抗凝血生物材料的血液相容性_张明华 (1)
MPC_MMA共聚物的合成及其血液相容性
华东理工大学学报(自然科学版)Journal of East China University of Science and Technology (Natural Science Edition )Vol.36No.42010208收稿日期:2010201206作者简介:王俊华(19842),男,上海人,硕士生,研究方向:生物高分子材料。
E 2mail :wizard0312035@ 通讯联系人:辛 忠,E 2mail :xzh @ 文章编号:100623080(2010)0420506206MPC/MMA 共聚物的合成及其血液相容性王俊华, 辛 忠, 李 琳(华东理工大学化学工程联合国家重点实验室,上海200237) 摘要:以22甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(M PC )和甲基丙烯酸甲酯(MMA )为原料,偶氮二异丁腈(A IBN )为引发剂,乙醇为溶剂,通过溶液聚合法合成了M PC/MMA 共聚物,并采用溶剂挥发法制得了共聚物膜。
通过测定牛血清蛋白(BSA )吸附和血小板黏附考察了聚合物膜的血液相容性,结果表明:含磷酰胆碱基团的共聚物具有较好的血液相容性,并且BSA 的吸附量和血小板的黏附量随着M PC 单元含量的增加而减少。
根据DSC 测定的聚合物中水的降温曲线证实了结合在M PC/MMA 共聚物中的水为自由水,并且高自由水含量是M PC/MMA 共聚物具有较好血液相容性的原因。
关键词:磷酰胆碱;牛血清蛋白吸附;血小板黏附;自由水中图分类号:O63文献标志码:ASynthesis and H emocompatibility of MPC /MMA CopolymersW A N G J un 2hua , X I N Zhong , L I L i n(S t ate Key L aboratory of Chemical Engi neeri ng ,East Chi na Uni versit y ofS cience and Technolog y ,S hang hai 200237,Chi na )Abstract :M PC/MMA copolymers were prepared by using 22met hacryloxyet hyl p ho sp horylcholine (M PC )and met hyl met hacrylate (MMA )as starting materials ,azodiisobutyronit rile (A IBN )as initiator ,and et hanol as solvent.Their films were o btained by solvent evaporation met hod.The hemocompatibilityof t he copolymers was st udied by adsorption of bovine serum albumin (BSA )and platelet adhesion.It was shown t hat t he M PC 2contained copolymers dispalyed good hemocopatibility and t he amount of adsorbed BAS and t he platelet decreased wit h increasing t he content of M PC in copolymers.The water binding in M PC/MMA copolymers was free water as determined by DSC.And t he high level f ree water fraction is t he reaso n of good hemocompatibility of MPC/MMA copolymers.K ey w ords :p hosp horylcholine ;bovine serum albumin adsorption ;platelet adhesion ;f ree water 早在20世纪60年代人们就发现,生物材料植入体内后会引起蛋白质分子等在材料表面的吸附,生成蛋白质吸附层,从而进一步诱发血栓。
抗凝血生物材料的血液相容性
●
张 明华 ， 男， １ ９ ６ ０年生 ，
河 北省青 县 人 ， 汉族， ２ ｏ ｏ １ 年第三军 医大学毕业，副 主任技师 ，主要从事医学
检验 研 究 。
ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｍｉ ｎ ｇ ｈ ｕ ａ ｌ ２ ３ ４ ＠
１ ６ ３． ｃ ｏｍ
生物材 料 ；生物 材料 学术 探讨 ；抗 凝血 ；血 液相 容性 ；血 小板 ；纤 维蛋 白； 白蛋 白；聚 氨酯 ；纯钛 ；钛 氧薄膜 ；溶血 率 ；复钙 时 间 摘要 背景 ：专 家们认 为 改善抗 凝 血生物 材料 的 血液相 容性 ，可 以明显 提高 抗凝 血 生物材 料 的抗凝 血 性 能。 目的 ：评价 聚酯 类和 钛类 抗凝 血 生物材 料 的血液 相容 性 。
（ ２ ０ １ ３ ） ０ ８ ． ０ １ ５ ０ ５ － ０ ８
收稿 Ｅ ｌ 期 ：２ ０ １ ２ － １ ０ － ２ ０
修目日 期 ：２ ０ １ ２ － １ ２ － ２ ７
（ ２ ０ １ ２ ０ ９ ０ ７ ０ ０ ６ ／ Ｓ Ｊ Ｃ ）
白 以及 凝血 因子 等 的影 响 ，并通 过 溶血 试验 、动态 凝血 试验 、血 小板 黏 附试验 、血 清蛋 白吸 附试 验 、复 钙试 验 以及 乳酸 脱氢 酶释 放试 验等 分析 聚酯 类和 钛类 抗凝 血 生物 材料 的抗 凝血 性 能 ， 从而 评估 聚 酯类 和 钛类 抗 凝血 生物 材料 的血 液相 容性 。 ． 结 果 与结论 ：聚酯类 抗 凝血 生物 材料 及钛 类抗 凝血 生物 材料 的溶 血 率 明显 降低 ，血 小板 黏 附较 少 ，自蛋 白的吸 附量 增加 ，纤维 蛋 白原 的吸 附明 显减少 ，复 钙时 间及 凝血 时 间明显 延长 ，表现 出较 高 的抗凝 血 性 能，具有良好的血液相容性，是较为理想的抗凝血生物材料。
纳米复合材料人工血管在犬体内的血液相容性和外科适用性观察
容 性 的生物 材料 以制备人 工血 管是 目前 国内外研 究 的热点 。我们 按 照生 物 医用 材 料 的要 求 ， 自行 制 得 不 同种 类 的无机纳 米 复 合 材料 ， 作 为 制备 小 口径 人 工血 管的材 料 。经体 外 实 验测 试 ， 其 具 有 良好 的抗 凝血性 能 Ｊ 。本 研 究 观 察 了 纳米 复合 材 料 人 工 血 管在 犬体 内的血 液相 容 性 和外 科 适 用性 ， 现将 结 果
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ — ２ ６ ６ Ｘ ． ２ ０ １ ３ ． ２ ３ ． Ｏ １ １
中图 分 类 号 ： Ｒ ６ ５ ４ ． ３
文 献标 志码 ： Ａ
文 章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ２ ３ － ０ ０ ３ ６ － ０ ３
完成 ， 扫描 电镜为 Ｊ Ｅ Ｏ Ｌ Ｊ Ｓ Ｍ一 ５ ６ ０ ０ Ｌ Ｖ型 。 １ ． ２ 人 工 血 管 植 入 所 有 动 物 随 机 分 为 观 察 组 及对 照 组 各 ４只 ， 对 照 组 植 入 无 纳 米 复 合 材 料 的
３ ６
标 本 检测 ， 作 为 慢 性 期 实 验 结 果 。ａ ． 标本取材 ： 采 用 戊 巴比妥 钠 ３ ０ ｍｇ ／ ｋ ｇ静 脉 注 射 麻 醉 ， 静 脉 滴 注 肝素 ５ ０ Ｕ ／ ｋ ｇ 抗 凝 处理 。 自原 手术 切 口进 入 ， 切 开 腹腔 ， 找 到 腹 主动 脉 两 侧髂 总动 脉 ， 记 录髂 总 动 脉
间， 观察组血管在吻合后 ６个月及 １ ２个月均保持血流通畅 ， 血管搏动正常 ， 管腔未见狭窄及 阻塞 ； 对照组血管在 吻 合 ６个 月后 出现血流缓慢 ， 血 管搏动减弱 ， 血 管壁增厚 ， 管腔狭窄。扫描 电镜示观察组人 工血管的 内表面无 明显 纤
抗凝血生物材料的血液相容性_张明华 (1)
关键词：
生物材料；生物材料学术探讨；抗凝血；血液相容性；血小板；纤维蛋白；白蛋白；聚氨酯；纯钛；钛 氧薄膜；溶血率；复钙时间
摘要
背景：专家们认为改善抗凝血生物材料的血液相容性，可以明显提高抗凝血生物材料的抗凝血性能。
目的：评价聚酯类和钛类抗凝血生物材料的血液相容性。
方法：以文献检索的方法探讨聚酯类和钛类抗凝血生物材料对血液中红细胞、血小板、白蛋白、纤维蛋 白以及凝血因子等的影响，并通过溶血试验、动态凝血试验、血小板黏附试验、血清蛋白吸附试验、复 钙试验以及乳酸脱氢酶释放试验等分析聚酯类和钛类抗凝血生物材料的抗凝血性能，从而评估聚酯类和 钛类抗凝血生物材料的血液相容性。
Corresponding author: Zheng Hai-yan, Attending physician, Department of Outpatient, Military Transportation University, Tianjin 300162, China
Received: 2012-10-20 Accepted: 2012-12-27
Key Words: biomaterials; academic discussion of biomaterials; anticoagulant; hemocompatibility; platelets; fibrin; albumin; polyurethane; titanium; titanyl film; hemolysis rate; recalcification time
新型抗凝血纳米复合材料的制备及其性能研究
石 墨 一 六 烷 基 三 甲 基 溴 化 铵 一 素 抗 凝 血 纳 米 复 合 材 十 肝
纳米 复 合 材 料 ， 利 用 Ｆ －Ｒ、 Ｄ、 Ｅ 、 械性 能 并 Ｔ Ｉ ＸＲ Ｓ Ｍ 机 测试 、 血试 验 和 血 小 板 粘 附 实 验 等 手 段对 其 进 行 结 溶
构 和抗凝 血性 能 的 表征 。
（ Ｃ１－ ｅ ） 米抗 凝 血 中间体 。将 ＧＯ Ｃ ６ｈ ｐ在 ＧＯ－ ６ｈ ｐ 纳 － １－ｅ 室 温下 分散 于 有机 溶 剂 中 ， 入定 量室 温 硫化 硅橡 胶 ， 加 超 声搅 拌 使其 充 分 混 合 ， 后 加 入 ７ 的 正硅 酸 乙酯 然 和 ０ ５ 的 二 月 桂 酸 二 丁基 锡 作 为 交 联 体 系 ， ． 涂敷 于 模 具上 ， 固化 完 全后 取 膜用 于测 定 。 待
料 。通 过 Ｆ Ｉ Ｘ Ｔ－ Ｒ、 ＲＤ、 Ｅ 和 机 械 性 能 测 试 了 解 改 Ｓ Ｍ
性氧化 石墨微 观 纳 米 结 构 对 材 料 宏 观 性 能 的 影 响 ； 溶 血试验 和血 小板 粘 附试 验 测 定 表 明硅 橡 胶 ／ 改性 氧 化 石墨抗 凝血 纳米 复合材 料 的血 液相 容 性得 到极 大 的 改 善； 这种 新 型的 、 兼具优 良血 液相容 性 和 良好 力 学性 能 的复合 材料 可望在 生物 医学 工程 方 面得 到 应 用 。 关 键词 ： 改性 氧化 石墨 ； 橡胶 ； 米 复 合材 料 ； 械 硅 纳 机 性 能 ； 液相 容性 血 中图分 类号 ： Ｏ６ ３ ７ １ ．１ 文献 标识 码 ： Ａ 文 章编 号 ：０ １９ ３ （ ０ ７ １ — ７ ３０ １ ０ —７ １ ２ ０ ）０１ １ —４
２ ３ 分析 测试 ．
基本指 标 ， 良好 的 抗凝 血 性 能 更 是决 定 生 物 材 料 能 否 被应用 的决 定 性 因 素［ｚ。肝 素是 一 种众 所 周 知 的 抗 １］ ．
血液灌流-北京协和医院血液净化中心-夏京华ppt课件.ppt
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
抗凝-低分子肝素
灌流前仍需使用普通肝素预冲灌流器和管路。 灌流开始前按照80IU/KG体重给予首剂抗凝。 一般无需追加抗凝剂。
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
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生物不相容
临床表现：灌流治疗开始后0.5-1.0小时患者出现寒战、 发热、胸闷、呼吸困难。
一般不需要中止灌流治疗，可静脉推注地塞米松，吸 氧。
如经上述处理症状不缓解并严重影响生命体征应及时 终止灌流治疗。
生命体征变化2
治疗后30-60分钟易发生过敏反应。 常见症状：寒战、发热、胸闷、呼吸困难。 可抗过敏治疗，吸氧。
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并发症及处理
1、 生物不相容 2、 吸附颗粒栓塞 3、 出凝血功能紊乱 4、 贫血 5、 体温下降 6、 空气栓塞
量、过敏反应）、出血迹象、胸闷、气短等。
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系统监测
动脉压 高：灌流器凝血 低：流量不足
静脉压 高：静脉壶凝血、滤网堵塞 低：灌流器凝血
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血液透析膜在血液相容性和毒素强化清除方面的研究进展
㊀第41卷㊀第7期2022年7月中国材料进展MATERIALS CHINAVol.41㊀No.7Jul.2022收稿日期:2020-11-22㊀㊀修回日期:2021-02-21基金项目:国家重点研发计划项目(2017YFC0404001);国家自然科学基金资助项目(21978217,21706189,21676201)第一作者:叶㊀卉,女,1984年生,副教授,硕士生导师通讯作者:张玉忠,男,1963年生,教授,博士生导师,Email:zhangyz2004cn@DOI :10.7502/j.issn.1674-3962.202011030血液透析膜在血液相容性和毒素强化清除方面的研究进展叶㊀卉,侯笑洋,黄莉兰,安㊀珂,李㊀泓,张玉忠(天津工业大学材料科学与工程学院省部共建分离膜与膜过程国家重点实验室,天津300387)摘㊀要:慢性肾脏疾病患者体内内源性㊁外源性毒素的积累会加重肾脏负担甚至导致尿毒症,这些致病毒素被称为尿毒症毒素㊂血液透析是一种常见的终末期肾病治疗手段,可以清除血液中游离的小分子尿毒症毒素,但对中分子毒素和蛋白质结合化合物毒素的清除能力有限㊂血液透析膜材料的血液不相容往往会对患者健康造成影响,严重的会造成患者的病变甚至死亡㊂因此,改善血液透析膜的血液相容性和尿毒症毒素的强化清除成为了该领域的研究热点㊂传统改性方法中,通过膜表面亲水改性和表面带负电可以改善其血液相容性,在扩散基础上引入对流或吸附机制可以强化尿毒症毒素的清除㊂除传统改性方法外,一些新型血液透析膜也被开发用于改善血液透析膜的血液相容性以及尿毒症毒素的强化清除,如蛋白质仿生膜㊁纳米通道定向传输膜㊁三维模板多层纤维膜㊁抗凝生物膜以及自抗凝膜㊂介绍了血液透析膜在血液相容性和毒素强化清除方面的研究进展,为血液透析膜改性工作提供参考㊂关键词:血液透析膜;血液相容性;尿毒症毒素;中分子毒素;蛋白质结合化合物毒素中图分类号:R318.08㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1674-3962(2022)07-0520-05引用格式:叶卉,侯笑洋,黄莉兰,等.血液透析膜在血液相容性和毒素强化清除方面的研究进展[J].中国材料进展,2022,41(7):520-524.YE H,HOU X Y,HUANG L L,et al .A State of Art of Hemodialysis Membranes in Hemocompatibility and Enhanced Removal of Toxins[J].Materials China,2022,41(7):520-524.A State of Art of Hemodialysis Membranes in Hemocompatibility and Enhanced Removal of ToxinsYE Hui,HOU Xiaoyang,HUANG Lilan,AN Ke,LI Hong,ZHANG Yuzhong(State Key Laboratory of Separation Membranes and Membrane Processes,School of Material Science andEngineering,Tiangong University,Tianjin 300387,China)Abstract :Accumulation of endogenous and exogenous toxins in patients with chronic kidney disease will increase the bur-den on the kidneys and even lead to uremia.These substances are called uremic toxins.Hemodialysis is a common treatment for end-stage renal disease.This treatment can remove free small molecule uremic toxins in the blood,but it is limited to re-move middle molecular toxins and protein-binding compound toxins.Moreover,the blood incompatibility of hemodialysis mem-brane materials often affects the health of patients,and even cause disease or even death.Therefore,improving the hemocom-patibility of hemodialysis membranes and strengthening their elimination performance have become hotspots in this field.In tra-ditional modification methods,the hemocompatibility of hemodialysis membranes can be improved by hydrophilic modification and negative charge on the membrane surface,and the removal of uremia toxin can be enhanced by adding convection or ad-sorption mechanism on the basis of diffusion.Moreover,several novel hemodialysis membranes have also been developed to im-prove the biocompatibility and enhance removal of uremic toxins,such as protein bionic membranes,nanochannel directional transport membranes,3D template multilayer fiber membranes,anticoagulant membranes and self-anticoagulation membranes.This article introduces the research progress of hemodialysis membranes in terms of hemocompatibility and enhanced removal of toxins,which provides references for the modifi-cation of hemodialysis membranes.Key words :hemodialysis membrane;hemocompatibili-ty;uremic toxins;middle molecular toxin;protein-binding compound toxin㊀第7期叶㊀卉等:血液透析膜在血液相容性和毒素强化清除方面的研究进展1㊀前㊀言慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)患者随着肾功能的下降,体内内源性和外源性毒素无法正常排出而在血液中积累,这些积累的毒素会影响各个组织或器官的功能,从而导致尿毒症综合症[1,2]㊂血液透析(hemodialysis,HD)是一种体外血液净化技术,是以半透膜分隔血液和透析液,以膜两侧毒素物质浓度差作为驱动力,通过扩散作用使小分子毒素(如尿素㊁肌酐等)进入透析液中,从而实现血液中毒素清除和多余水分过滤,其原理示意图如图1所示㊂血液透析膜是血液透析器的核心组件,在商用血液透析器中,由于纤维素膜血液相容性较低,已经被聚合物材料所取代,如聚砜(polysul-fone,PSF)㊁聚醚砜(polyethersulfone,PES)㊁聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)㊁乙烯乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol,EVOH)和聚丙烯腈(polyacrylo-nitrile,PAN)[3-5]㊂目前,血液透析膜材料使用的合成聚合物中有93%来自聚砜家族,其中71%为PSF㊁22%为PES [6]㊂图1㊀血液透析原理示意图Fig.1㊀Schematic diagram of hemodialysis principle目前,血液透析膜材料主要存在两大问题:①血液透析膜与血液接触时发生一系列反应从而引起氧化应激,导致血液不相容;②透析膜对中分子毒素(如β2-微球蛋白)和蛋白质结合化合物毒素(如对甲酚㊁马尿酸等)的清除能力有限㊂现有的综述文章主要对血液透析膜生物相容性改性方法进行介绍,并未对其毒素强化清除改性工作进行介绍㊂本文主要综述血液透析膜在改善血液相容性及中分子㊁蛋白质结合化合物毒素强化清除方面的研究进展,并介绍了一些新型血液透析膜,为血液透析膜的改性工作提供参考㊂2㊀改善血液相容性血液相容性是血液透析膜的重要评价指标之一㊂当血液与外源性材料接触时,蛋白质在材料表面的粘附㊁凝血因子的激活会引起一系列不良反应,从而引起凝血㊁炎症和血栓等[7]㊂因此,提升血液透析膜表面的亲水性㊁使膜表面带适量的负电荷是改善血液透析膜血液相容性的关键㊂目前,血液透析膜表面改性的方法主要有接枝㊁共混㊁自由基聚合等,改性物质主要有肝素㊁维生素E㊁氧化石墨烯和聚丙烯酰吗啉(PACMO)等㊂2.1㊀肝素改性肝素作为抗凝剂,可以在血小板因子Ⅲ协同作用下作用于凝血酶,抑制纤维蛋白原向纤维蛋白转化,起到抗凝血作用㊂肝素自身带负电荷,通过静电排斥原理也可以抑制带负电的血小板在材料表面粘附㊁聚集㊂Gao 等[8]利用聚多巴胺将肝素固定在聚乳酸(polylactic acid,PLA)膜上,制备了肝素固定化的PLA 血液透析平板膜㊂结果表明,肝素固定化的PLA 膜可以抑制血小板粘附,延长血浆复钙时间,降低溶血率㊂Santous 等[9]用聚乙烯亚胺作为连接剂,将肝素固定在聚醚酰亚胺(polyetherim-ide,PEI)表面,制备了肝素固定化的PEI 血液透析膜㊂肝素固定化的PEI 膜表面更亲水,带有更多的负电荷,可以减少蛋白质吸附和血小板粘附㊂此外,膜表面的肝素延迟了活化部分凝血活酶的时间,有较好的抗血栓特性㊂2.2㊀维生素E 改性维生素E 是广泛使用的抗氧化剂,临床实验表明维生素E 可以有效降低炎症反应[10]和氧化应激[11]㊂由于材料的疏水性会引起蛋白质的粘附,进一步导致凝血级联和补体激活,Teotia 等[12]将维生素E 聚乙二醇琥珀酸酯(一种水溶性的维生素E 衍生物)接枝在PSF 膜表面提高膜的亲水性㊂与纯PSF 膜相比,维生素E 改性的PSF膜表面结构呈网状多孔结构,孔隙率和亲水性均有所提高,可以延长凝血时间,降低补体激活㊂Verma 等[13]以纳米沸石作为填充物㊁维生素E 聚乙二醇琥珀酸酯作为添加剂制备了PES 维生素E 聚乙二醇琥珀酸酯-沸石中空纤维膜,由于维生素E 聚乙二醇琥珀酸酯的加入可以降低溶血率㊁减少血小板粘附和活化㊁延长凝血时间,从而降低血液透析过程中产生的副作用㊂2.3㊀氧化石墨烯改性氧化石墨烯表面富含丰富的羧基㊁羟基和环氧基团,可以为膜表面提供负电荷,提高膜的亲水性,增强血液透析膜的血液相容性㊂Fahmi 等[14]将氧化石墨烯与PES 共混,通过沉浸相转化法制备了氧化石墨烯/PES 混合基质膜,提高了PES 膜表面的亲水性㊂Ma 等[15]将多巴胺接枝在羧基化氧化石墨烯(GOCOOH)上,制备了多巴胺改性的羧基化氧化石墨烯(DA-g -GOCOOH)纳米片,然后将纳米片沉积在PLA 膜表面,得到PLA /(DA-g -GO-COOH)复合血液透析膜㊂DA-g -GOCOOH 纳米片带有大量亲水基团,如 COOH ㊁ OH㊁ NH 2,可以提高膜表面的亲水性㊂另外,羧基化氧化石墨烯上的 COOH 在溶125中国材料进展第41卷液中易发生电离,使得复合膜表面带有更多的负电荷,抑制了带负电的血小板在膜表面的吸附㊂膜表面亲水性和电负性的共同作用,提高了PLA/(DA-g-GOCOOH)膜的血液相容性㊂2.4㊀聚丙烯酰吗啉改性血液透析膜表面亲水性的提高可以降低蛋白质在膜表面的吸附,获得良好的抗血栓性能㊂An等[16]将亲水性的PACMO作为侧链接枝在聚偏氟乙烯(PVDF)主链上,制备了聚偏氟乙烯聚合物(PVDF-g-PACMO),然后将PVDF-g-PACMO与PVDF共混,制备了PVDF/ (PVDF-g-PACMO)中空纤维膜㊂利用偏析效应使亲水性的PVDF-g-PACMO聚集在中空纤维膜的表面,提高膜表面的亲水性,使蛋白质吸附减少,凝血时间延长,改善了血液相容性㊂3㊀尿毒症毒素强化清除欧洲尿毒症毒素工作组(EUTox)曾对尿毒症毒素进行研究[17],并将其分为3类:①游离水溶性小分子化合物,②中分子物质,③蛋白质结合化合物㊂血液透析膜可以清除游离的小分子化合物,对中分子物质和蛋白质结合化合物的清除有限,所以很长一段时间人们都在寻求一种新的机制来清除这些难以清除的化合物㊂通过构建超薄功能层降低传质阻力㊁调控膜表面孔径可使中分子物质透过,或在膜中引入吸附剂以强化蛋白质结合化合物毒素的清除,本节主要介绍对流㊁吸附机制在尿毒症毒素强化清除中起到的作用㊂3.1㊀中分子毒素强化清除通过构建超薄的功能层,结合孔隙弯曲度更低的纳米纤维层可以降低毒素传质阻力,提高中分子毒素的清除率㊂薄膜纳米纤维复合膜(thin-film nanofibrous compos-ite membrane,TFNC)是由超薄功能层和纳米纤维微滤支撑层组成的复合膜㊂Yu等[18]利用静电纺丝制备了具有PAN纳米纤维支撑层和化学交联聚乙烯醇(polyvinyl alco-hol,PVA)超薄分离层的薄膜纳米纤维复合膜(PVA/PAN TFNC)㊂超薄的PVA亲水层和开孔结构的PAN纳米纤维支撑层有更小的传质阻力,超薄的选择层使得PVA/PAN TFNC对水㊁小分子尿素和中分子毒素的透过率更高㊂实验表明,PVA/PAN TFNC可以清除82.6%的尿素(一种典型的小分子毒素)㊁45.8%的溶菌酶(一种典型的中分子模拟物),保留98.8%的牛血清白蛋白㊂Zhu等[19]在PAN纳米纤维膜表面涂覆了一层磺化聚乙烯醇/聚乙烯醇(s-PVA/PVA)的混合水凝胶隔层制备了一种s-PVA/ PVA TFNC㊂通过控制s-PVA/PVA混合比例可调节膜表面凝胶层的网格大小,使得更多的中分子毒素得到清除㊂在4h透析实验中,84.2%的尿素和60.9%的溶菌酶被清除,95.0%以上的牛血清白蛋白得到保留㊂无机纳米材料填充在高分子基质膜中可以提高膜的渗透性和选择性㊂Said等[20]将无机纳米粒子氧化铁(Fe2O3)掺入PSF中制备了中空纤维式的Fe2O3/PSF混合基质膜㊂由于Fe2O3的掺入使PSF膜表面的孔径增大,提高了PSF 膜对水的渗透性,纯水通量达到110.47L㊃m-2㊃h-1㊂膜表面孔径的提高使分子尺寸较大的中分子毒素可以通过透析膜,提高血液透析膜对中分子毒素的清除能力㊂实验结果表明,该膜对尿素的清除率为82%㊁对溶菌酶的清除率达到46.7%,牛血清白蛋白保留率为99.9%㊂3.2㊀蛋白质结合化合物毒素强化清除用于血液净化的吸附剂材料众多,利用纳米孔结构的吸附材料可以将蛋白质结合化合物毒素从血浆中吸附分离出来㊂因此,将吸附剂与透析膜的优势相结合,制备具有吸附功能的血液透析膜,可以提高其对蛋白质结合化合物毒素的清除[21],这种膜通常被称为混合基质膜(mixed matrix membranes,MMMs)㊂Tijink等[22]将活性炭吸附剂与PES共混制备了双层MMMs㊂在吸附剂/PES共混层利用 吸附+对流 的方式可以清除蛋白质结合化合物毒素,而无吸附剂层又可防止吸附剂颗粒泄露㊂与PES膜相比,加入活性炭吸附剂的血液透析膜对肌酸酐和马尿酸(2种蛋白质结合化合物毒素)有更高的清除率㊂随后,他们又将活性炭与PES共混制备了中空纤维MMMs,该膜在4h静态吸附条件下,从人血浆中吸附了57.0%的对甲氧基硫酸盐㊁82.0%的吲哚氧基硫酸盐和94.0%的马尿酸(3种蛋白质结合化合物毒素)[23]㊂4㊀新型血液透析膜除传统改性方法外,蛋白质仿生膜㊁纳米通道定向传输膜㊁三维模板多层纤维膜㊁抗凝生物大分子层层自组装膜和自抗凝膜等也被应用于开发新型血液透析膜㊂新型血液透析膜致力于通过构建独特的膜结构来改善血液透析膜的生物相容性并强化尿毒症毒素的清除㊂本节主要介绍这些新材料㊁新技术㊁新方法在血液透析膜中的应用㊂4.1㊀蛋白质仿生膜生物膜能够使生命系统正常工作,为细胞的生命活动创造稳定的内环境,蛋白质仿生膜的灵感就来源于自然界中的生物膜㊂Yang等[24]制备的蛋白质自支撑膜具有非常好的中分子毒素清除能力㊂这种蛋白质自组装薄膜是由α-螺旋结构的溶菌酶在还原剂作用下快速伸展㊁聚合形成β-层状堆叠低聚物,随后在水/空气界面上团聚,形成的自支撑蛋白质薄膜㊂该膜的厚度在30~250nm范围225㊀第7期叶㊀卉等:血液透析膜在血液相容性和毒素强化清除方面的研究进展内可控,平均孔径可根据蛋白质浓度在1.8~3.2nm范围内调控㊂溶菌酶颗粒间形成大小可控的纳米级通道,可以保留粒径大于3nm的分子和粒子,允许小分子的快速迁移和中分子毒素的清除㊂模拟透析实验表明,所制备的蛋白质膜可以清除(81.3ʃ2.3)%的肌酸酐,(50.3ʃ3.7)%的溶菌酶,牛血清白蛋白保留率为99.7%㊂4.2㊀纳米通道定向传输膜纳米通道的概念提供了一种调控物质转运的新策略,近年来引起了学者的广泛关注㊂这一概念的灵感来自于自然界中的水通道蛋白,纳米材料的发展使这一灵感能够应用于各个领域,包括过滤㊁能源利用和生物医学等㊂Xu等[25]将肝素固定在多层碳纳米管(Hep-g-pMWCNTs)上,将其填充在化学交联的PVA上,然后将混有Hep-g-pMWCNTs的PVA涂覆在PAN纤维上,制备了Hep-g-pMWCNTs/PVA/PAN TFNC㊂Hep-g-pMWCNTs与PVA在界面处形成的间隙为毒素的运输提供了定向纳米通道,缩短了传质路径的长度,开孔结构的PAN纤维层有更小的传质阻力,二者共同作用加快了小分子毒素和中分子毒素的传输㊂在4h模拟透析中,88.2%的尿素和58.6%的溶菌酶得到清除,98.4%的牛血清白蛋白得到保留㊂4.3㊀三维模板多层纤维膜对于肾病患者,家庭护理血液透析仪是必要的,而便携式设备需要高比表面积㊁高效率的血液透析膜㊂3D打印技术可以制作三维图形,通过3D打印技术制备的具有三维压纹的血液透析膜有更大的表面积,可用于便携式和可穿戴血液透析仪㊂Koh等[26]利用3D打印技术开发了具有菱形孔的三维立体结构的聚对苯二甲酸二乙酯(polyethylene terephathalate,PET)支撑模板,然后分别将聚酰胺(PA6)㊁聚酰胺和Y型沸石混合物㊁聚甲基丙烯酸甲酯-接枝-聚二甲基硅氧烷(PMMA-g-PDNA)纳米纤维丝缠绕在三维PET模板上制成印花结构的纳米纤维层,将这3种纳米纤维层复合在一起制备了具有3层结构的印花纳米纤维复合血液透析膜㊂底层PA6纳米纤维层增强了纳米纤维复合膜的机械性能和渗透性;中间层具有纳米孔结构的沸石的填充提高了纳米纤维复合膜对肌酸酐的吸附;海藻酸钠(sodium alginate,SA)与聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)改性的PMMA-g-PDMA纳米纤维层由于发生酯化反应,使膜表面呈现电负性,使其与带负电的血细胞㊁血小板产生静电互斥,减少血细胞㊁血小板在膜表面的粘附,改善了血液相容性㊂3D打印印花结构纳米纤维层最大的优势是具有凹凸的三维立体结构,使其具有更高的比表面积,约为平面膜的2.5倍㊂这种具有高比表面积㊁高效能的血液透析膜可适用于便携式和可穿戴血液透析仪㊂4.4㊀抗凝生物大分子层层自组装膜新型㊁低成本㊁高效的抗血栓形成生物大分子的合成及其在生物界面修饰中的应用已成为接触血液生物材料研究的热点㊂层层自组装是一种简便实现膜表面功能化的修饰方法㊂Deng等[27]利用原子转移自由基聚合法以环糊精为核心分别制备了星状超支化水溶性阳离子聚合物和和阴离子聚合物㊂通过静电作用将阴离子聚合物和阳离子聚合物交替沉积在聚乙烯亚胺(polyethylenimine, PEI)膜表面形成三维多孔状3层功能层,这种功能层是以星状超分子中心核延伸出来的线性壁连接而成,立体结构大大增加了生物活性基团或功能化基团的密度,使得环糊精改性的超分子基团可以更大地发挥抗凝血功能㊂与纯PEI膜相比,改性膜静态水接触角更低㊁亲水性更高,减少了蛋白质吸附,抑制血小板粘附,延长凝血时间,且星形超分子层沉积的三维多孔多层膜对内皮细胞的粘附和生长具有积极作用㊂4.5㊀自抗凝膜由于注射肝素代谢困难,长期使用会造成血小板减少等不良反应,人工合成的仿肝素化合物促进了自抗凝血液透析膜的发展㊂Nie等[28]利用苯乙烯磺酸钠和聚乙二醇甲基丙烯酸酯制备了仿肝素的功能聚合物,然后通过自由基聚合将这种仿肝素聚合物接枝在碳纳米管上,最后通过液-液相转化法制备了仿肝素的高分子刷接枝碳纳米管/PES复合膜㊂血液相容性评价实验表明,与纯PES膜相比,所制备的复合膜减少了蛋白吸附,延长了凝血时间,血小板粘附率更低㊂Liu等[29]还利用SA与丙烯酸(acrylic acid,AA)制备了水凝胶网络皮层用于修饰PSF血液透析膜表面㊂SA和AA的抗凝机理是通过二者交联生成一种具有丰富羧酸基团的聚合物(P(SA-AA)),羧酸基团与血液中的Ca2+发生螯合反应,从而抑制血小板粘附和蛋白激活,通过内在和外在的级联有效地抑制了凝血㊂与纯PSF膜相比,改性膜溶血率更低,凝血时间(活化部分凝血活酶时间APTT和凝血酶时间TT)长,降低了补体活化(C3a和C5a)㊂Liu等[30]采用自由基聚合的方法合成了一种两性的带长烷基疏水侧链的聚(甲基丙烯酸月桂酯-对苯乙烯磺酸钠-丙烯酸)的仿肝素聚合物,并通过疏水-疏水相互作用将这种两性仿肝素聚合物固定在PLA的表面㊂合成的两性聚合物代替肝素的作用,抑制血小板粘附,降低补体激活(C3a和C5a),延长凝血时间,降低溶血率㊂APTT和TT的延长(APTT>600s, TT>140s)表明其具有良好的自抗凝特性㊂5㊀结㊀语血液透析是终末期肾病的有效治疗手段,血液透析325中国材料进展第41卷膜是血液透析器的核心组件㊂高分子聚合物膜是目前广泛使用的血液透析膜材料,高分子血液透析膜材料的改性也成为了该领域的研究热点㊂传统改性方法中,通过在膜表面固定亲水性基团或带负电荷的基团可以提高膜表面亲水性,改善膜血液相容性;通过构建超薄功能层或调节孔径使传质阻力降低㊁引入吸附功能粒子可实现毒素的强化清除㊂针对新型透析膜,开发蛋白质自支撑膜为仿生材料设计提供了新思路,纳米通道定向传输更有利于毒素的强化清除,三维模板多层纤维膜的高比表面积则更适用于可穿戴式血液透析仪,人工合成生物大分子有望取代传统抗凝物在材料改性方面的应用㊂未来,无论传统高分子血液透析膜的改性还是新型血液透析膜的开发都将围绕血液相容性的改善和毒素的强化清除进行,以实现血液透析治疗过程的优化㊂参考文献㊀References[1]㊀VANHOLDER R,PLETINCK A,SCHEPERS E,et al.Toxins[J],2018,10(1):33.[2]㊀BIKBOV B,PURCELL C,LEVEY A,et al.The Lancet[J],2020,395(10225):709-733.[3]㊀王丹丹,杨宁,贾雪梦,等.膜科学与技术[J],2018,38(2):22-28.WANG D D,YANG N,JIA X M,et al.Membrane Science and Technology[J],2018,38(2):22-28.[4]㊀IRFAN M,IDRIS A.Materials Science and Engineering C[J],2015,56:574-592.[5]㊀MICHAELA K,GOMES A,ALBERTO A,et al.Journal of Artifi-cial Organs[J],2019,22(1):14-28.[6]㊀MOLLAHOSSEINI A,ABDELRASOUL A,SHOKER A.MaterialsChemistry and Physics[J],2020,248:122911.[7]㊀王志刚.血液净化学[M].北京:北京科学技术出版社,2016.WANG Z G.Blood 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提高医用高分子材料抗凝血性能的方法
提高医用高分子材料抗凝血性能的方法姓名：陈云生学号：10908104 专业：应用化学摘要：本文主要介绍了医用高分子材料的凝血现象的原理，并介绍了材料结构的选择与表面修饰处理对医用高分子材料抗凝血性能的提高的研究。
关键词：医用高分子；抗凝血性能；材料结构；表面修饰医用高分子材料（biomedical polymeric materials，polymeric biomater ials），是和医学、生物学发展有关的高分子材料的总称，是以医用为目的，用于和活体组织接触，具有诊断、治疗或替换机体中组织、器官或增进其功能的无生命高分子材料。
随着医用高分子材料的开发研究，从20世纪70年代以来，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，医用天然高分子材料(纤维素、明胶、甲壳素等)及医用合成高分子材料(聚乙烯醇、胶原等)越来越多用于外科手术中。
医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大难题是材料的问题——凝血。
1.凝血现象的产生原理凝血现象是血液在高分子材料表面上的凝固是材料与血液相互作用的结果。
当血液在以内皮细胞为内壁的血管中正常流动时，一般不出现凝血现象。
当高分子材料植入体内与血液相接触时，血液的流动状态和血管壁状态都发生了变化，材料被生物体作为异物而识别，二者界面在发生了一系列复杂的相互作用后，在1-2min之内就会在材料表面产生凝血现象，其产生于血浆蛋白质、凝血因子、血小板等多种血液成分有关，主要通过以下两种途径：（l）激活凝血因子（主要是内源性凝血因子），从而实现为蛋白原变成不溶性纤维蛋白，最后形成红血栓。
(2)材料与血液接触，在其表面立即粘附血浆蛋白，进而激活血小板，形成白血栓。
这两个过程的发生都来自吸附在异物表面的血浆蛋白质层的诱发。
现在医学的发展，越来越多的高分子材料用于人工脏器植入人体后，其必然要长时间与体内的血液接触。
因此，医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的。
高分子材料的血液相容性问题是一个十分活跃的研究课题，但至今尚未制得一种能完全抗血栓的高分子材料。
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生物材料的血液相容性是指生物材料表面抑制血管内血液形成血栓的能力和生物材 料对血液的溶血现象、血小板功能降低、白细胞暂时性减少、功能下降以及补体激活等 血液生理功能的影响。当外来物与血液接触时，会破坏红细胞，使血小板活化、聚集， 进而诱发血栓的形成。因此，当抗凝血生物材料与人体组织接触时，不仅要具有组织相 容性，不会对诱导人体组织发生炎症反应等，还具有血液相容性，能够抗凝血，抑制血 栓的形成，使血液不会在材料的表面发生凝血现象 [8]。血液相容性是生物材料最重要的 生物相容性性能指标，抗凝血性能更是决定生物材料能否被应用的决定性因素[9]。
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张明华，郑海燕. 抗凝血生物材料的血液相容性[J].中国组织工程研究，2013，17(8): 1505-1512.
抗凝血生物材料的血液相容性
张明华1，郑海燕2
1 武警后勤学院附属医院，天津市 300162 2 军事交通学院门诊部，天津市 300162
钛金属及钛氧薄膜、聚氨酯、聚醚砜、聚醚氨酯、聚丙烯酸等抗凝血材料因具有良 好的生物相容性而被广泛应用，但是它们的抗凝血性能不够持久，为了改善抗凝血材料 的血液相容性，采用多种方法对材料表面进行改性处理，如在抗凝血生物材料表面固定 肝素、壳聚糖等生物活性分子，从而提高抗凝血生物材料的血液相容性。文章通过溶血 试验、动态凝血试验、血小板黏附试验、血清蛋白吸附试验、复钙试验以及乳酸脱氢酶 释放试验等试验方法分析聚酯类抗凝血生物材料以及钛类抗凝血生物材料的血液相容 性，为抗凝血生物材料的改进以及抗凝血性能的提高提供可参考的理论信息。
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
1505
张明华，等. 抗凝血生物材料的血液相容性
Zhang Ming-hua, Associate chief technician, Affiliated Hospital of the Armed Police Logistics College, Tianjin 300162, China zhangminghua1234@
Zhang MH, Zheng HY. Hemocompatibility of anticoagulant biomaterials. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(8): 1505-1512.
0 引言
生物材料是能够直接与生理系统接触并发生相互作用，能够对细胞、组织和器官进 行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的具有特殊性能和功能的材 料[1-2]。抗凝血生物材料是生物材料的重要组成部分，作为与人体血液和组织接触的医用 生物材料而被广泛应用，如人工心脏瓣膜、人工肾、心脏起搏器、人工血管、血管支架、 外科缝合线和导管等[3-7]。
3 临床意义：聚酯类抗凝血生物材料和钛类抗凝血生物材料具有良好的血液相容性和组织相容性，是较 为理想的抗凝血生物材料，具有广泛应用于医学基础研究和临床治疗中的可能性。
关键词：
生物材料；生物材料学术探讨；抗凝血；血液相容性；血小板；纤维蛋白；白蛋白；聚氨酯；纯钛；钛 氧薄膜；溶血率；复钙时间
摘要
背景：专家们认为改善抗凝血生物材料的血液相容性，可以明显提高抗凝血生物材料的抗凝血性能。
表 1 抗凝血生物材料的血液相容性研究纳入 10 篇文献的文题及来源
Corresponding author: Zheng Hai-yan, Attending physician, Department of Outpatient, Military Transportation University, Tianjin 300162, China
Received: 2012-10-20 Accepted: 2012-12-27
test, serum protein adsorption experiment recalcification test and lactate dehydrogenase releasing test, thus the hemocompatibility of the polyester-based and titanium-based anticoagulant biomaterials was evaluated.
文章亮点：
1 已知信息：血液相容性是评价生物材料生物相容性的指标之一，具体评价指标有溶血率、动态凝血时 间、血小板黏附、血清蛋白吸附以及复钙时间等。
2 新增信息：聚酯类和钛类抗凝血生物材料的溶血率低、血小板黏附少，白蛋白吸附量较多，而纤维蛋 白原吸附量较少，复钙时间和凝血时间明显延长，具有良好的血液相容性。
Zhang Ming-hua1, Zheng Hai-yan2
1 Affiliated Hospital of the Armed Police Logistics College, Tianjin 300162, China 2 Department of Outpatient, Military Transportation University, Tianjin 300162, China
RESULTS AND CONCLUSION: The hemolysis rate of polyester-based and titanium-based anticoagulant biomaterials was significantly decreased, and the polyester-based and titanium-based anticoagulant biomaterials have less platelet adhesion and increased adsorption amount of albumin, and the fibrinogen adsorption was significantly reduced, the recalcification time and clotting time was significantly prolonged. The polyester-based and titanium-based anticoagulant biomaterials show a higher anti-clotting property, which are ideal anticoagulant biomaterials.
结果与结论：聚酯类抗凝血生物材料及钛类抗凝血生物材料的溶血率明显降低，血小板黏附较少，白蛋 白的吸附量增加，纤维蛋白原的吸附明显减少，复钙时间及凝血时间明显延长，表现出较高的抗凝血性 能，具有良好的血液相容性，是较为理想的抗凝血生物材料。
张明华，男，1960 年生， 河北省青县人，汉族，2001 年第三军医大学毕业，副 主任技师，主要从事医学 检验研究。 zhangminghua1234@ 163. com
1506
P.O. Box 1200, Shenyang 110004
张明华，等. 抗凝血生物材料的血液相容性
1 资料和方法
1.1 资料来源 以检索数据库的方法获取[11]，检索时 间范围2003至2012年，检索词为“抗凝血；生物材 料；血液相容性”，选取实验分析文献10篇[12-21]。
血液发生凝固的途径有2种，即内源性凝血和外源性凝血，生物材料植入人体内与血 液接触发生的凝血以内源性凝血为主[10]。生物材料与人体血液接触以后，首先是血浆蛋白 中纤维蛋白原和白蛋白的竞争性吸附。其中γ球蛋白、纤维蛋白原的吸附容易使血小板在 生物材料表面黏附、聚集，同时释放出大量凝血物质，进一步诱发血栓形成。而白蛋白的 吸附则可以减少血小板在生物材料表面的黏附，抑制凝血的发生，从而延长材料的凝血时 间。血浆蛋白表面还可以引起红细胞黏附，导致细胞膜破裂，发生溶血现象，并释放出红 细胞素和二磷酸腺苷，会进一步引起血小板黏附、变形和聚集，诱导凝血的发生。
目的：评价聚酯类和钛类抗凝血生物材料的血液相容性。
方法：以文献检索的方法探讨聚酯类和钛类抗凝血生物材料对血液中红细胞、血小板、白蛋白、纤维蛋 白以及凝血因子等的影响，并通过溶血试验、动态凝血试验、血小板黏附试验、血清蛋白吸附试验、复 钙试验以及乳酸脱氢酶释放试验等分析聚酯类和钛类抗凝血生物材料的抗凝血性能，从而评估聚酯类和 钛类抗凝血生物材料的血液相容性。
Key Words: biomaterials; academic discussion of biomaterials; anticoagulant; hemocompatibility; platelets; fibrin; albumin; polyurethane; titanium; titanyl film; hemolysis rate; recalcification time
中国组织工程研究 第 17 卷 第 8 期 2013–02–19 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research February 19, 2013 Vol.17, No.8
doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.08.028
通讯作者：郑海燕，主治 医师，军事交通学院门诊 部，天津市 300162
中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:2095-4344 (2013)08-01505-08
收稿日期：2012-10-20 修回日期：2012-12-27 (20120907006/SJ·C)
Hemocompatibility of anticoagulant biomater的血液相容性研 究文献。③其它抗凝血生物材料的血液相容性研究文 献。
排除标准：①非原著类文献，如综述和荟萃分析 等。②重复研究的文献。③与研究目的无关的文献。 资料提取
1.2 入选标准 纳入标准：①聚酯类抗凝血生物材料的血液相容
1.3 资料提取 纳入分析的10篇文献文题及来源见 表1。