低氧诱导因子-1α与骨质疏松
低氧诱导因子与骨关节炎
３４・ ８
垦 量型堂盘查 ｏ 年 １ 月 第 ３ 卷 第 ６ ｎ １ ２ 期 Ｉｔ ｒ ｏ ， ｏｅ ｂｒ ５ ２１ ， ｏ． ２ Ｎ ． ｎ Ｊ ｔ ｐ Ｎ ｖｍ ｅ ２ ， ０１ Ｖ １ ３ ， ｏ６ Ｏ ｈ
低氧诱 导因子与骨关节炎
徐 苏洋 陈永强
摘要 骨 关 节 炎是 一种 慢 性 退 行 性 关 节疾 病 ， 病 理 演 变 失控 最 终 将 导 致 关 节功 能 丧 失 。近 年 研 其
究证 实低 氧 诱 导 因ｉ （ Ｆ 在 骨 与软 骨 细胞 代 谢 中具 有 重要 作 用 ， Ｆ １ ｆ ＨＩ ） － ＨＩ “和 ＨＩ－ 过 表 达 与 骨 关 节 炎 Ｆ２
发 生发 展 密切 相 关 。该 文 就 ＨＩ Ｆ与 骨 关 节 炎之 间相 关 性研 究进 展 作 一 综 述 。
・ ３ ５ ・ ８
近年研 究 蜘 进 一 步 证 实 ， 氧环 境 下 软 骨 组 织 低 ＨＩ＿ａ Ｆ １表达和活性增加 。ＨＩ－ａ在胚胎早期 发育分化阶 Ｆｌ 段广泛分布于软骨细胞 ， 诱导最初 的软骨发生 、 关节发 育、 软骨基质合成及细胞存活等生理功能［ ］ １ 。研究口 ＿ 。 １ 还发 现， 特异性敲除 ＨＩ＿ａ 因的软骨细胞模型 中存在软骨细 Ｆ１ 基 胞生存力下降及软骨形成障碍 ， 因此 ＨＩ－ａ Ｆ １ 在低氧条件下 维持软骨细胞功能和软骨形成 中发挥重要作用。
浓度敏 感性 的差 异 ， 骨 细 胞周 围氧 环境 可 能 是 调 节 软
ＨＩ－ａ 氨基酸序列上与 ＨＩＩａ Ｆ２ 在 Ｆ１ 有近 ５ 的相似 ０ 性 ， 两 者 在 组 织 分 布 、 基 因及 功 能 上 存 在 显 著 差 但 靶 异＿ ］ １ 。ＨＩ－ａ主要分布于低氧 、 Ｆ１ 低血管密度 的组织处 ， ＨＩ＿ａ除了分布在低氧 、 Ｆ２ 低血管密度 的组织处外 ， 在血管 丰富的组织也有表达＿ 。ＨＩ－ａ ３ ］ Ｆ ｌ 在低 氧环境 中具有维持 软 骨细胞功能并形成软骨的重要作用 ， ＨＩ＿ａ 而 Ｆ２ 在软骨 化 骨过程 中却不受氧浓度的影响 。 新 近研究发现 ， Ｆ２ 在 ＯＡ形成 中发挥重要作 用。 ＨＩ＿ａ Ｓｉ 等＿］Ｙ ｎ ａ ｏ ２ 、 ａｇ等 研究显 示 ， Ａ患 者和 Ｏ 大 鼠模 ｔ Ｏ Ａ 型软骨破坏 区域 ＨＩ ａ Ｄ２ 均高表达 ； 鼠软骨细胞 过表达 小 ＨＩ－ａ Ｆ２ 模型或关节腔 内注射携 带 ＨＩ＿ａ基 因的腺 病毒 Ｆ２ 试验 中软骨破坏 明显加 重 ， 且基 质分解 代谢 相关 因子如
槲皮素药理作用在雌激素相关性疾病中的研究进展
槲皮素药理作用在雌激素相关性疾病中的研究进展杨英;曹阳【摘要】槲皮素是一种黄酮类植物雌激素.近年来,有关槲皮素的研究很多,其中在雌激素相关性疾病研究最多,主要包括乳腺癌、骨质疏松、前列腺癌、宫颈癌等疾病.在这些疾病研究中,槲皮素主要表现为诱导肿瘤细胞凋亡,调节破骨细胞分化,调控体内雌激素代谢,对肿瘤黏附、侵袭、血管形成各过程都有影响.与其他黄酮类药物药理作用相比,槲皮素有其独特性.槲皮素在雌激素相关性疾病中的作用机制呈多元化,大体概括为两方面:①抗氧化作用,诱导细胞凋亡,调控雌激素代谢.②雌激素受体(ER)调节作用,调控ER下游许多底物及信号通路.【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》【年(卷),期】2011(030)001【总页数】4页(P69-72)【关键词】槲皮素;雌激素类;受体,雌激素;抗氧化剂【作者】杨英;曹阳【作者单位】200437,上海市中医药大学附属中西医结合岳阳医院;200437,上海市中医药大学附属中西医结合岳阳医院【正文语种】中文槲皮素，化学名为 3，5，7，3’，4’- 五羟基黄酮，分子式为C15H10O7，相对分子质量为302.23，是一些中草药的有效成分，如菟丝子、桑寄生、筋骨草、毛耳草、蒲黄、白花败酱草、葫芦巴、荔枝、鱼腥草等中都含有丰富的槲皮素，药典记载槲皮素是瓦松、银杏叶的主要成分。
其分子结构见图1。
作为植物雌激素黄酮类的一种，其结构与哺乳动物雌激素——17β-雌二醇（分子结构见图2）相似,包括一对羟基,具有相似的距离,并存在一个酚环,后者对其吸附于雌激素受体起决定性作用。
用基质辅助激光解吸电离-质谱技术（MALDI-MS）法结合化学交联测定，发现槲皮素对雌激素受体α配体结合域（hERαLBD）有很高的亲和力（0.01%）[1]，是一种雌激素受体（ER）调节剂。
在0.5 nmol/L17β雌二醇存在情况下，高剂量槲皮素对乳腺癌MCF-7细胞表现为雌激素受体拮抗作用，与染料木黄酮、黄豆苷元等黄酮类作用截然相反[2]。
骨化三醇(罗盖全)在防治骨质疏松症中的应用_百替生物
骨化三醇(罗盖全)在防治骨质疏松症中的应用维生素D 是防治原发性骨质疏松的基础药物,而其活性代谢产物才是在体内发挥生物活性作用的主要物质。
在骨质疏松症治疗领域中,应用最广泛的维生素D 活性代谢物制剂包括骨化三醇[1,25(OH)2D 3,罗盖全]和阿法骨化醇即lα-(OH)D 3,其他还有骨化二醇[25-(OH)D 3]、双氢速甾醇(DHT)也用于治疗骨质疏松症。
严格地说,阿法骨化醇不是体内维生素D 的活性代谢产物,而是一种前体药物,在肝脏内代谢为具有生物活性的1,25(OH)2D 3。
骨化三醇是维生素D 生物活性的最高形式维生素D3又名胆骨化醇,是由皮肤内的7-去氢胆固醇经紫外线照射产生。
麦角骨化醇或维生素D2是由紫外线照射植物固醇即麦角甾醇所得。
在夏日阳光下,皮肤被照射20~25分钟合成的胆骨化醇与7-去氢胆固醇和其转化物光化醇、速固醇达成平衡。
骨化醇类通常以国际单位(IU)表示,1μg 胆骨化醇为40IU,1μg 麦角骨化醇为38IU,骨化醇为这两种化学物的统称。
人体中50%以上的维生素D 推测是由皮肤产生的。
维生素D 本身无生物活性,必须经肝脏25-羟化酶作用转变成25-羟化维生素D3,并进一步在肾脏内由1α羟化酶进行1位羟化,而转变为维生素D3的活性形式——1,25(OH)2D 3,才具有最高的生物活性。
许多组织都含有1α羟化酶,它将25-羟化维生素D3转化成1,25(OH)2D 3。
皮肤基底细胞、毛囊滤泡细胞、淋巴结、胰、肾上腺髓质、脑、结肠等,通过自分泌和旁分泌形式调节局部1,25(OH)2D 3水平,但不影响血液浓度。
25(OH)2D 3(25-羟化胆骨化醇)是活性维生素D 在血液循环中的一种贮存和转运形式,在血浆中的浓度(32/μg/L)为1,25(OH)2D 3的1000倍(31ng/L),基本无生物活性或很低的生物活性,不具有1,25(OH)2D 3增加肠钙吸收、动员骨钙的能力。
低氧诱导因子hif-1α 适应 能量代谢 文献解读
低氧诱导因子HIF-1α在人体内是一种重要的生物活性蛋白质，它在缺氧情况下对能量代谢起着至关重要的调控作用。
本文将围绕HIF-1α在能量代谢中的作用进行文献解读，以期全面了解该蛋白对人体功能的影响。
1. HIF-1α的基本介绍HIF-1α是一种由基因HIF1A编码的蛋白质，其编码基因位于人类染色体14q23.2-q24.1上，由该基因转录、翻译得到的蛋白质主要分布在细胞的细胞质内。
HIF-1α的主要功能是在细胞缺氧时，通过调节多种基因的表达，以适应低氧环境。
其中，其对能量代谢的调控作用备受研究者的关注。
2. HIF-1α与能量代谢研究表明，HIF-1α在细胞缺氧时能够促进糖酵解途径的进行，增加葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸的速率，从而增加ATP的产生。
HIF-1α还可以抑制线粒体的功能，减少线粒体呼吸链的活性，从而减少氧化磷酸化的过程，进一步节约细胞内氧气的利用。
通过这些方式，HIF-1α能够在细胞缺氧时维持细胞内的能量供应，保障细胞正常的生理功能。
3. HIF-1α与疾病的关系近年来的研究发现，HIF-1α在多种疾病的发生发展中发挥着重要的作用。
在肿瘤的发生过程中，肿瘤组织由于生长速度快、造血不足等原因，常常处于低氧状态，HIF-1α的异常活化对肿瘤的代谢、侵袭和转移等过程起着重要的调节作用。
另外，在心脏缺血再灌注损伤、糖尿病等多种疾病中，HIF-1α的异常表达也与疾病的发生发展密切相关。
4. HIF-1α的研究进展目前，针对HIF-1α的研究已经取得了许多重要的进展。
通过基因工程技术，研究者可以对HIF-1α基因进行敲除或过表达，从而揭示了该基因在细胞能量代谢中的重要作用。
另外，一些研究还发现了HIF-1α的调控机制，比如HIF-1α的翻译后修饰、HIF-1α与其他蛋白的相互作用等，这为进一步揭示HIF-1α的功能机制打下了重要的基础。
5. 未来的研究方向虽然HIF-1α在能量代谢中的作用已经得到了一定程度的解析，但其在细胞生理和病理过程中的复杂调控机制仍有待进一步研究。
骨形成相关基因的研究进展
骨形成相关基因的研究进展徐婧;李蜀光(综述);王丽艳;施亮(审校)【摘要】骨组织形成是一个由多种生长因子调节的复杂而有序的过程。
骨组织的形成是生物大分子在细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信息传递及类骨质形成、类骨质钙化的过程。
成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。
骨细胞是骨形成的前提，骨矿化、钙化是骨形成的关键过程。
很多骨生长因子可调节这几个阶段，从而最终调控骨形成。
骨在形成过程中也不断地进行骨重塑和骨改建来适应外界因素的变化。
%Bone tissue formation is a complex and orderly process that is regulated by multiple growth factors,which is a process of message passing between cells and cells,cells and extracellular matrix among biomacromolecules,as well as osteoid formation and osteoid calcification .Osteoblasts are major functioning cells in bone formation,mainly responsible for bone matricalsynthesis,secretion and mineralization.Bone cel-lular differentiation is a premise of bone formation while bone mineralization and calcification are key proces-ses of bone formation.Many bone growth factors are involved in mediating these processes thereby controlling bone formation.Bones will be constantly rebuilding and remodeling during the forming processes to adapt to the changes of external factors.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)018【总页数】4页(P3572-3575)【关键词】成骨基因;骨形成;基因敲除【作者】徐婧;李蜀光(综述);王丽艳;施亮(审校)【作者单位】广东医学院研究生院，广东湛江 524000;佛山市第二人民医院口腔科，广东佛山 528000;佛山市第二人民医院口腔科，广东佛山 528000;佛山市第二人民医院口腔科，广东佛山 528000【正文语种】中文【中图分类】R68骨形成是一个涉及到从间质干细胞向成骨细胞分化，成骨细胞募集，最初骨晶核的形成以及血管新生，带来钙离子以利于骨矿化，骨钙化的复杂过程。
血管生成在骨代谢及骨质疏松症中的作用研究进展
•综述•血管生成在骨代谢及骨质疏松症中的作用研究进展齐保玉魏戌1>2朱立国li2戴建业3孙凯i2银河u章轶立41中国中医科学院望京医院脊柱二科，北京100102 ; 2中医正骨技术北京市重点实验室100007; 3兰州大学药学院730020; 4北京中医药大学中医学院100029通信作者：魏戌，Email:weixu.007@163. com【摘要】目前，骨质疏松症（O P)的防治主要集中于抑制骨吸收，但其局限性已显现。
近年文献报道，血管生成与O P关系密切,而且发现血管生成与骨代谢间存在特定的“耦合”关系。
血管生成，尤其是H型血管，可能通过影响骨形成、骨吸收及骨重塑进程的方式，在O P发生、发展及防治过程中发挥着重要的调节作用。
本文重点梳理血管生成与骨代谢和0P之间的关系，可更全面、系统地认识O P,为其防治研究提供新的思路和理论支撑。
【关键词】骨质疏松症;骨代谢;成骨细胞;破骨细胞基金项目：国家自然科学基金（81704102);中国博士后科学基金（2019M662284);国家中医药领军人才支持计划——“岐黄学者”计划；中华中医药学会（2017—2019年度）青年人才托举工程项目(C A C M-2017-QNRC2-A03);中国中医科学院“十三五”重点领域科研项目（ZZ10422);江西省博士后研究人员择优资助科研项目（2019K Y18)DOI：10.3760/l21383-20200326-03066Research progress on the role of angiogenesis in bone metabolism and osteoporosis Qi Baoyu 2,WeiXu12，Zhu Liguo1 2，Dai Jianye3，Sun Kai1 2，Yin He1 2，Zhang Yili4. 1 Orthopedics Department ofWangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102 y China；2 Beijing Key Laboratory of Orthopedics of Traditional Chinese Medicine^ Beijing, 100007, China；3School of Pharmacy,Lanzhou University, Lanzhou 730020, China；4Institute of Traditional Chinese Medicine, Beijing University ofChinese Medicine, Beijing 100029, ChinaCorresponding author: Wei Xu, Email: tueixu. 007@ 163. com【Abstract】At present, the prevention and treatment of osteoporosis (OP) is mainly focus on the in-hibition of bone resorption, and the limitations have now emerged. In recent years, it has been reported thatangiogenesis is closely related to OP, and there is a specific coupling relationship between angiogenesis andbone metabolism. Angiogenesis, especially H-type blood vessels, may play an important regulatory role inthe occurrence, development, and prevention of OP by influencing bone formation, resorption and remodeling. This article focuses on sorting out the relationship between angiogenesis and bone metabolism as well asOP, in order to understand OP disease more comprehensively and systematically, and provide new ideas andtheoretical supports for studies of the prevention and treatment of OP.【Key words】Angiogenesis; Osteoporosis；Bone metabolism；Osteoblast；OsteoclastFund program: National Natural Science Foundation of China (81704102); China Postdoctoral Sci-ence Foundation (2019M662284) ；Foundation for Leading Talents of National Administration of TraditionalChinese Medicine-Qihuang Scholar；Foundation for Young Talents Training of China Association of ChineseMedicine (2017-2019) ( CACM-2017-QNRC2-A03) ；Scientific Research Project in the "Thirteenth Five-Year Plan" of China Academy of Chinese Medical Sciences (ZZ10-022) ；Research Project of Jiangxi Province Postdoctoral Researchers (2019KY18)DOI ： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200326-03066骨质疏松症（osteoporosis，OP)患者常伴有其他 病理/生理活动的改变，其中血管生成（angiogenesis)与骨代谢过程关系密切[1]。
hif1a标准名称
hif1a标准名称HIF1A，全称为低氧诱导因子1 alpha （Hypoxia-induciblefactor 1 alpha），是一种蛋白质，在细胞中发挥着至关重要的作用。
它是一种转录因子，参与调节许多基因的表达，特别是在缺氧条件下。
本文将介绍HIF1A的结构、功能、调控、生理和病理意义等内容。
HIF1A是由HIF1基因编码的蛋白质。
HIF1基因具有两个亚基，即HIF1A亚基和HIF1B亚基。
HIF1A亚基是这两个亚基中的活性成分，其编码一个由826个氨基酸组成的多肽。
HIF1A的结构包括一个N末端的DNA结合结构域、两个PAS结构域（PAS1和PASB）以及C末端的转录激活结构域。
其中，PAS结构域对于HIF1A的活性至关重要。
HIF1A主要参与调控血管生成、代谢和酸化应激等生理过程。
在缺氧条件下，HIF1A能够被稳定并与HIF1B亚基结合形成活性的HIF-1转录因子复合物。
该复合物结合到特定的DNA序列（HRE，Hypoxia Response Element）上，通过与共激活因子相互作用，激活一系列下游基因的转录。
这些下游基因包括血管内皮生长因子（VEGF）、促血管生成因子（PDGF）、糖酵解酶（LDHA）、培养素中的铁调节蛋白（TF）等，在创伤修复、肿瘤发展、血管生成等多个生理过程中起到重要作用。
HIF1A受到许多调控因素的影响。
首先，HIF1A的表达水平受到氧气水平的调控。
在高氧环境中，HIF1A被氧化酶PHD（Prolyl hydroxylase domain）酶群催化下降解，从而减少了HIF1A的稳定性。
而在低氧环境中，PHD酶的活性降低，导致HIF1A的稳定性增加。
此外，HIF1A的转录也受到其他信号通路的调控，如PI3K/Akt、MAPK等信号通路的激活可以促进HIF1A的转录和翻译。
HIF1A的翻译后修饰也会影响其稳定性和活性。
HIF1A在生理和病理过程中具有重要的功能。
低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展
基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ ＭＳ ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子 １在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦 卢义 丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。
低氧诱导因子 １（ＨＩＦ １）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。
现对ＨＩＦ １及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。
【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子 １；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ １ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １（ＨＩＦ １）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ １ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ 低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。
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第一作者：蔡婧（1987-），女，在读硕士，主要从事骨质疏松、甲状腺相关疾病、糖尿病及相关并发症的研究。
1992年，Semenza 等〔1〕首先发现低氧诱导因子（HIF ），它作为组织细胞低氧状态下调节氧稳态的核转录因子，在低氧信号转导过程中起重要作用。
HIF 包括三种亚型（HIF-1，HIF-2和HIF-3），哺乳动物对低氧的适应性反应主要表达为HIF-1。
HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体，其活性主要由HIF-1α亚基决定，HIF-1α对氧的依耐性较强，仅在缺氧条件下存在。
近年来有研究表明成骨细胞和破骨细胞属于氧感应细胞〔2〕，低氧是参与调控骨改建（重建）/骨转换的因素之一，由此推测HIF-1α对骨质疏松的发生发展可能起了一定的调控作用。
1概述1.1HIF-1α的结构HIF-1α为氧调节蛋白，是碱性螺旋环螺旋/PAS （basic Helix LoopHelix-Per /ARNT /AhR /Sim ，bHLH-PAS ）蛋白家族成员之一。
人体内HIF-1α基因位于14号染色体（q21-24），含有826个氨基酸。
HIF-1α的N 端有bHLH 和PAS 结构域，负责与HIF-1β形成异二聚体，并与DNA 上顺式反应元件结合；HIF-1α的C 端有2个反式激活结构域（TAD ），分别称为TAD-N （aa531-575）和TAD-C （aa786-826），TAD-C 可直接或间接与转录起始复合物反应影响基因转录；在TAD 之间（aa576-785）为抑制结构域（ID ），可抑制常氧条件下的反式激活作用，TAD-N 、TAD-C 和ID 三者共同作用决定了氧调节的稳定性和蛋白的转录活性〔3〕。
HIF-1α结构中还存在氧依赖的降解结构域（ODDD ），其结构域中有2段富含脯氨酸（P ）、谷氨酸（E ）、丝氨酸（S ）和苏氨酸（T ）的氨基酸序列。
此外，HIF-1α有2个核定位信号（NLS ），分别位于N 端的aa17-33和C 端的aa718-721，低氧时，C 端的NLS 在介导HIF-1α进入细胞核的过程中起着关键作用〔4〕。
1.2HIF-1α的生物学特性HIF-1α在人体内多个脏器均有表达，其生物学活性主要取决于α亚基的蛋白质水平及其活性〔1〕。
常氧条件下，当环境氧浓度超过5%时，脯氨酰羟化酶（PHD ）作用于ODDD 中的脯氨酸残基，促进HIF-1α迅速被降解，使其半衰期不足10min 。
在缺氧环境下，HIF-1α的降解受到抑制，半衰期相应延长，完成核转位过程，即在胞质中聚集并转移到细胞核中与HIF-1β结合形成二聚体，再作用于靶基因，启动其表达〔5〕。
目前国内外研究已发现有100多种HIF-1α的靶基因，主要有以下几类：①血管相关性基因：主要有血管内皮细胞生长因子（VEGF ），低氧环境下，HIF-1α作用于VEGF ，使其表达增加，促进血管内皮细胞增殖分化，从而改善组织供血和低氧状态；②葡萄糖及能量代谢相关性基因：包括醛缩酶A 、糖酵解酶-11等，主要在缺氧环境下启动糖酵解途径，维持细胞的生存代谢；③细胞增殖相关性基因：主要有胰岛素样生长因子（IGF ），成纤维细胞生长因子（FGF ）等，通过激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK ）等途径促进细胞增殖。
此外HIF-1α还可作用于促红细胞生成素、细胞凋亡蛋白酶等，对细胞生成和凋亡的调控发挥重要作用〔6〕。
2HIF-1α与骨代谢人体内骨骼是拥有丰富血管的组织，其血供占心输出量的10%左右〔7〕。
在骨发育过程中，骨组织的血管化具有重要的作用，只有当血管形成，才能在成骨部位出现成骨细胞和破骨细·147·蔡婧等低氧诱导因子-1α与骨质疏松第3期胞的前身细胞；同时血液提供骨形成所必需的氧，当骨组织血供不足时，其氧分压也会相应降低，从而诱导HIF-1α的表达，调节骨组织的耐氧适应性反应。
2.1HIF-1α与成骨细胞成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成，分泌骨钙素（OC ）、骨保护素（OPG ）、碱性磷酸酶（ALP ）等骨形成过程中的重要细胞因子和酶类，从而诱导新骨形成。
成骨细胞位于骨小梁的表面，对骨组织氧压力的变化最敏感。
低氧环境下，骨组织内HIF-1α的表达增加，在细胞核内与HIF-1β形成聚合体，成骨细胞内含多种VEGF 受体，聚合体作用于VEGF 靶基因，诱导VEGF 与其受体结合，增强成骨细胞移动和分化功能；VEGF 可直接作用于成骨细胞，增加其化学趋向性，促进其增殖、分化，并促进血管形成，重建血运，提供养分，使软骨内成骨作用增强，同时还可作为旁分泌或自分泌因子与其他骨生长因子共同参与骨形成〔8，9〕。
Liu 等〔10〕在体外实验研究表明，低氧环境下，成骨细胞中HIF-1α及其下游基因VEGF 在mRNA 和蛋白水平增加，并能有效地促进成骨细胞的增殖和矿化。
Wang 等〔11〕将小鼠HIF-1α的上游调控基因vHL 敲除后，其蛋白产物pVHL 失活，导致HIF-1α表达上调，体内骨形成受到明显抑制，同时小鼠成骨细胞VEGF 的表达随着HIF-1α表达增加而增加，由此提示HIF-1α在骨形成偶联血管生成的过程中起着重要的调控作用。
RunX2又称为核心结合因子a1（Cbfa1），是骨髓间充质干细胞（MSCs ）向成骨细胞分化的特异性转录调节因子，能上调前成骨细胞、软骨细胞中各种矿化相关蛋白基因的转录，使MSCs 向成骨细胞方向分化，是骨形成过程中最具特异性的标志基因〔12〕。
Zheng 等〔13〕通过动物研究证实Cbfa1/RunX2在间充质干细胞向成骨细胞方向分化的过程中起重要的调节作用。
低氧时，随着HIF-1α的表达逐渐增加，Cbfa1/RunX2的表达也逐渐增高〔10〕，从而促进成骨再生反应，但过量表达的Cbfa1/RunX2反而可抑制成骨细胞的成熟，造成骨量减少〔14〕。
此外，有研究表明VEGF 能调控Cbfa1/RunX2的表达，促进成骨细胞分化〔15〕，抑制其凋亡〔16〕。
同时Glotzer 等〔17〕的研究也表明在软骨内骨化过程中，Cbfa1/RunX2能调控VEGF 的表达，两者相互作用，从而影响成骨细胞的成骨功能。
ALP 是反映成骨细胞分化早期的标志物之一，骨钙素主要在矿化期出现，是成骨细胞成熟的标志，二者在一定程度上可反应成骨细胞分化的程度和成骨功能的表达。
有研究表明〔10，18〕，HIF-1α基因敲除后，小鼠体内ALP 和OC 的表达降低，而vHL 基因敲除后，由于HIF-1α蛋白的表达升高，ALP 及OC 的表达也随之升高，由此可推断，HIF-1α在骨的发生、形成、矿化以及塑形改建过程中，对成骨细胞的发育和分化有重要的调节作用。
2.2HIF-1α与破骨细胞破骨细胞是骨细胞的一种，黏附在旧骨区域，分泌酸性物质溶解矿物质，分泌蛋白酶消化骨基质，形成骨吸收陷窝，之后成骨细胞移行至被吸收部位，发挥其作用。
破骨与成骨过程的平衡是维持正常骨代谢的关键。
目前已证实肿瘤坏死因子受体家族的NF-κB 受体活化因子配体（RANKL ）和骨保护素（OPG ）在破骨细胞分化调节中起着重要的作用。