版IPF诊断指南中定义了四种高分辨率计算机断层扫描(high-resolution computed tomography, HRCT)确定的影像学类型：UIP、很可能UIP、不确定UIP和其他诊断。
学会考虑将HRCT中UIP和很可能UIP合并，但考虑到多种原因，2022版指南仍维持了之前的分类，但对不同类型作了不同程度的修改。
特发性肺纤维化是怎么回事？
特发性肺纤维化是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍特发性肺纤维化的病理病因，特发性肺纤维化主要是由什么原因引起的。
*一、特发性肺纤维化病因*一、发病原因IPF的病因不明。
病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。
尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。
家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。
尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。
IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。
致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。
肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的。
选择性黏附分子、黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用。
许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)。
TNF-α在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达。
血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的。
尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。
IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质。
趋化因子包括白介素-1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)、补体成分C5a、细胞因子(MCP-1，MIP-1a、纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白细胞的C5a。
T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源。
尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子。
U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。
特发性肺纤维化分类和诊断标准
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特发性肺纤维化诊疗最新指南
前言
▪ 特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性纤维化性间质性肺 疾病（ILD），放射学和组织病理学以普通型间质性肺炎（UIP） 为特征。
▪ IPF主要发生在老年人，以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征， 容易发生气胸和纵隔气肿，预后差。因此，IPF一直以来都是呼吸 科医生面临的一大难题。
图2 旁间隔肺气肿
IPF和PFF新版指南更新
▪ 过敏性肺炎相关UIP（HP-UIP）影像学特点 ▪ 此外，UIP并非IPF所特有的，纤维化性过敏性肺炎、结缔组织病相
关ILD也会表现为UIP，在放射学上难以和IPF-UIP区分，需要警惕。 ▪ 纤维化性过敏性肺炎在放射学上除了表现为UIP外，还可能出现过
IPF和PFF新版指南更新
IPF和PFF新版指南更新
▪ IPF的诊断流程更新 ▪ 新版指南建议，对于HRCT表现为UIP型或可能UIP型的患者可以在
多学科讨论（MDD）后诊断为IPF，而无需进行肺活检。 ▪ 对于未确定UIP型患者，经支气管肺冷冻活检（TBLC）可以代替外
科肺活检（SLB），TBLC结果阴性时再考虑SLB。 ▪ 从最新IPF诊断路径图可看出，HRCT表现为可能性UIP型的患者，
▪ 但是，不少IPF患者早期的影像学表现并不典型，为此，指南定义 了四种HRCT类型，分别为UIP型、可能UIP型、不确定UIP型和其他 诊断（表2、图4）。
IPF和PFF新版指南更新
表2 UIP相关HRCT类型
IPF和PFF新版指南更新
图4 UIP相关HRCT类型： • A UIP磨玻璃密型，伴上叶间隔旁
IPF和PFF新版指南更新
▪ UIP的影像学特点 ▪ 蜂窝影：定义是聚集的厚壁囊性空间，直径相似，在3-10mm之间，
特发性肺纤维化的药物治疗
综述与讲座特发性肺纤维化的药物治疗丛 琳(天津市第四中心医院,天津300140) [关键词] 肺间质疾病,特发性;药物治疗[中图分类号] R563 [文献标识码] A [文章编号] 10022266X(2008)0520108202 特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明、并以普通型间质性肺炎(U IP)为特征性病理改变的肺疾病,主要病理变化为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化[1]。
目前,随着高分辨率CT(HRCT)和支气管肺泡灌洗液(BALF)检测等实验室技术的临床应用,特别是胸腔镜和开胸肺活检的开展,其治疗上有了新的突破。
本文就IPF的药物治疗综述如下。
1 抗纤维化药物1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物 研究认为,IPF 的早期病变是肺泡炎,抑制炎症将防止纤维化的发生、发展。
因此糖皮质激素被列为治疗肺纤维化的首选药物,常用方法为中等或大剂量的强的松或甲基强的松龙每日或间日口服。
但临床观察证明,此法仅在早期肺泡炎和细胞渗出阶段有一定效果,几乎不能改变疾病的自然病程及患者的生存率,疗效甚微或根本无效。
仅15%～30%的IPF患者对其有反应[3],且副作用大,临床应用受限。
对于不能耐受糖皮质激素副作用或用糖皮质激素治疗失败的患者,可联用免疫抑制剂/细胞毒药物。
研究发现,免疫抑制剂/细胞毒药物对人胚肺二倍体纤维母细胞(2B S)的增殖有抑制作用[4]。
常用药物有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、苯丁酸氮芥等。
目前认为,对I PF患者应提倡个性化治疗,根据患者的治疗反应决定治疗方案。
常用方法为强的松起始剂量015m g/ (kg d),4周后渐减量,3～4个月内减至20mg/d,疗效欠佳者可加用硫唑嘌呤或环磷酰胺。
1.2 干扰素(IF N) IFN是一个多肽分子家族,有α、β、γ、w、T5种亚型。
研究发现,I FN2γ、IFN2β具有抗纤维化作用。
IFN2γ可抑制成纤维细胞的增生及胶原沉积,因而达到抗纤维化的目的。
《特发性肺纤维化》课件
● 02
第2章 特发性肺纤维化的临 床表现和诊断
特发性肺纤维化的典型症状
进行性呼吸困 难
症状之一
胸痛
症状之一
早期症状不明 显
易被忽视
干咳
常见症状
特发性肺纤维化的体征
特发性肺纤维化的体征主要包括杵状指（趾）、双肺底爆裂 音等。这些体征的出现对于诊断有一定的指导意义。
01 蜂窝肺
典型影像表现之一
● 03
第3章 特发性肺纤维化的治 疗策略
药物治疗
目前治疗特发性肺纤维化的药物主要包括皮质类固醇、免疫 抑制剂等。早期干预更为重要。
支持性治疗
氧疗、营养支持等支持性治疗对改善患者生活质量至关重要。
特发性肺纤维化合并气管支气管疾 01 病时的治疗策略
治疗策略调整
02 对症治疗
关键
03
新治疗方法
结语
特发性肺纤维化是一种严重的疾病，其并发症和预后对患者 的生存有着重要影响。医生和患者需要密切合作，共同制定 适合个体的治疗方案，并定期随访，以提高患者的生存率和 生活质量。关注患者的情绪和心理健康，进行多学科综合治 疗，是改善患者预后的重要措施。希望通过有效管理和对症 治疗，能够让更多的特发性肺纤维化患者获得更好的康复效 果。
02 心理健康
心理健康是患者生活质量的重要组成部分，需要重 视心理健康问题，寻求心理支持。
03 多学科综合治疗
结合不同专业的医疗团队进行多学科综合治疗可以 有效改善患者的生活质量，提高康复效果。
定期随访
通过定期随访，医生可以及时 了解患者的病情变化，调整治 疗方案。 随访也可以帮助患者及时发现 并处理并发症，提高生存率。 随访过程中的沟通交流是医患 之间建立信任和合作的重要桥 梁。
特发性肺纤维化的临床治疗
支气管肺泡灌洗液检查（BALF）
意义：缩小弥漫性间质性疾病诊断范围即 排出其他肺疾病（如肿瘤、感染、嗜酸粒 细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病 和肺泡蛋白沉积症等），但对诊断价值有 限。 IPF患者的BALF中中性粒细胞数增加，占细 胞总数的5%以上，晚期部分患者同时出现 嗜酸粒细胞增加。
组织病理学改变
TLC或VC变化＜10% DLco变化＜20% 常规心肺运动试验后氧饱和度无变化
无效
呼吸困难和咳嗽增加 胸部阴影增多或出现肺动脉高压 肺功能降低
治疗药物及方法
糖皮质激素治疗 只有10-30%的IPF患者对 激素治疗有反应，糖皮质激素的作用可能 是抑制炎症，削弱活化了的淋巴细胞功能 及对淋巴细胞的溶解作用。特发性肺纤维 化病人的肺泡巨噬细胞有对抗糖皮质激素 的受体。虽然特发性肺纤维化病人几乎均 用过皮质激素但很少有病例能得到完全或 持续的缓解。
特发行BOOP
临床表现：流感样症状，咳嗽、发热、不 适、疲乏和体重下降 可闻及爆裂音 复发性和有走性肺部阴影常见 HRCT 可见磨玻璃影、小结节影、支气管壁 增厚或扩张，多见于肺下野。 病理可见小气道内和肺泡管内显著的肉芽 组织增生，伴有周围肺泡内的慢性炎症． 对糖皮质激素反应较好．
组织病理学改变
IPF的病理学特点是病变进展不一致，间质 的炎症、纤维化和蜂窝变。 肉眼观察:双肺体积缩小，重量增加，质地 较硬，脏层胸膜有局灶性瘫痕形成，可见 肺气肿甚至肺大泡形 。 低倍镜下:病变呈斑片状分布，主要累及胸 膜下及肺实质，间质炎症、纤维化和蜂窝 肺改变，轻重不一，新旧病变交杂分布， 病变间可见正常肺组织
特发性肺纤维化
➢ 是一组主要累及肺间质和 肺泡腔，导致肺泡-毛细血 管功能单位丧失的弥漫性 肺疾病的总称
特发性间质性肺炎(IIP) IPF
➢ 是一种病因不明的间质性 肺炎，属于ILD疾病谱的 一组疾病
➢ IIP分为主要的IIP、罕见 的IIP和未分类的IIP
➢ IPF是主要的IIP中最为重 要的一种类型
IPF的治疗推荐
非药物治疗 ➢ 戒烟、氧疗、（酌情，无创）机械通气、肺康复、肺移植
药物治疗 ➢ 酌情使用：吡非尼酮，尼达尼布，抗酸制剂（存在GERD）、NAC ➢ 不推荐使用: Pred+Aza+NAC，华法林等
急性加重的治疗: 酌情大剂量激素 姑息治疗：对症治疗，合并症治疗等
Thank you
IPF诊断：需要解决的关键问题
UIP：排除其他原因 所有的IPF都为UIP
结缔组织疾病相关
并不是所有的UIP都是IPF
IPF/UIP
药物相关
UIP
环境暴露 (HP， 尘肺， 石棉肺 )
IPF治疗目的
减轻症状 改善生活质量 延缓疾病进展 预防急性加重 延长生存期
减轻症状 降低死亡风险
特发性肺纤维化
临床表现
多于50岁以后发病 隐匿性起病，慢性进展，病程> 6月 活动性呼吸困难，进行性加重 咳嗽，多为干咳 肺部听诊Velcro啰音（ 90%的病人） 杵状指 （约半数病人）
胸部HRCT ：UIP
HRCT的典型UIP表现 胸膜下，基底部分布为主 网格改变 蜂窝肺伴或不伴牵拉支气管扩张 缺乏非UIP特征
病理：UIP
明显的肺纤维化/结构变形伴或不伴F诊断标准
ILD，但排除了其他原因 HRCT表现为UIP型（无外科肺活检） 联合HRCT和外科肺活检病理表现诊断UIP
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淋巴瘤样肉芽肿等
⑹ 肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM) ⑺ 遗传性疾病相关的ILD
家族性肺纤维化﹑结节性硬化病﹑神经纤维 瘤病等
⑻ 肺泡充填性疾病
肺泡蛋白沉积症﹑肺泡微石症﹑肺含铁血黄 素沉着症
⑼ 其他ILD
急性呼吸窘迫综合症(ARDS)
特发性肺纤维化
概念：特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)指特发性间质性 肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP) 中病理表现为普通型间质性肺炎(UIP)的一 种类型，是IIP最常见的一种，占47～71％。
X线检查
双肺弥漫的网格状或网格小结节影, 以双下肺和胸 膜下明显, 伴肺容积缩小。可见胸膜下线。 早期呈磨玻璃状改变, 晚期见多发性囊性透光影(蜂 窝肺)。 少数患者出现症状时,Ｘ线胸片可无异常改变。 HRCT扫描对IPF的诊断有重要价值。
肺功能
进行性限制性通气功能障碍和弥散功能减低。
其他
血沉增快，LDH增高，类风湿因子(+), 抗核抗体(+) 等。
IPF发病机制
不清楚，类似ILD
发病过程： 致病因素
肺泡上皮损伤﹑基底膜破坏
成纤维细胞募集分化和增生 胶原和细胞外基质过度生成
肺纤维化
炎症介质TNF- α ﹑TNF-β ﹑IL-8
IPF病理
“轻重不一，新老并存”
病变缓慢进展 病变分布不均 多种病变并存：间质炎症、纤维增生、正常、
蜂窝肺；肺泡壁增厚、胶原沉积、细胞外基质 增加、灶性单核细胞浸润，双下肺、胸膜下区 域病变多 可继发肺容积缩小、牵拉性支扩、肺动脉高压
3.硫唑嘌呤：按照2 ～ 3mg/kg/d给药 起始剂量25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至 最大量150mg/d。
疗程：至少6个月
其他：N-乙酰半胱氨酸﹑干扰素﹑秋
水仙碱，疗效尚待进一步论证。
肺移植：
肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化， 且不伴有严重的心﹑肝﹑肾病变，年龄小 于60岁者。
4-特发性肺纤维化
基本概念
肺实质 各级支气管和肺泡结构
肺间质 肺泡间及终末气道上 皮以外的支持组织， 包括血管及淋巴煤工尘肺及慢性铍肺
等) 有机粉尘吸入导致的外源性过敏性肺泡炎
(霉草尘﹑蔗尘﹑蘑菇肺﹑饲鸽肺等) 有害气体或烟雾(二氧化硫﹑氮氧化物﹑金
⑵ 结节病
⑶ 结缔组织病相关的ILD
类风湿关节炎(RA) ﹑全身性硬化症(PPS) ﹑系统 性红斑狼疮(SLE) ﹑多发性肌炎/皮肌炎 (PM/DM)﹑干燥综合征﹑混合性结缔组织病 (MCTD) ﹑强直性脊柱炎(AS)等
⑷ 肺血管病相关的ILD
Wegner肉芽肿﹑ Churg-Strauss综合征﹑坏死性 结节样肉芽肿病(NSG)等
1. 主要指标 ①除外已知原因的ILD ②肺功能示限制性通气功能障碍和弥散功能减低。 ③HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或
伴蜂窝肺, 可伴磨玻璃影。 ④TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断。
2. 次要诊断条件
①年龄﹥50岁 ②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难
③病程≥3个月 ④双肺可闻及吸气性Velcro啰音
IPF一般特点
病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致呼 吸功能损害。
曾用名：Hamman-Rich综合症、隐源性致纤维性 肺泡炎、纤维化性肺泡炎、特发性间质性肺炎等。
IPF临床演变规律、对治疗反应、预后与其他类 型IIP不同。
患病率？美国7～20.2/10万人口，欧洲、日本3～8 /10万人口，男>女
IPF临床表现
发病年龄多在中年以上,男>女,儿童罕见。 劳力性气促，进行性加重 干咳 本病少有肺外器官受累,但可出现全身症状,如
疲倦、关节痛及体重下降等,发热少见。 晚期：肺心病, 呼吸衰竭 体征：呼吸浅快，杵状指(趾)，吸气末期可闻
及Velcro啰音 病程：平均2.8～3.6年
IPF辅助检查
属氧化物﹑二异氯甲苯和热源树脂等)
⑵ 药物
抗肿瘤药物（博来霉素﹑丝裂霉素﹑白消安﹑ 甲安蝶呤等）
心血管药物（胺碘酮等）
抗癫痫药(苯妥英钠﹑卡马西平等) 其他药物(呋喃妥因﹑柳氮磺吡啶﹑口服避孕药
物﹑海洛因﹑口服降血糖药物﹑三环类抗抑郁 药等)
⑶ 治疗诱发
氧中毒
放射线照射
⑷ 感染
血行播散型肺结核卡氏肺囊虫病病毒性肺炎 或肺部真菌感染
⑸ 慢性心脏病 (肺水肿等) ⑹ 肿瘤 ( 癌性淋巴管炎等) ⑺ 其他 (慢性肾功能不全移植排斥反应等)
2.病因未明
⑴ 特发性间质性肺炎
特发性肺纤维化(IPF) 非特异性间质性肺炎(NSIP) 隐源性机化性肺炎(COP) 急性间质性肺炎(AIP) 脱屑性间质性肺炎(DIP) 呼吸性细支气管炎性间质性肺炎(RB-ILD) 淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)
IPF诊断标准
确诊标准一
1. 外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎的 改变。
2. 同时具备下列条件 ①排除其他已知的可引起ILD的疾病 ②肺功能示限制性通气功能障碍和弥散功能减低。 ③X线或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网 状改变或伴蜂窝肺。
确诊标准二
无外科肺活检需符合4条主要指标和3条以上次 要指标
IPF治疗
药物：糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤
1.糖皮质激素： 开始0.5mg/kg/d，口服4周，然后0.25mg/kg/d，口 服8周，再减至0.125mg/kg/d或 0.25mg/kg/d，qod 口服。
2.环磷酰胺：按照2mg/kg/d给药。 起始剂量25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至 最大量150mg/d。