特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择
复方肺形草颗粒治疗特发性肺纤维化28例临床观察
浙江中医杂志2019年丨2月第54卷第12期■887 •经验交流复方肺形草颗粒治疗特发性肺纤维化28例临床观察何钦陶飞宝温晓文叶旭星徐斌=浙江省金华市中心医院浙江金华321000关键词复方肺形草颗粒特发性肺纤维化临床观察特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的肺间质性 疾病，以肺间质炎症、纤维化为病理特征，呈进行性加 重，因肺纤维化最终导致肺功能衰竭。
IPF发病机理尚 不明确，疗效不确切。
为探讨其发病机制，寻求新的治疗 措施，笔者运用复方肺形草颗粒治疗IPF患者，观察其 疗效并探讨作用机制，现报道如下。
1资料和方法1.1诊断标准：西医诊断标准参照2016年《特发性肺 纤维化诊断和治疗中国专家共识》ni。
中医诊断标准参 照中华中医药学会肺系病专业委员会《弥漫性间质性肺 疾病的中医证候诊断标准（2012版)》'辨证属气阴两 虚兼痰瘀阻肺型。
主症：呼吸困难进行性加重，活动后明 显。
次症:干咳少痰，口燥咽干，五心烦热，神倦乏力，口唇爪甲淡黯或青紫，皮肤晦黯无泽，舌质黯红、少苔或无 苔，脉沉细或弦滑。
1.2纳入标准：符合本病西医诊断者;符合本病中医辨 证标准者;患者自愿接受治疗并签署知情同意书；年龄 50 ~ 80 岁。
1.3排除标准：合并有结核、真菌、肿瘤等及其他肺部 原发性疾病;合并其他系统严重疾病,肝肾功能不全,精 神病患者;正在服用糖皮质激素治疗者;妊娠或哺乳期 妇女；已知对本药组成成分过敏者；未按规定用药，无法 判断疗效或临床资料不全影响疗效判断者。
1.4临床资料：选择2017年1月~2018年2月在本院 传统医学中心及呼吸科就诊的IPF患者60例，按随机数 字表法分为观察组和对照组，各30例。
研究过程中观察 组脱落2例:其中失访1例，自动退出1例;对照组脱落1例：服用其他药物退出试验。
观察组28例,其中男16例，女12例；平均年龄67. 71 士8.23岁；平均病程4.71 土2.01年。
特发性肺纤维化AE-IPF定义、临床表现体征、评估、诊断标准流程治疗及泼尼松药物应用及注意事项
特发性肺纤维化AE-IPF 定义、临床表现和体征、评估、诊断标准流程和治疗及泼尼松药物治疗应用和注意事项特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）的概念提出由来已久。
20世纪90 年代初日本学者首次提出AE-IPF, 2007年IPF国际专家组对AE-IPF 进行定义，2016年国际专家组再次对AE-IPF进行修订，我国2019年也对 AE-IPF总结。
本文结合国内国外指南及共识，对做一总结。
AE-IPF定义一种有临床意义的急性呼吸系统病情恶化，主要特点为广泛的新发肺泡异常证据。
AE-IPF临床表现和体征AE-IPF 典型表现为数天至数周内（通常不超过 1 个月）出现的呼吸急促和运动耐力降低。
其他常见的症状有咳嗽，多为干咳或咳少许白色痰，合并感染时可出现痰量增多或黄色。
体征：患者可出现呼吸急促、四肢末端和口唇发绀，肺部查体可闻及双肺基底部爆裂音（Velcro 啰音）；若合并心功能不全，可出现颈静脉怒张、双下肢浮肿等。
AE-IPF 影像学特征胸部 X 线检查可排除气胸或其他需要立即处理的胸部异常情况。
胸部 HRCT 可准确显示肺实质异常的形态及部位，并可进一步对 AE-IPF 的影像学表现进行分类。
AE-IPF 患者 HRCT 显示在典型 UIP 型[如网状影、牵拉性支气管和（或）细支气管扩张及蜂窝改变] 的背景上，出现新的磨玻璃影（GGO）和（或）实变影。
AE-IPF 患者胸部 HRCT 新增异常阴影可表现为 3 种类型：弥漫型、多灶型和周边型，三型具体特征如下图：A．弥漫型表现：双肺弥漫性 GGO、斑片状实变和胸膜下蜂窝影；B. 多灶型：在胸膜下蜂窝和牵拉性支气管扩张背景上出现双肺中心和外周多处分布斑片状 GGO；C. 周边型：双肺外周分布 GGO 和胸膜下蜂窝影诊断标准及流程诊断标准：对于已经诊断或当前诊断 IPF 者，如果满足以下条件，则可做诊断 AE-IPF：(1) 常在 1 个月内出现了临床上显著的急性呼吸系统症状恶化；(2) HRCT 证实在原有 UIP 型表现背景上新出现双肺GGO 和/或实变影；(3) 排除心力衰竭或液体负荷过重导致的恶化。
药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用研究
药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用研究
药物治疗在特发性肺纤维化 IPF）治疗中的应用研究主要包括以下几种药物：
1. 尼达尼布 Nintedanib）：研究表明，尼达尼布对IPF患者有改善肺功能或减缓肺功能下降的作用。
2. 吡非尼酮 Pirfenidone）：在ASCEND研究中，吡非尼酮被用于特发性肺纤维化 IPF）患者，但该研究未能达到其主要终点 在12个月6MWD的变化）。
3. 波生坦：这是一种双ET受体拮抗剂，在小鼠模型中已经显示出减少沉积在肺中胶原的疗效。
然而，BUILD-1研究未能证明波生坦对IPF 患者的疗效。
4. 干扰素γ-1b：这是一种具有抗纤维化、抗增殖和免疫调节作用的细胞因子。
早期研究表明，皮下应用IFN-γ-1b 200 mg，3次/周），加上每日泼尼松龙与单独使用泼尼松龙，肺总量和动脉氧局部压力都得到显著的改善。
然而，在之后的研究中，IFN-γ-1b未能证明其对IPF患者的疗效。
总的来说，药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用仍在进行中，仍需更多的研究来探讨其治疗效果。
同时，医生应评估每个患者的病情和治疗效果，制定个性化的治疗方案。
特发性肺间质纤维化的药物治疗
特发性肺间质纤维化的药物治疗摘要】特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、高度致死性肺间质疾病，病理改变为寻常型间质性肺炎(UIP)，中位存活时间仅为28年，是严重危害人类健康的主要疾病之一。
目的讨论特发性肺间质纤维化的药物治疗。
方法根据患者具体病况选择不同药物进行治疗。
结论环磷酰胺可以在使用糖皮质激素治疗的同时开始使用，也可以用于糖皮质激素抵抗的患者。
但由于担心其副作用，一定程度上限制了环磷酰胺的使用。
硫唑嘌呤治疗原则与环磷酰胺相似。
与大剂量糖皮质激素相比较，小剂量糖皮质激素加硫唑嘌呤疗效相似，并不能明显改善患者的肺功能，但不良反应不大，国外使用较广泛。
环孢霉素A有研究表明，对糖皮质激素抵抗的患者及急性加重的患者使用本药有延长生存时间的可能，因此可以用于糖皮质激素使用无效的患者。
N-乙酰半胱氨酸(NAC) 因不良反应小，适用于所有IPF患者，由于本品有化痰作用，痰多不易咳出的患者更能获益。
【关键词】特发性肺间质纤维化药物治疗特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、高度致死性肺间质疾病，病理改变为寻常型间质性肺炎(UIP)，中位存活时间仅为28年，是严重危害人类健康的主要疾病之一。
在美国IPF的发病率男性为80.9／(10万?年)，女性为67.2／(10万?年)，并且其发病率和死亡率近年来均呈上升趋势。
目前临床面临的难点在于没有有效的治疗方法。
近年来，随着对介导本病的炎症和纤维化过程中复杂的细胞因子网络的认识不断加深，对本病特殊的病理生理改变亦进行了深入的研究，为寻找本病的新的治疗途径提供了理论基础。
下面将特发性肺间质纤维化的药物治疗汇报如下。
1 相关药物1.1糖皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙及地塞米松等。
糖皮质激素是肺纤维化的传统治疗药物，众多的临床研究显不仅l5％～30％的IPF患者对糖皮质激素治疗有反应，且多见于病程在1年以内、肺活检显示肺的病理改变以细胞反应而非纤维化为主的早期炎症阶段，故其疗效有限。
特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择PPT演示课件
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2016最新版急性加重定义及诊断标准
诊断标准
定义
•多为1个月内出现 急性恶化或进展的 呼吸困难，无论是 否不明原因
1
2
•恶化不能完全用心力衰 竭或液体负荷过多解释
3
4
急性加重
•既往或当前诊断为IPF( 与2007版标准一致)
•HRCT表现为UIP型的基
础上，出现新的两肺磨 •急性、呼吸系统症状明显恶化，伴
•纤维化
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急性/慢性因素共同促进IPF急性加重发生
•肺泡腔
•小间隙
•毛细血管腔
• 遗传倾向 • 环境暴露
•发展为IPF
• 行为因素
•巨噬细胞 •细胞凋亡
•潜在驱动因 子
• 遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现 为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构
•透明膜
•中性粒细胞
• 慢性因素，如潜在 的上皮细胞功能障 碍、纤维母细胞累 积及激活等促进纤 维化形成
玻璃影和(或)实变影
新出现的广泛肺泡异常
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发病机制: 损伤后伤口的异常愈合
•AEC损伤和激活
•生长因子分泌；多种炎症反应、信号 通路和修复通路激活
•成纤维细胞迁移 和增殖
•成纤维细胞向肌成 纤维细胞转化；上皮
间充质化
•EBM/AEC凋亡破 坏
•成纤维细胞病灶 形成（聚集体）；
凋亡抵抗
•ECM积聚（瘢痕 形成）
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IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分
间质性肺疾病(ILD)
特发性间质性肺炎(IIP) IPF
• 是一组主要累及肺间质和 肺泡腔，导致肺泡-毛细血 管功能单位丧失的弥漫性 肺疾病的总称
特发性肺纤维化的治疗进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.006.014基金项目:国家自然科学基金面上项目(81070046)作者单位:100020北京呼吸疾病研究所 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科特发性肺纤维化的治疗进展叶俏 代华平ʌ摘要ɔ 特发性肺纤维化(I P F )是一种病因不明的致死性纤维化性肺疾病㊂近年来,对肺纤维化治疗的研究主要集中在I P F ,抗纤维化药物吡非尼酮㊁抗氧化剂N -乙酰半胱氨酸以及抗凝药等对I P F 可能有效,但是仍然缺乏随机对照临床试验的证实㊂肺移植可以延长某些具有适应证I P F 患者的生存期㊂I P F 的合并症如胃食管反流和肺动脉高压应给予适当的治疗㊂本文将以I P F 为代表阐述肺纤维化的治疗进展㊂ʌ关键词ɔ 特发性肺纤维化;治疗;肺移植U p d a t e o nt r e a t m e n to fi d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s Y E Q i a o ,D A I H u a -p i n g .B e i j i n g I n s t i t u t eo f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e ,B e i j i n g C h a o y a n g H o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100020,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s (I P F )i sac h r o n i c ,p r o g r e s s i v e ,a n df a t a l f i b r o t i c l u n gd i se a s eo fu n k n o w n e t i o l o g y .C l i n i c a lt r i a l ss u g g e s tt h a t p i rf e n i d o n e ,N -a c e t y l c y s t e i n e a n d p e r h a ps a n t i c o a g u l a n t s ,m a y h a v es o m eb e n e f i c i a l e f f e c t s .H o w e v e r ,p l a c e b o -c o n t r o l l e dt r i a l sa r en e c e s s a r y f o r c o n f i r m a t i o n .C o r t i c o s t e r o id w i t h i mm u n o s u p p re s s i o n i s n o t p r o v e n t o h a v e b e n ef i t s .L u n gt r a n s p l a n t a t i o nh a s b e e n s h o w n t o i m p r o v e s u r v i v a l i n s e l e c t e d I P F p a t i e n t s .C o m o r b i d i t i e s a c c o m p a n y i n g I P F s u c h a s g a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u x a n d p u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n s h o u l d b e m a n a g e d a p p r o p r i a t e l y .I P F p a t i e n t s a r e s t r o n g l y e n c o u r a g e d t o e n r o l l i no n g o i n g c l i n i c a l t r i a l s f o r t h i s d e v a s t a t i n g d i s e a s e .ʌK e y wo r d s ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s ;T r e a t m e n t ;L u n g t r a n s p l a n t a t i o n 间质性肺疾病是以肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征,以进行性加重的呼吸困难为主要临床表现的一组疾病,目前已经超过200种㊂肺纤维化是各种异质性间质性肺疾病最重要的共同病理改变之一,是导致肺脏功能障碍,甚至不可逆地发展为呼吸衰竭㊁死亡的主要原因㊂近10年,随着组织病理学和胸部影像学的进展,相关国际共识性意见和指南的公布[1-2],间质性肺疾病引起较为广泛的关注,认识和诊治水平都得到了提高㊂特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s ,I P F )是临床上较为常见和具有代表性的一种间质性肺疾病,其致残和致死性高,以不断进展的肺脏纤维化为特征,病因不明,中位生存时间仅为3~5年[1-2]㊂目前对纤维化性肺疾病的治疗研究主要集中在I P F ,本文将以I P F 为代表阐述肺纤维化的治疗进展㊂1 I P F 的药物治疗1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂 虽然糖皮质激素(以下简称激素)或联合免疫抑制剂仍然是目前治疗间质性肺疾病的主要药物,但是它们只是在治疗以炎症改变为主的间质性肺疾病时有较好的临床效果㊂I P F 是以纤维化改变为主的间质性肺疾病,炎症不是I P F 肺组织病理类型,即普通型间质性肺炎的主要表现,是肺纤维化过程中的继发改变㊂以基础研究为支撑的I P F 发病机制,已经由 炎症学说 转变为 损伤修复学说 ,肺纤维化认为是肺泡上皮细胞损伤与异常修复的结果㊂激素治疗I P F 缺乏理论依据㊂迄今,仅有3项激素治疗I P F 的随机对照研究(R C T ),其中一项研究显示,激素组经年龄校正后可以显著地延长I P F 生存期,但是入选例数少,诊断标准不统一[3-5]㊂激素治疗I P F 的非随机临床研究中,15%~30%的I P F 患者对激素治疗有反应,但是由于缺少安慰剂对照组,无法确定对上述治疗有效的少数患者是否真正地代表了I P F 的自然病㊃554㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2012,V o l .32,N o .6程[6-7]㊂而且,与R C T研究相似,非随机临床研究同样存在入选例数少,选择性偏倚的问题㊂虽然激素曾作为 标准治疗 被写入2000年美国胸科学会(A T S)和欧洲呼吸学会(E R S)有关I P F的共识,但是没有可信服的临床证据证实激素对I P F是有效的㊂在临床上,激素使中老年I P F患者难以获得治疗收益而面临诸多的不良反应,或使原有合并症如糖尿病㊁心脑血管疾病和骨质疏松等恶化㊂2011年最新的I P F诊断和治疗国际共识不推荐激素单药或联合免疫抑制剂治疗I P F[2]㊂激素冲击治疗被报道用于I P F急性加重的治疗,这类患者的病死率高达78%~86%[8-9]㊂由于缺乏临床对照,难以判断其有效性㊂应用不同剂量激素治疗I P F急性加重期患者,其生存率无显著性差异[9]㊂免疫抑制剂环孢素A(C s A)能够抑制T辅助细胞1型的增殖和功能,其阻断基因的途径与激素不同,可能用于对激素无效的病例㊂激素联合C s A治疗I P F急性加重的疗效有待临床试验的验证㊂2011年I P F诊断和治疗国际共识推荐大多数I P F急性加重的患者需要激素治疗,但是无法统一给药剂量㊁途径和疗程[2]㊂支持治疗仍然是I P F急性加重患者的主要方面㊂1.2秋水仙碱秋水仙碱是一种生物碱,能抑制细胞有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期,可能具有抗纤维化作用㊂因不良反应轻微,曾作为激素治疗I P F的替代用药㊂既往的研究均未显示秋水仙碱联合激素能够有效地遏制I P F肺功能进展或降低I P F患者的病死率[5-6]㊂由于没有R C T 研究证实秋水仙碱在治疗肺纤维化中的有益作用,秋水仙碱不推荐用于I P F的治疗㊂1.3干扰素-γ1b(I F N-γ1b)I F N-γ1b是一种具有抗纤维化和免疫调节特性的药物,在肺纤维化的新药开发中,曾经是倍受关注的药物之一㊂1999年Z i e s c h e等[10]报道I F N-γ1b治疗I P F的小样本对照试验结果,I F N-γ1b治疗(200μg皮下注射,每周3次)能够延缓I P F患者的肺功能下降㊂这一曾经令人鼓舞的结果并没有被随后R a g h u等[11]组织的更大样本的R C T研究所证实㊂在欧洲和美国进行的以存活时间为主要终点事件评价I F N-γ1b临床安全性和有效性的多中心㊁大样本(600例I P F)R C T 研究(I N S P I R E),动态监测试验数据没有发现I F N-γ1b对I P F有效㊂I F N-γ1b治疗组I P F患者的病死率是14.5%,对照组的病死率是12.7%[12]㊂I F N-γ1b还存在一些潜在的不良反应,如粒细胞缺乏㊁全身症状和肺炎㊂2007年3月临床试验独立监查委员会决定提前终止该试验㊂I F N-γ1b治疗I P F 临床试验的失败,使我们意识到探索肺纤维化药物治疗的艰巨性和复杂性㊂1.4吡非尼酮吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物,具有抗炎㊁抗纤维化和抗氧化特性,能够降低肺血管渗透性,抑制炎症细胞迁移,在转录水平抑制T G F-β以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原m R N A表达㊂2005年A z u m a等[13]日本学者进行了吡非尼酮治疗I P F的随机对照Ⅱ期临床试验,入选107例I P F患者,按照2ʒ1的比例随机分为吡非尼酮组和安慰剂组㊂结果在I P F患者接受吡非尼酮治疗6个月和9个月后,吡非尼酮组6分钟步行试验中最低S p O2显著高于安慰剂组(P=0.0069和P=0.0305);吡非尼酮组的肺活量下降幅度也低于安慰剂组(P< 0.0366);吡非尼酮组I P F患者急性加重事件显著低于安慰剂组(P=0.0031)[13]㊂虽然该研究因吡非尼酮组I P F急性发作次数显著低于安慰剂组而提前终止,但是研究结果给I P F的治疗带来了希望㊂另一项在日本进行的R C T研究,267例I P F患者随机入选吡非尼酮1800m g组㊁吡非尼酮1200m g组和安慰剂组,结果显示经过52周的治疗与安慰剂组相比,吡非尼酮组I P F患者肺活量的下降延缓(分别为-160m l和-90m l,P=0.04)[14]㊂吡非尼酮组I P F患者的无进展生存也优于安慰剂组(P=0.03),其中无进展生存定义为未发生死亡或肺活量下降大于10%[14]㊂该研究也存在缺陷,在揭盲前更改了研究的主要终点㊂2006年至2007年中国6家医院首次设计并完成了上海睿星公司专利生产的吡非尼酮治疗I P F的多中心R C T研究(Ⅱa期),在2008年中华医学会呼吸年会上公布了该研究的结果,与上述研究结论相似㊂另两项吡非尼酮治疗I P F的R C T研究(C a p a c i t y1和2)分别在美国和欧洲进行㊂C a p a c i t y1结果显示,治疗72周后,与安慰剂组相比,吡非尼酮高剂量组(每日2430m g)呼气肺活量占预计值百分比的变化值分别为-7.23%和-6.49%(P=0.501),未达到研究终点㊂C a p a c i t y2则达到了研究的主要终点,与安慰剂组相比,吡非尼酮高剂量组呼气肺活量占预计值百分比的变化值分别为-9.55%和-6.49%(P= 0.001)㊂将C a p a c i t y1和2的数据综合分析,吡非尼酮高剂量组比安慰剂组呼气肺活量占预计值百分比的变化值高4%(P=0.005),但对生存率没有改善的趋势㊂吡非尼酮的不良反应包括光过敏㊁乏力㊁恶心㊁胃部不适等㊂吡非尼酮已经于2010年在日本上市㊂考虑到吡非尼酮对I P F的治疗效果还存在㊃654㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6争议以及可能的不良反应,大多数I P F患者不推荐应用吡非尼酮治疗㊂当I P F患者充分了解吡非尼酮疗效不肯定,具有潜在的不良反应,仍然乐于接受治疗时,可以在密切随访下进行治疗㊂1.5 N-乙酰半胱氨酸I P F患者体内存在氧化-抗氧化失衡,N-乙酰半胱氨酸在I P F患者体内可以转化为谷胱甘肽前体,间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平,起到抗氧化作用㊂欧洲进行的高剂量N-乙酰半胱氨酸治疗I P F的R C T研究(I F I G E N I A),入选I P F患者155例,在泼尼松加硫唑嘌呤治疗的基础上,试验组加用N-乙酰半胱氨酸每日1800m g[15]㊂观察12个月,结果显示与泼尼松加硫唑嘌呤相比,泼尼松加硫唑嘌呤联合高剂量N-乙酰半胱氨酸能够延缓肺活量和一氧化碳弥散量的下降分别为8%和24%(P<0.05)[15]㊂该研究的缺陷是脱落率较高(约30%),一定程度上影响了研究结果的可信性㊂N-乙酰半胱氨酸对I P F病死率的影响和对I P F治疗作用的机制还有待进一步探讨㊂2011年I P F诊断和治疗国际共识不推荐联合N-乙酰半胱氨酸㊁硫唑嘌呤和激素,或N-乙酰半胱氨酸单药用于大多数I P F患者的治疗,其证据等级为低[2]㊂少数处于疾病进展期的I P F患者,医师应该权衡利弊,选取上述治疗方案㊂I P F患者需要充分了解药物疗效不肯定,具有一定的不良反应,在治疗的同时密切随访㊂1.6抗凝治疗肺纤维化形成中伴随着血管内皮的损伤㊁凝血系统激活㊁纤维蛋白沉积和纤溶异常㊂2005年日本M i y a g i县五家医院联合进行了评估抗凝治疗对I P F患者生存率的前瞻性研究[16],入选I P F患者56例,接受泼尼松龙或泼尼松龙加抗凝治疗,其中抗凝治疗是指门诊患者口服华法林,因严重呼吸衰竭入院的患者注射低分子量肝素㊂结果显示,抗凝组3年生存率为63%,高于非抗凝组(35%)(P=0.049)㊂两组的I P F急性加重次数无显著性差异,但抗凝组住院期间I P F急性加重或疾病进展相关的病死率(2/11)显著地低于非抗凝组(15/21)(P=0.008)[16]㊂该研究为I P F的治疗提出了新策略,但研究非双盲试验,可能存在选择性偏倚,入选了较多处于病情晚期和迅速进展的I P F患者,部分患者退出试验,影响了结果的可靠性㊂在临床上,大多数I P F患者不推荐抗凝治疗,抗凝治疗可能适于少数患者㊂I P F的抗凝治疗的有效性需要进一步研究㊂1.7波生坦内皮素-1是一种强有力的缩血管剂和生长因子,I P F患者血清和支气管肺泡灌洗液中内皮素水平增高,肺组织中内皮素受体和内皮素-1的表达增加,提示内皮素-1可能参与I P F的发病㊂波生坦是一种双重内皮素受体A和B的拮抗剂㊂一项R C T研究入选I P F患者158例,随机分为波生坦组和安慰剂组,治疗12个月后,波生坦组患者6分钟步行距离并不优于安慰剂组,未达到主要观察终点[17]㊂但是进一步分析发现,其中经外科肺活检诊断的I P F患者用波生坦治疗后,生存或无疾病进展时间较对照组显著延长㊂目前波生坦治疗经外科肺活检诊断I P F患者的临床研究正在进行㊂1.8依那西普肿瘤坏死因子(T N F)具有致炎症和纤维化的特性,纤维化动物模型和I P F患者的T N F-α水平增高,T N F高表达的转基因小鼠出现纤维化性肺泡炎,提示T N F参与肺纤维化过程[18]㊂依那西普是一种重组性可溶性人T N F受体,可以结合T N F,中和其活性,起到控制炎症的作用㊂依那西普治疗I P F的R C T研究入选I P F患者88例,随机分为治疗组和安慰剂组,其中治疗组皮下注射依那西普25m g,每周2次[19]㊂观察48周,三项主要研究终点,包括用力呼气肺活量占预计值百分比较基线变化值㊁一氧化碳弥散量占预计值百分比较基线变化值以及静息状态肺泡动脉氧分压差,两组相比均无显著性差异[19]㊂1.9西地那非西地那非是一种口服的磷酸二酯酶5抑制剂㊂小样本研究显示,服用西地那非8~ 12周,能够显著地降低I P F合并肺动脉高压患者的肺血管压力,增加行走距离,改善肺血流动力学㊂在先期研究的基础上,西地那非治疗I P F的R C T研究入选了一氧化碳弥散量低于预计值35%的I P F 患者180例,随机分为西地那非组(20m g,每日3次)和安慰剂组,治疗12周后,所有患者都转为西地那非组接着治疗12周[20]㊂研究的主要观察终点为6分钟步行距离的变化超过20%㊂西地那非组与安慰剂组相比,主要终点没有显著的统计学差异(分别为10.1%和6.6%,P=0.39)[20]㊂西地那非组次要终点包括呼吸困难㊁生活质量㊁一氧化碳弥散量和P a O2均显著优于安慰剂组[20]㊂另一项研究随机入选I P F患者29例,平均一氧化碳弥散量占预计值42%,6个月时两组的主要终点指标6分钟步行距离的变化值无显著性差异[21]㊂西地那非对I P F患者的治疗效果仍有待进一步研究㊂1.10伊马替尼甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,能够对抗血小板衍生生长因子受体,具有抗纤维化作用㊂伊马替尼治疗I P F的R C T研究入选I P F患者121例,随机分为伊马替尼组(每日㊃754㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6600m g)或安慰剂组,研究的主要终点是疾病进展(定义为用力呼气肺活量的下降大于10%)或死亡,观察96周两组主要终点指标无统计学差异,并且伊马替尼组(22%)因不良反应的脱落率高于安慰剂组(10%)[22]㊂酪氨酸激酶抑制剂类似物治疗I P F的研究仍在进行中㊂1.11中药治疗中药包括中药成分的免疫抑制剂及改善炎症和纤维化进展过程的辅助用药,对I P F 有效性和安全性的研究尚处在起步阶段,应该在全国范围内制定统一的诊断㊁分型及疗效评定标准,开展症候规范化和中西药疗效比较研究,对有效方药进行器官㊁细胞㊁分子㊁基因等多层次多靶点研究,阐明机制,进而研制出有效的新药,使中药在I P F治疗上发挥积极的作用㊂2I P F的非药物治疗2.1氧疗目前没有直接证据证明氧疗对伴有低氧血症的I P F患者预后的影响㊂一项回顾性研究分析了487例I P F患者的预后,其中133例(27%)患者接受了氧疗,多元回归分析显示I P F患者预后不良与老龄㊁男性㊁一氧化碳弥散量低㊁肺泡通气量低以及肺功能恶化有关,与是否接受氧疗无关[23]㊂但是其他研究表明,氧疗能够提高低氧患者的运动能力[24]㊂从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据显示,长程氧疗对患者预后有显著的改善作用㊂因此,建议临床上伴有静息状态低氧血症的I P F患者接受长程氧疗[2],氧疗对I P F患者预后的影响有待研究㊂2.2肺康复肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺病患者的一项全面干预治疗手段,旨在减轻症状,改善机体功能,稳定或逆转疾病发展,从而降低医疗费用㊂肺康复的内容包括呼吸生理治疗㊁肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)㊁营养支持㊁精神治疗和教育㊂肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗,也用于间质性肺疾病如结节病等的治疗㊂I P F患者肺康复治疗的资料有限㊂小样本的对照临床研究显示,I P F患者接受肺康复治疗,可以增加行走距离,改善症状或生活质量[25-26]㊂多数I P F患者可以接受肺康复治疗,I P F患者肺康复的适应证㊁肺康复处方,以及肺康复对患者肺病理生理㊁生活质量和预后的影响值得进一步研究㊂2.3肺移植肺移植技术不断发展已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段㊂国际心肺移植协会注册登记报告的肺移植病例已经超过20000例㊂自2000年以来,每年进行的肺移植病例超过1500例㊂有适应证的I P F患者接受肺移植可以提高生存率,改善生活质量㊂I P F和其他间质性肺疾病占肺移植总数超过20%,是第二常见的肺移植指证㊂I P F患者肺移植后5年生存率为50%㊂单中心资料显示, I P F患者接受肺移植能够降低5年病死率[27]㊂与其他疾病相比,肺纤维化患者接受肺移植可以改善远期生存率[28]㊂I P F患者接受肺移植的准确时机㊁单肺或双肺移植对I P F患者预后的影响,有待进一步研究㊂国内已经有多家医疗机构开展肺移植㊂供体捐赠与资源共享网络的逐步健全,脏器移植准入制度的建立与完善,使I P F患者的筛选和等待肺移植患者的登记随访成为可能㊂2.4机械通气I P F伴呼吸衰竭接受气管插管机械通气治疗的患者,住院死亡率高达87%~ 96%[29]㊂I P F伴呼吸衰竭的患者大多数不采用气管插管机械通气治疗㊂医师应该权衡利弊,与患者及家属提前沟通㊂无创正压通气可能改善部分I P F 患者的缺氧,延长生存时间㊂机械通气可能是极少数I P F患者与肺移植之间的桥梁㊂3I P F合并症的治疗3.1I P F合并肺动脉高压肺动脉高压是I P F患者死亡的独立危险因素㊂依前列醇有抗血小板和舒张血管的作用,静脉注射和吸入依前列醇可以改善I P F合并肺动脉高压患者的肺血流动力学,但肺脏分流和氧和可能会恶化[30]㊂间质性肺疾病合并肺动脉高压患者静脉注射依前列醇或口服波生坦6个月后,6分钟步行距离增加,生活质量得到改善[31]㊂小样本非对照研究显示,经过8~12周治疗,西地那非能够增加I P F合并肺动脉高压患者的6分钟步行距离,改善血流动力学,不增加肺脏分流或使氧和恶化[32]㊂I P F合并肺动脉高压的临床试验需要扩大样本量,设盲,与安慰剂组对比,得出有说服力的结果㊂目前有关的R C T研究仍在进行㊂3.2I P F合并胃食管反流I P F患者胃食管反流的发生率高,其中接近半数的患者没有临床症状[33]㊂胃食管反流是吸入性肺炎㊁慢性气道炎症和肺纤维化的危险因素之一㊂回顾性病例分析显示,药物和外科治疗胃食管反流可能有助于稳定肺功能[33]㊂大多数I P F患者合并胃食管反流需要药物或外科治疗㊂胃食管反流与I P F发病的相关性,以及治疗胃食管反流对I P F自然病程的影响,需要深入探讨㊂综上,目前I P F尚无有效的治疗药物,尽管与I P F发病机制相关的炎症及纤维化过程的研究已经取得某些关键性突破,但仍缺乏相应的治疗措施及㊃854㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6相关的临床试验加以证实㊂肺移植可以延长具有适应证I P F患者的生存期,但是对技术要求高㊁移植后生存率不确定㊁供体肺脏稀缺㊁费用昂贵等因素,从客观上限制了肺移植在临床的实施㊂I P F未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点多种药物的联合治疗㊂组织多中心的R C T研究是验证I P F新治疗的重要手段㊂参考文献[1] A m e r i c a n T h o r a c i 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[27] K e a t i n g D,L e v v e y B,K o t s i m b o s T,e t a l.L u n gt r a n s p l a n t a t i o n i n p u l m o n a r y f i b r o s i s:c h a l l e n g i n g e a r l yo u t c o m e s c o u n t e r b a l a n c e d b y s u r p r i s i n g l y g o o d o u t c o m e sb e y o n d15y e a r s.T r a n s p l a n tP r o c,2009,41:289-291.[28] T h a b u tG,M a lH,C a s t i e rY,e t a l.S u r v i v a l b e n e f i t o f l u n gt r a n s p l a n t a t i o n f o r p a t i e n t s w i t h i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s.JT h o r a cC a r d i o v a s c S u r g,2003,126:469-475.[29]M a l l i c kS.O u t c o m eo f p a t i e n t s w i t hi d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s(I P F)v e n t i l a t e d i n i n t e n s i v ec a r eu n i t.R e s p i r M e d,2008,102:1355-1359.[30] O l s c h e w s k iH,G h o f r a n i H A,W a l m r a t h D,e ta l.I n h a l e dp r o s t a c y c l i na n di l o p r o s ti ns e v e r e p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o ns e c o n d a r y t o l u n g f i b r o s i s.A mJR e s p i r C r i t C a r eM e d,1999, 160:600-607.[31]M i n a iO A,S a h o oD,C h a p m a n J T,e t a l.V a s o-a c t i v e t h e r a p yc a n i m p r o v e6-m i nw a l kd i s t a n ce i n p a t i e n t sw i t h p u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n a n d f i b r o t i ci n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e.R e s p i rM e d,2008,102:1015-1020.[32] C o l l a r d H R,A n s t r o m K J,S c h w a r z M I,e t a l.S i l d e n a f i li m p r o v e s w a l k d i s t a n c ei n i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s.C h e s t,2007,131:897-899.[33] R a g h uG,F r e u d e n b e r g e rT D,Y a n g S,e t a l.H i g h p r e v a l e n c eo f a b n o r m a l a c i d g a s t r o-o e s o p h a g e a l r e f l u x i n i d i o p a t h i cp u l m o n a r y f i b r o s i s.E u rR e s p i r J,2006,27:136-142.(收稿日期:2011-07-15﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃全国心脑血管急症学习班会议通知由首都医科大学附属北京同仁医院急诊科㊁首都医科大学急诊医学系主办,北京医师协会高血压专业委员会协办的全国心脑血管急症学习班于2012年4月5日-8日在北京㊃中国科技会堂举行㊂本次学术会议是由多次承担长城会急危重症论坛及首都急诊高峰论坛的付研主任担任主席,诚邀国内急诊危重症㊁心脑血管领域知名专家李春盛㊁朱俊㊁王拥军㊁许俊堂㊁张健㊁詹庆元㊁张抒扬㊁杨艳敏等专家莅临讲学,内容涵盖心脑血管急症最新进展㊁指南解读及临床实践的热点问题(具体内容见日程表)㊂本学习班根据热点设立心肺复苏及急性冠脉综合征㊁急诊常见心律失常救治㊁肺栓塞㊁急性心力衰竭㊁脑血管急症及高血压急症疑难病例分享六个专题,由国内一流专家深入浅出㊁紧密联系临床的实践进行讲授㊂该学习班具有前沿性㊁导向性㊁实用性㊁形式生动性的办会特点,以追求学术共识,提高临床水平为最终目标㊂参会者将获得国家级继续医学教育学分Ⅰ类6分㊂参会费用包括培训费㊁教材费㊁继续教育学分证书㊁会议期间的午餐及茶歇费用,报到时领取参会正式发票后回单位报销㊂3月16日前(不含3月16日):人民币800元3月16日后(含3月16日):人民币1000元报名方式联系人:刘丽平电话报名:010-********短信报名:153********传真:010-********E m a i l:c f e c c m@126.c o m地址:北京市朝阳区工体东路20号百富国际大厦A座18B(100020)在线注册:w w w.c f e c c m.o r g 全国心脑血管急症培训班在线报名温馨提示:各种报名方式请务必说明或注明参加 全国心脑血管急症培训班㊃064㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6。
尼达尼布（Ofev，Nintedanib) FDA 官方说明书
尼达尼布（Ofev，Nintedanib) FDA官方说明书1 适应证和用途OFEV是适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。
2 剂量和给药方法2.1 OFEV给予前检验用OFEV开始治疗前进行肝功能检验[见警告和注意事项(5.1)]。
2.2 推荐剂量OFEV的推荐剂量是150 mg每天2次给予间隔约12小时。
OFEV胶囊应与食物服用[见临床药理学(12.3)]和用液体整吞。
因为苦味不应咀嚼或压碎OFEV 胶囊。
不知道胶囊被咀嚼或压碎对nintedanib药代动力学的影响。
如丢失一剂OFEV，应在下一次时间表服用下一剂。
劝告患者不要弥补丢失剂量。
不要超过推荐的最大每天剂量300 mg。
2.3 由于不良反应剂量调整除了对症治疗，如适用，OFEV不良反应的处理可能需要减低剂量或暂时中断直至特异性不良反应解决至允许继续治疗的水平。
OFEV治疗可在完全剂量恢复(150 mg每天2次)，或在减低剂量(100 mg每天2次)，随后可增加至完整剂量。
如一例患者不能耐受100 mg每天2次，终止用OFEV 治疗[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.4，5.6)和不良反应(6.1)]。
对肝酶升高可能需要剂量调整或中断。
对天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常上限(ULN) >3倍至<5倍无严重肝损伤征象，中断治疗或减低OFEV至100 mg每天2次。
一旦肝酶已恢复至基线值，可能在减低剂量(100 mg每天2次)再次引人用OFEV治疗，随后可增加至完整剂量(150 mg每天2次)[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
对AST或ALT升高ULN >5 倍或>3倍ULN与严重肝损伤特征或症状终止OFEV。
3 剂型和规格150 mg胶囊：棕色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志和"150"。
100 mg胶囊：桃色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志和"100"。
特发性肺纤维化吃什么药
特发性肺纤维化吃什么药文章目录*一、特发性肺纤维化吃什么药*二、特发性肺纤维化的典籍偏方*三、特发性肺纤维化的护理知识特发性肺纤维化吃什么药1、糖皮质激素肺纤维化(泼尼松又称强尼松);免疫抑制剂或细胞毒药物(环磷酰胺、硫唑嘌呤);抗氧化剂(氨溴素、牛磺酸);抗纤维化药物(吡非尼酮、IT_受体拮抗剂、单克隆抗体、);受体抑制剂治疗肺纤维化(白三烯受体拮抗剂、肿瘤坏死因子-α抑制剂、状花生长因子-β抑制剂);免疫调节剂(卡介菌多糖核酸、左旋咪唑);其他药物(秋水仙碱、大环内酯类抗生素、干扰素-γ、血管紧张素转化酶抑制剂)。
2、抗纤维化药物主要有秋水仙碱、D-青霉胺、吡菲尼酮等。
秋水仙碱能抑制胶原和一些成纤维细胞增生所必需的细胞因子的分泌,减少肺间质胶原沉积。
D-青霉胺则能抑制胶原合成,减少胶原在肺间质的沉积。
但仅有的几项小规模的非随机对照研究的结果并未显示上述药物在IPF的明显疗效。
特发性肺纤维化的典籍偏方1、气阴两虚,痰淤阻肺型肺纤维化症见:干咳无痰或少痰,喘息气短,动则加甚,神疲乏力,口干咽燥,五心烦热,腰酸膝软,舌淡红、首薄白或少苔,脉细滑或细弱。
治法:补肺滋肾,化痰活血。
方药:太子参、熟地、山萸肉、山药、茯苓各15克,麦冬30克,五味子10克,丹皮10克,泽泻10克,生黄芪30克,百合30克,胡桃肉15克,丹参30克,紫菀10克,川贝粉6克(冲服)。
中成药:生脉饮口服液、六味地黄丸。
2、脾肾阳虚,淤血内阻型肺纤维化症见:肺纤维化患者咳喘无力,动则加甚,呼多吸少,下肢浮肿,形寒肢冷,面灰唇紫,舌质淡胖、苔薄白,脉沉细无力治法:健脾温肾,化痰活血。
方药:熟附于10克、肉桂5克、熟地15克、山萸肉15克、山药15克、茯苓15克、丹皮10克、泽泻,0克、生黄芪30克、丹参30克、紫菀10克、杏仁10克、地龙10克、仙灵脾10克。
中成药:人参健脾丸,金匮肾气丸。
3、肺气虚损型肺纤维化症见:咳喘声低、易疲乏,自汗畏风,易感冒,舌淡苔白,脉细弱。
磷酸二酯酶4抑制剂作为特发性肺纤维化药物治疗的可能性
◇综述与讲座◇摘要特发性肺纤维化（IPF ）是一种进行性、不可逆和典型的慢性纤维化肺病，近年来，对IPF 的病理生理学认识、临床诊断和治疗有了显著进展。
但至目前为止，仍然没有治愈IPF 的方法。
第二信使环磷酸腺苷（cAMP ）在IPF 的发展过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化。
磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）是肺成纤维细胞中主要的cAMP 降解酶，在纤维化的进展中上调，PDE4抑制剂在IPF 模型中具有体内和体外抗纤维化作用。
此外，PDE4广泛参与炎症过程，炎症过程在IPF 的发病机制中也很活跃。
因此，抑制PDE4是一种潜在的治疗IPF 的方法。
本文综述了IPF 的发病机制和PDE4抑制剂在治疗IPF 中的生理功能。
关键词磷酸二酯酶4（PDE4）；特发性肺纤维化（IPF ）；炎症反应；氧化应激中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0818-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.013特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-sis ，IPF ）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，主要特征是细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）过度沉积，导致肺的静态肺顺应性降低，气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡［1］。
其发病率随着年龄的增长而急剧上升，据报道，欧洲和北美每年有（2.8～18）/10万人，而亚洲和南美洲为（0.5～4.2）/10万人，在初次诊断后中位生存期仅为3～5年［2-3］。
IPF 的发病机制尚未完全清楚，目前有两种抗纤维化药物被批准并推荐用于治疗IPF ［4］，即吡非尼酮和尼达尼布。
目前的治疗方法只能减缓，不能逆转或停止疾病进展，并伴有可能导致治疗延迟或停止的副作用。
目前，唯一可能治愈IPF 和其他ILD 的治疗方法仍然是肺移植。
特发性肺纤维化的药物治疗
综述与讲座特发性肺纤维化的药物治疗丛 琳(天津市第四中心医院,天津300140) [关键词] 肺间质疾病,特发性;药物治疗[中图分类号] R563 [文献标识码] A [文章编号] 10022266X(2008)0520108202 特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明、并以普通型间质性肺炎(U IP)为特征性病理改变的肺疾病,主要病理变化为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化[1]。
目前,随着高分辨率CT(HRCT)和支气管肺泡灌洗液(BALF)检测等实验室技术的临床应用,特别是胸腔镜和开胸肺活检的开展,其治疗上有了新的突破。
本文就IPF的药物治疗综述如下。
1 抗纤维化药物1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物 研究认为,IPF 的早期病变是肺泡炎,抑制炎症将防止纤维化的发生、发展。
因此糖皮质激素被列为治疗肺纤维化的首选药物,常用方法为中等或大剂量的强的松或甲基强的松龙每日或间日口服。
但临床观察证明,此法仅在早期肺泡炎和细胞渗出阶段有一定效果,几乎不能改变疾病的自然病程及患者的生存率,疗效甚微或根本无效。
仅15%～30%的IPF患者对其有反应[3],且副作用大,临床应用受限。
对于不能耐受糖皮质激素副作用或用糖皮质激素治疗失败的患者,可联用免疫抑制剂/细胞毒药物。
研究发现,免疫抑制剂/细胞毒药物对人胚肺二倍体纤维母细胞(2B S)的增殖有抑制作用[4]。
常用药物有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、苯丁酸氮芥等。
目前认为,对I PF患者应提倡个性化治疗,根据患者的治疗反应决定治疗方案。
常用方法为强的松起始剂量015m g/ (kg d),4周后渐减量,3～4个月内减至20mg/d,疗效欠佳者可加用硫唑嘌呤或环磷酰胺。
1.2 干扰素(IF N) IFN是一个多肽分子家族,有α、β、γ、w、T5种亚型。
研究发现,I FN2γ、IFN2β具有抗纤维化作用。
IFN2γ可抑制成纤维细胞的增生及胶原沉积,因而达到抗纤维化的目的。
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3
4
•HRCT表现为UIP型的基 础上，出现新的两肺磨 玻璃影和(或)实变影
急性加重
•急性、呼吸系统症状明显恶化，伴 新出现的广泛肺泡异常
Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75.
发病机制: 损伤后伤口的异常愈合
特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择
•1
目录
•01 •IPF疾病简介
•02
•IPF指南推荐
•03
•IPF药物治疗选择
•2
ILD/DPLD概念
•间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）：也 称为弥漫性实质性肺病（ Diffuse parenchymal lung disease，DPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化 为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临 床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散 功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。 •特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于 ILD疾病谱的一组疾病。
IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分
• 是一组主要累及肺间质和 肺泡腔，导致肺泡-毛细血 管功能单位丧失的弥漫性 肺疾病的总称
间质性肺疾病(ILD)
•
特发性间质性肺炎(IIP)
•
是一种病因不明的间质性 肺炎，属于ILD疾病谱的一 组疾病
IPF
IIP分为主要的IIP、罕见的 IIP和未分类的IIP IPF是主要的IIP中最为重 要的一种类型
•
中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016; 39(6) 427-432.
间质性肺病 (ILD)-ILD-- 包含 200 多种疾病
•ILD
•特发性间质性肺炎 (IIPs)1,2
•特发性肺纤维化 (IPF)
•自身免疫 ILDs（ AI-ILD）
•过敏性肺泡炎 (HP)
•类风湿性关节炎ILD (RA-ILD) •干燥综合征ILD •系统性红斑狼疮（ SLE）ILD
•Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 2015
•7
2016最新版急性加重定义及诊断标准
诊断标准
•多为1个月内出现 急性恶化或进展的 呼吸困难，无论是 否不明原因
•恶化不能完全用心力衰 竭或液体负荷过多解释
定义
1
2
•既往或当前诊断为IPF( 与2007版标准一致)
IPF的自然病程及结局个体差异较大，难以预测
•疾病 开始
•出 现症 状 •确诊
•急性加重
•亚临床期
•疾 病 进 展
•A
•B
•C
•诊断前 •诊断 后
• IPF患者的自然 病程呈现异质 性，患者可表 现为缓慢渐进 性病程，几年 内病情稳定
•死亡
•1 •2 •3 •4 •5
•时间
•Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788–824 •Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(4):431-440 •Kim DS. Respiratory Research 2013, 14:86 •中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6)： 427-432.
•美国IPF前瞻性研究3 •(中位生存时间：2.9年)
1
•日本IPF生存率研究4 •(中位生存时间：35个月)
•IPF患者存活率的Kaplan-Meier图（n=238）
3
Probability of survival
0.9
0.8 0.7 0.6
•出现症状
•
存 活 0.5 率 0.4
0.3
0.2
0.1 0 0
• •
是诊断IPF的必要手段 当胸部HRCT显示病变呈胸 膜下、基底部分布，但只有 网格改变，没有蜂窝影时， 为可能UIP型；否则为非 UIP型*
•
•主要表现为限制性通气功 能障碍、弥散量降低伴低 氧血症或I型呼吸衰竭
IPF的特征性组织病理学改变时 UIP，其主要病变为纤维化，病 变的程度及分布不均一； 对于HRCT呈不典型UIP改变， 诊断不清楚，没有手术禁忌证的 患者需考虑外科肺活检
•特发性胸膜肺实质弹力纤 维增生症
•特发性淋巴细胞性间质性 肺炎
•特发性肺纤维化
•脱屑性间质性肺炎
•隐源性机化性肺炎
•非特异性间质性肺炎
•呼吸性细支气管炎伴 ILD
•急性间质性肺炎
•ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277–304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733–748.
•
•HRCT：高分辨电子计算机断层扫描； •*UIP：普通型间质性肺炎，是病理学的诊断术语，是IPF的特征性组织病理学改变；2011年IPF指南中， 依据HRCT的表现特征可分为典型UIP、可能UIP和不符合UIP。若出现典型UIP特征，不需要外科肺活 检可做出确定的UIP诊断
•中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6)： 427-432.
• 有的患者病情长期稳定，有 的患者进展迅速，可能短期 内发展为呼吸衰竭3 • 不同的疾病进展情况导致预 测困难，也造成疾病治疗和 管理的复杂3
•1.Raghu et al. Am J Respir Crit Care Med 2011, Vol 183. pp 788–824 •2.Raghu G, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2017; 195(1): 78-85. •3.Clarke DL, et al. Pharmacology & Therapeutics. 2017; 169: 35-46.
• 部分患者病情 进展较为迅速， 经历一次或几 •6 •年 次急性加重， 进展为呼吸衰 竭或死亡
IPF具有异质性，与其他ILD/DLD鉴别诊断重要
•临床上IPF患者可能包括未确 诊IPF的UIP患者1 •IPF患者疾病进展情况各不相同
• 普通型间质性肺炎(UIP)特征 是IPF患者的特征，可能的 UIP患者需要通过肺手术活检 确诊1 • 现实生活中，许多患者无法接 受肺活检，这类患者代表了临 床上很大一部分患者亚型2
急性/慢性因素共同促进IPF急性加重发生
•肺泡腔 •小间隙 •毛细血管腔 • 遗传倾向 • 环境暴露 • 行为因素 •细胞凋亡 •发展为IPF •潜在驱动因 子
• 遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现 为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构
•中性粒细胞
•透明膜
•巨噬细胞
•急性加重
•水肿
• 慢性因素，如潜在 的上皮细胞功能障 碍、纤维母细胞累 积及激活等促进纤 维化形成
•初诊
24
48
72
96
120 144 168 192 216 240 264 288 312
Months •月
• 对238例IPF患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存 活时间为2.9年。
•1. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431 –440; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; •3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1171 –1181. 4. Natsuizaka, et al.: Epidemiologic Survey of IPF in Japan
•患病率(人/每100000人) •1.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; 21(126): 355-361.. 11 •i CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; •106(11): 1566.
流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约 为2-3年1,2
间质性肺部疾病（ILD）
•ILD
•已知病因或相关因素： • 结缔组织病 • 职业因素 • 药物副作用 •肉芽肿性： • 肉状瘤病 • 过敏性肺泡炎 • 感染
•特发性间质性肺炎
•其他类型，例如： • 淋巴管平滑肌增多症 • 组织细胞增生症X
•
•慢性纤维性
•主要的
•不能分类的•罕见的Fra bibliotek•吸烟相关
•急性和亚急性
•结节病
•其他ILDs
• 淋巴管肌瘤病(LAM) • 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH) • 药物相关 ILD • 其他暴露性 ILDs
•具有自身免疫特征的 特发性肺炎(IPAF)* •特发性非特异性间质性 肺炎(iNSIP) •呼吸性细支气管炎-伴间 质性肺病（RB-ILD） •脱屑性间质性肺炎（ DIP） •隐原性机化性肺炎（ COP） •急性间质性肺炎（AIP ） •特发性淋巴性间质性 肺炎（iLIP） •特发性胸膜肺实质弹 力纤维增生症
• 血管炎和肉芽肿性 ILDs
• 其他罕见 ILDs
•多发性肌炎和皮肌炎 （PM/DM）ILD •混合性结缔组织病（ MCTD）ILD •系统性硬化症（SSc ） ILD (SSc-ILD) •其他结缔组织病（ CTD）ILDs