固体分散体

3．肠溶性固体分散体 肠溶性固体分散体就是利用肠溶性材料为载 体，制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散 体。如硝苯地平HP-55(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤 维素)肠溶性固体分散物，在胃液中溶出极少，而 在pH6.8的肠液中释放却大大加快，其有效血药浓 度时间延长，且生物利用度为硝苯地平结晶粉末 的6倍。可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体 能使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且有 缓释性。
四、溶剂—喷雾（冷冻）法 实际上也是溶剂法的一种，只是去除溶剂的 办法是通过喷雾或冷冻的方法而已，将药物与 载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥 即得。此法适用于易分解或氧化、对热不稳定 的药物。如布洛芬—PVP体系即可通过溶剂— 喷雾干燥法制备，可得到稳定性较高的无定型 固体分散物。
3 ．玻璃溶液（glass solution）
药物均一地溶于熔融的透明状的无定形载体中， 骤然冷却其熔融物，得到透明状态的固体溶液，称 玻璃溶液。玻璃态溶液其晶格能明显小于固体溶液 而类似于液体溶液，所以药物从玻璃溶液中溶解比 固体溶液容易。玻璃态属于亚稳定体系，在放置过 程中，很容易发生去玻璃化而形成结晶。
2．聚丙烯酸树脂类 Eudragit L和Eudragit S均属此类。前者相 当于国内Ⅱ号聚丙烯酸树脂，pH6.0以上的微 碱性介质中溶解，后者相当于Ⅲ号聚丙烯酸树 脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般用乙醇 等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而 得固体分散体。有时两者按一定比例联合应用， 可达到较理想的缓释或肠溶的固体分散体。
二、固体分散体的特点和分类 （一）特点： 固体分散体的主要特点是利用不同性质的载 体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的 用药目的： ①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而 提高药物的生物利用度（水溶性高分子载体）。 ②延缓或控制药物释放（难溶性高分子载体）。 ③控制药物于小肠释放（肠溶性载体）。
4．共沉淀物（coprecipitates） 是固体药物与载体以恰当比例而形成的非 结晶性无定形物。如磺胺噻唑（ST）与PVP（1： 2）共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架 中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性 无定形物。
固体分散体的类型与药物和载体的性质有关、 与药物与载体的比例有关、与固体分散体的制法 有关。 注意：玻璃态溶液和共沉淀物不完全一样， 共沉淀物多为粉末状，玻璃溶液为透明固体，但 药物的分散状态都属于无定形态，在X-射线衍射 图谱中均看不到晶体衍射峰。
固 体 分 散 体
张典瑞 教授
山东大学药学院
主要内容
概述 固体分散体的常用载体 固体分散体的制备工艺 固体分散体的速释原理 固体分散体的缓释原理 质量检查与评定

第一节
概述
一、固体分散体的发展概况
1961年Sekiguchi等人最早提出固体分散物的概 念，他以尿素为载体，用熔融法制备磺胺噻唑固体 分散物，口服这种固体分散物，吸收及排泄均比单 纯口服磺胺噻唑大大增加。此后，人们对固体分散 物进行了广泛的研究发展十分迅猛。
按释药性能分：
1．速释型固体分散体 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制 备的固体分散体系。对于难溶性药物而言，利用 水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药 物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿 性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率， 从而提高药物的生物利用度方面有重要的意义。
2．缓释控释型固体分散体 缓释控释型固体分散体是指以水不溶性或 脂溶性载体制备的固体分散体，此分散体系可 以看做溶解扩散或骨架扩散体系，释放机制与 相应的缓释和控释制剂相同，有一级过程、 Higuchi过程和零级过程。如以乙基纤维素为载 体，用溶剂法制备磺胺嘧啶固体分散体，释药 过程符合零级过程。
三、溶剂-熔融法
药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载 体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化即得。 药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过 10%（w/w)，否则难以形成脆而碎的固体。本 法主要适用于液体药物，如鱼肝油、维生素A、 D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡 适用于熔融法的载体材料均可使用。
四、载体选用原则及其对形成 固体分散体的影响
1.固体分散体载体的选用，一般应根据相似相容 的机制选择药物相应的载体。 2.采用混合载体形成多元体系固体分散体，具有 稳定、增溶和调整释放速率的作用。 3.载体的用量越多，溶出速率越高，相应的溶出 度也就越大。
第三节
固体分散体的制备工艺
一、熔融法 该法是将药物与载体混合均匀,加热至熔融， 然后在急剧搅拌下迅速冷却固化即得，是一种 最简单的制备固体分散体的方法。能否选用这 一方法取决于药物与载体的熔点，如果两者的 熔点比较接近，则容易选择适合两者的加热温 度和冷却温度；如果药物与载体的熔点相差悬 殊，则容易造成析晶速度有较大差异，使某一 结晶过度生长，影响分散效果。
4．有机酸类 琥珀酸、酒石酸、枸橼酸等，多形成低共 熔混合物，如核黄素-枸橼酸体系（3：97）， 溶解速率为核黄素的22倍；灰黄霉素-琥珀酸体 系比纯灰黄霉素提高30倍。本类的酸性不适合 对酸敏感的药物。
5．尿素 本品极易溶解于水，稳定性较高，而且有利尿 和抑菌作用，主要用于利尿类难溶性药物固体 分散体的载体，如氢氯噻嗪和尿素固体分散体。 6．联合载体 常用的联合载体有糖类+PEG和表面活性 剂+PEG两种，实验表明，实用联合载体对增 加难溶性药物的溶出优于单用载体。
2．聚丙烯酸树脂（eudraigt） Eudraigt有E、RL、RS多种类型，它们在胃 液中溶胀，肠液中不溶，但不被吸收，对人体 无害，也被广泛用作载体制备缓释固体分散体。 不同类型的Eudraigt有不同穿透性能。配合使 用两种不同穿透性能的Eudraigt，可以获得理 想释药速度。在聚丙烯酸树脂中加入一些水溶 性物质如 PVP、PEG等，增加穿透性，调节药 物释放。
第二节
固体分散体的常用载体
固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于 所用载体材料的性质。常用载体材料可分为水溶 性、难溶性和肠溶性三大类。这三类载体还可分 为单一载体和联合载体。实践证明，联合载体对 难溶性药物的分散作用和控释作用，常优于单一 载体。
一、水溶性载体 这类载体中以水溶性大分子聚合物PVP和PEG 最为常用。 1．PEG4000和PEG6000（聚乙二醇类） PEG为结晶性聚合物，熔点低（55～60℃）， 毒性小，化学性质稳定。具有良好的水溶性，可使 药物以分子状态分散，从而阻止药物的聚集。 值得注意的是，PEG也可以与某些药物生成不 溶性复合物，如与地高辛和苯巴比妥等，PEG还可 促使阿司匹林分解成水杨酸。
3．脂质类 脂质类载体降低了药物溶出速率、延缓了 药物释放，药物溶出速率随脂质含量增加而降 低，通常加入表面活性剂及水溶性物质改善载 体润湿性，增加载体中药物释放孔道，提高药 物释放速率。
三、肠溶性载体
1．纤维素类 常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP ）、 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP，其 商品规格有两种，HP-55和HP-50）均能溶于肠 液中，可用于制备胃中不稳定药物在肠管释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。
此法适用于对热稳定的药物和载体，多用 熔点低、不溶于有机溶剂的载体。如PEG、糖、 有机酸、尿素等。为防止某些药物立即析出晶 体，宜迅速冷却固化，冷却固化后的固体分散 体一般需要在一定温度下放置一段时间后才能 达最终平衡状态，放置的时间和温度视载体性 质而定。
二、溶剂法
将药物与载体同时溶于有机溶剂中或分别溶 于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散 体。蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发至粘稠状， 突然冷却固化，所得固体分散体中药物分散性较好。 此法的优点是可以避免高温，适用于对热不稳定或 易挥发的药物，但使用有机溶媒用量大，成本较高， 且有时难以除尽。
在药物-PVP体系中，药物和PVP之间多为 氢键作用，其相互作用是抑制药物结晶的主要 因素，形成的共沉淀物为无定形粉末。二者形 成氢键能力大小与PVP分子量有关，PVP的分 子量越小，愈容易形成氢键，共沉淀物的溶解 速率也就越高，次序为：PVP K15（平均相对 分 子 量 2 5 0 0 0 ） ＞ PVP K30（Mav 60000）＞ PVP K90（Mav 360000）。
完全互溶固体溶液 按药物和载体的互溶情 况 部分互溶固体溶液 置换型固体溶液 按晶体结构 填充型固体溶液
如果药物分子和载体的分子大小很接近， 晶格相似，则一种分子可以替代另一种分子进 入其晶格结构，产生置换型固溶体，这种固溶 体叫做完全互溶固溶体。但二组分分子大小相 差悬殊时，则一种分子只能填充到另一种分子 的晶格中形成填充型固溶体，填充型固溶体又 称部分互溶固溶体。总的说来，在固溶体中药 物以分子状态存在，分散程度高，表面积大， 在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。
④利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化。 ⑤掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑥使液体药物固体化，如牡荆油滴丸。 ⑦小剂量药物均匀地分散于载体中，不仅便于服 用，且分剂量准确。 ⑧主要缺点是分散状态稳定性不高，久贮易产生 老化现象。
（二）分类 固体分散体按释药性能分为： 速释型固体分散体、缓（控）释型固体分 散体和肠溶性固体分散体（或定位释药型固体 分散体）。 固体分散体按分散状态分为四类： 低共熔混合物（eutectic mixture）、固体 溶液（solid solution）、玻璃溶液（glass solution）、和共沉淀物（coprecipitates）。
二、水不溶性载体 1．乙基纤维素（EC） 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶性载体 材料，广泛用于制备缓释型固体分散物。EC能溶于 乙醇、苯、丙酮等多种有机溶剂，因乙醇毒性相对 较小，制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂。EC固 体分散物常用溶剂法制备。 在EC-药物体系中往往加入一些亲水性载体如 PEG、PVP作致孔剂以调节释药速度，获得较理想 得释放效果，可达零级动力学释放。