低氧诱导因子-1研究进展
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。
因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。
关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。
在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。
在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。
而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。
随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。
本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。
1 HIF-1的调节机制转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。
在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。
在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。
研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。
低氧诱导因子-1在高住低训中表达的研究进展
Ｋ ｙｗ ｏ ｄ ：ｈ ｐｘａ—ｉｄ ｃｂｅｆｃｏ ｅ ｒｓ ｙ ｉ ｏ ｎ ｕ ｉｌ ａ ｔｒ一１ ｉｈ—ｌ ｉｇ ｏ —ｔ ｉｉｇ ｕ ｃｉｎ ；ｈｓ ｉ ｎ ；ｌｗ ｒ ｎｎ ；ｆｎ ｔ ｖ ａ ｏ
中图分类号 ： ８８ １ Ｇ０ ．
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ： ０ ０ ５ （０９ ０ ０４ ２ １ ５— ２６ ２０ ）８— ０２— ０
ＨＬ 是美 国学者莱文 （ ｅｉ ） ２ ｉｏ Ｌ ｖ ｅ 在 ０世纪 ９ 代初提 出 ｎ ０年 的， 是在传统高原 训练基础上发展起来 的一种有效的提高运动
员耐力水平的科学方法。通常是指 运动员居住在 相当于 ２０ ５０ 的一种新的科学方法 。其原理是让运 动员在高原或人 工低
胞生成素 （ Ｐ 及 一氧化氮合酶 （ Ｏ ） Ｅ Ｏ） Ｎ Ｓ 等靶基 因的转录而成 ｍ左右高度 的缺氧环境中 ， 而训练则在正常氧浓度环境下进行 以充分调动机体适应高度缺氧而挖掘本身 的机 中， 通过低氧应激 ，Ｉ 一 转 录激活机制诱 导葡萄糖转运载体 氧环境中居住 ， ＨＦ １ 在平原或较低 的高度３￣ｌ ：ｔ 练又可达到相当大的训练量 （ Ｌ Ｔ 的表达及葡 萄糖利用 率增 加 ，Ｐ ＧＵ ） Ｅ Ｏ表达增 多 ， 而提 能潜力 ； 从 高血红蛋 白运输 氧的能力… 。Ｈ Ｆ一１自身活性调节是低氧应 和强度。这种方法还可以解决常用的传统高原训练中的不足 ， Ｉ
答基 因表达调控 的中心环 节。低 氧训练在机体分子 水平 的结 果是导致 ＨＦ １ Ｉ 一 亚基 ｍ Ｎ Ｒ Ａ上调增加 ， 而作 为后 反应 的结 从
果， 使肌红蛋 白、 Ｅ Ｆ和糖酵解酶 ｍＲ Ａ水平增加 ， 肉线粒 ＶＧ Ｎ 肌 体和毛细血管 的密度增 加 ， 利于运 动成绩 的提高 Ｊ 有 。本文 就低 氧诱导 因子 一１在高住低训 中的表达作一综述 ， 旨在说明 低氧诱 导因子 一 １在高住低训 中的重要作用 ， 从而为运动员利 用高住低训提高运动成绩提供理论参考依据。 １ 低氧诱导 因子 一 ｌ及高住低训
低氧诱导因子1(HIF—1)与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究
低氧诱导因子1（HIF—1）与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究作者：刘敏郗爱旗来源：《医学信息》2016年第04期摘要：迄今为止，动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因，其与这些疾病的高发病率和死亡率均有关。
缺氧地区的人都普遍存在动脉粥样硬化病变，并且病变的发展与载脂巨噬细胞的形成有关，该病变同时也增加局部炎症反应和血管再生。
低氧诱导因子1（HIF-1）是缺氧的主要调节因子，它通过启动和促进泡沫细胞的形成、内皮细胞功能障碍、细胞凋亡，增加炎症反应促进血管生成，在动脉粥样硬化的进展中起着关键性作用。
目前较为公认的观点认为，AS是一种炎症性疾病，越来越多的资料也表明炎症在AS中起重要作用。
本文的目的是总结HIF-1与动脉粥样硬化中炎症细胞的关系。
关键词：低氧诱导因子；动脉粥样硬化；血管生成；炎症细胞动脉粥样硬化是一种多因性疾病，近年来，AS的诊断与治疗有了长足进步，但人们对AS 病因学方面的认识仍存在不足[1]。
体内氧平衡的破坏可能会导致动脉粥样硬化。
随着动脉粥样硬化病变的发展，动脉壁会增厚，扩散进入内膜的氧气也会明显减少。
此外，HIF-1会导致动脉粥样硬化多个组成成分的功能障碍，，增加局部的炎症反应和血管生成。
现就炎症和AS 发生过程中炎症细胞及炎症介质作用的研究进展综述如下。
1 缺氧是动脉粥样硬化的重要特征在人类粥样硬化斑块中的巨噬细胞内存在缺氧情况，这证明粥样硬化斑块存在组织缺氧。
组织缺氧可能通过促进脂质堆积，增强炎症反映和血管生成从而促进病变进展。
动脉粥样硬化形成的早期，导致粥样硬化形成的脂蛋白巨噬细胞吞噬后从内膜清除，从而导致泡沫细胞的积聚。
组织缺氧使巨噬细胞中的脂滴形成增加，促进炎症介质的分泌，而脂滴可能发挥介导炎症反应的作用。
一些文章也已经提出，斑块深层的缺氧可以通过激活某些血管生成蛋白质从而诱导血管生成。
2 HIF-1的分子特征HIF-1是一种广泛表达的异质二聚体转录因子。
低氧诱导因子hif-1α 适应 能量代谢 文献解读
低氧诱导因子HIF-1α在人体内是一种重要的生物活性蛋白质，它在缺氧情况下对能量代谢起着至关重要的调控作用。
本文将围绕HIF-1α在能量代谢中的作用进行文献解读，以期全面了解该蛋白对人体功能的影响。
1. HIF-1α的基本介绍HIF-1α是一种由基因HIF1A编码的蛋白质，其编码基因位于人类染色体14q23.2-q24.1上，由该基因转录、翻译得到的蛋白质主要分布在细胞的细胞质内。
HIF-1α的主要功能是在细胞缺氧时，通过调节多种基因的表达，以适应低氧环境。
其中，其对能量代谢的调控作用备受研究者的关注。
2. HIF-1α与能量代谢研究表明，HIF-1α在细胞缺氧时能够促进糖酵解途径的进行，增加葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸的速率，从而增加ATP的产生。
HIF-1α还可以抑制线粒体的功能，减少线粒体呼吸链的活性，从而减少氧化磷酸化的过程，进一步节约细胞内氧气的利用。
通过这些方式，HIF-1α能够在细胞缺氧时维持细胞内的能量供应，保障细胞正常的生理功能。
3. HIF-1α与疾病的关系近年来的研究发现，HIF-1α在多种疾病的发生发展中发挥着重要的作用。
在肿瘤的发生过程中，肿瘤组织由于生长速度快、造血不足等原因，常常处于低氧状态，HIF-1α的异常活化对肿瘤的代谢、侵袭和转移等过程起着重要的调节作用。
另外，在心脏缺血再灌注损伤、糖尿病等多种疾病中，HIF-1α的异常表达也与疾病的发生发展密切相关。
4. HIF-1α的研究进展目前，针对HIF-1α的研究已经取得了许多重要的进展。
通过基因工程技术，研究者可以对HIF-1α基因进行敲除或过表达，从而揭示了该基因在细胞能量代谢中的重要作用。
另外，一些研究还发现了HIF-1α的调控机制，比如HIF-1α的翻译后修饰、HIF-1α与其他蛋白的相互作用等，这为进一步揭示HIF-1α的功能机制打下了重要的基础。
5. 未来的研究方向虽然HIF-1α在能量代谢中的作用已经得到了一定程度的解析，但其在细胞生理和病理过程中的复杂调控机制仍有待进一步研究。
低氧训练中低氧诱导因子-1表达对骨骼肌铁代谢影响的研究进展
ｐ ｏ ｘ ｉ ｃ ｓ ｔ ｉ ｍ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｎ ｉ ｒ ｏ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｒ ． ＨＩ Ｆ 一 １ （ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ － ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ － １ ）ｉ ｓ ｔ ｈ ｅ ｋ ｅ ｙ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ｔ ｏ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ
２ ０ １ ３年 ２月
廊 坊师范学 院学报 （ 自然科 学版）
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｌ ａ ｎ ｇ ￣ ｎ ｇ Ｔ ｅ ａ ｃ ｈ ｅ ｒ ｓ Ｃ ｏ ｔ ｒ ｅ ｇ ｅ （ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ｌ ａ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）
ＹＡＮＧ Ｊ ｉ ｅ Ｉ Ｌ Ｉ Ｈ０ ｉ － ｚ ｈ ｏ ｕ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｉ ｒ ｏ ｎ ｐ ｈ ｙ ｓ ａ ｎ ｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｍ ａ ｎ ｙ ｐ ｈ ｙ ｓ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ｌ ａ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ， ｓ ｕ ｃ ｈ ａ ｓ Ａ Ｔ Ｐ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｓ ｗ ｅ ｌ ｌ ａ ｓ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ．
变化和适应性调 节。
【 关键词 】 铁 ； 低 氧训练 ； 骨骼肌 ； 低氧诱 导 因子 一１
Ｉ ｎｆ ｌ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ Ｅｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏｆ ＨＩ Ｆ一 １ ｉ ｎ Ｈｙ ｐｏ ｘｉ ｃ Ｔｒ ａｉ ｎ ｉ ｎｇ
ｏ ｎ Ｉ ｒ ｏ ｎ Ｍｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｓ ｍ ｏ ｆ Ｓ ｋｅ ｌ ｅ ａｌ ｔ Ｍｕ ｓ ｃ ｌ ｅ
低氧诱导因子—1与脑血管病变关系的研究进展
缺 氧 诱 导 Ｈ Ｆ １ 白 表 达 和 转 录 活 性 产 生 Ｉ一 蛋
协 同 效 应 ， 而 精 确 调 节 Ｈ Ｆ １对 ｏ 浓 度 变 化 从 Ｉ一 ２ 的应 答 。 ＨＩ－ Ｆ １活 性 分 四 个 层 次 调 节 ： Ｉ － ＨＦ１ ｍＲ Ａ 的表 达 水 平 调 节 、 Ｉ 一 蛋 白表 达 水 平 调 Ｎ Ｈ Ｆ１ 节 、 Ｉ 一 二 聚 化 和 Ｄ Ａ结 合 活 性 调 节 、 Ｉ一 Ｈ Ｆ １的 Ｎ Ｈ Ｆ
管 生成 。 它 还 可 以诱 导 一 氧 化 氮 合 酶 、 红 素 血
被 缺 氧诱 导 。在 小 鼠各 组 织 中 ， Ｆ １ ＨＩ．ａ的 表 达 以 肾 、 、 腺 最 高 ， 、 、 、 丸 次 之 ， 骼 心 胸 肝 脾 肺 睾 骨
肌 最 低 ３。正 常 条 件 下 ， 组 织 ＨＩ。ａ的 表 达 各 Ｆｌ 甚 少 ， 低 氧状 态 时 ， 表 现 为 时 间 及 低 氧程 度 而 则
Ｈ Ｆ １最 先 由 Ｓ ｍ ｎａ等 … 在 缺 氧 诱 导 的 Ｉ一 ｅ ｅｚ 细 胞 核 提 取 物 中 发 现 ， 与 人 Ｅ Ｏ基 因 的 ３增 能 Ｐ
依 赖 性 升 高 【。 另 外 ， Ｆ ｌ ４。 ＨＩ—ａ也 受 到 Ｃ ２ 、 ０
Ｍｇ 、 ｉ Ｎ２ 以及 Ｈ Ｆ １ 控 的 靶 基 因 的影 响 ｝ 。 Ｉ一 调 ３ Ｊ
体 ｝ 。ＨＩ—ａ 在 缺 氧 细 胞 的 核 中 存 在 ， Ｉ ． ２ Ｊ Ｆｌ 仅 Ｈ Ｆ
１ 在 正 常 细 胞 和 缺 氧 细 胞 的 细 胞 核 和 细 胞 ８则 质 中 均 有 表 达 ， Ｉ一 Ｈ Ｆ １的 ｍ Ｎ 在 缺 氧 诱 导 的 Ｒ Ａ 人 、 鼠 、 鼠 细 胞 中 均 可 检 测 到 。 ＨＩ一 小 大 Ｆ １的 Ｄ Ａ结 合 活 性 在 所 有 已 分 析 的 细 胞 系 中 均 可 Ｎ
低氧诱导因子-1的研究进展
ＨＦ１ Ｉ 是由 和 Ｂ两个亚基所组成的异二聚体， 一 其 和 Ｂ
亚基均 为 ｂ Ｌ Ａ （ Ｈ Ｉ Ｓ 即螺 旋环螺旋 ，ａ ｃ ｅｘＬｏ－ ｅｘ ￣ ｂｓ ｌ— ｏｐ Ｈ ｌ— ｉＨ ｉ ｉ
２ Ｈ Ｆ１ ． Ｉ 与促红细胞生成素（ Ｐ ） １ － Ｅ Ｏ
血液 的载氧 能力很 大程度上 取决 于血红 细胞 的数 量 和质
互独 立的反式激活结构域（Ａ ，ａ８ ｔｎｄｍ ｉ） Ａ （ Ｔ Ｄ ｔｎａ ｌ ａ ： Ｄ Ｎ 氨 ｒ ｃｏ ｏ ｎ Ｔ 基酸 ５ １５５和 Ｔ Ｄ Ｃ 氨基 酸 ７６８６ 。在这两个 Ｔ Ｄ之 ３—７ ） Ａ — （ ８ ２） Ａ
碱性 区域 和 Ｈ Ｈ区域介 导与 Ｄ Ａ的结合 ，其 中 １ １ ６号氨基 Ｌ Ｎ －６
体 Ｆ卜１ ｃ 基因， 糖酵解酶 Ⅱ型（ Ｏ ） ｔ Ｓ血红素氧化酶（ Ｏ １基 Ｎ Ｈ 一） 因， 内皮索一 （ Ｔ １基因， １Ｅ 一 ） 环氧合酶（ ｏ ） ｃ ｘ 基因， 血栓素合酶 （Ｘ ） Ｔ Ｓ 基因、 肾上腺素能受体基因、 ｌ ｏ Ｂ肾上腺髓质素基因、 ｔ 胰
Ｐｆ Ｒ Ｔ ｈ Ｓ 转录因子家族的成员。 ｅＡ Ｎ／ ｔ ｉ Ａ ｋ ｍ）
１ Ｈ Ｆ ｌ ． Ｉ—ａ亚基的结构特点 １ ＨＦ １ 基的分子 量约 为 １０Ｄ 其 分子结 构从 Ｎ 端开 Ｉ一 亚 ２ｋ ， ’ 始依 次排列着 三个结构域 ： 碱性区域 、 Ｌ Ｈ Ｈ和 Ｐ Ｓ Ａ 结构域 ， 者 三 共同构成转 录 因子 Ｄ Ａ结合 域 （ Ｎ －ｉ ｉ ｄｍ ｉ，Ｂ ） Ｎ Ｄ Ａ ｂ ｄ 异 ｏａ Ｄ Ｄ 。 ｎｎ ｎ
岛素样生长因子结合蛋 白 １Ｉ Ｆ Ｐ） 因 、 （Ｇ Ｂ １ 基 转铁蛋 白基 因、 尿激
低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展
基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ ＭＳ ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子 １在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦 卢义 丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。
低氧诱导因子 １（ＨＩＦ １）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。
现对ＨＩＦ １及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。
【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子 １；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ １ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １（ＨＩＦ １）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ １ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ 低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。
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摘要：低氧诱导因子．１（ＨＩＦ。１）是机体的一种重要转录园子，其表达和活性受到细胞氧浓度的严密 调控。它通过控制血管生成来调节氧的运输能力，通过调控糖酵解作用来增强机体对低氧的耐受。肿 瘤的生长和血管生成与ＨＩＦ－１的表达紧密相关，抑制ＨＩＦ．１活性可能是治疗癌症的一种途径。另外，对 ＨＩＦ．１表达水平的药理学控制，可能也是治疗慢性肺疾患、脑缺血和心肌缺血等疾病的一种新思路。 关键词：低氧诱导因子．１；低氧诱导；肿瘤治疗
ｗｉｔｈ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｃｈｉｎｅｓｅ ｏｒｉｇｉｎ
［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，２００１，１４（１２）：１１９６－１２００．
ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ Ａｒｇｌ６Ｇｌｙ ａｎｄ Ｓｗｅｄｉｓｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｓｉｃ ｂｅｔａ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ
匿堂绫堡！Ｑ堕生！！基箜！兰鲞筮兰！塑型型！型旦竺型型！塑：盟！堡丝塑！Ｑ煎！ｙａ Ｔ，Ｆｕ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｓｕｒｅ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ３４３４．
ａｒｅ
・１２８３
Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔａ２一ａｎｄ ｂｅｔａ３－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＳＭ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ
ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，
ａ１．Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｇｌｎ２７Ｇｌｕ ｏｆ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ
Ｂｅｔａ（２）・－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｅ
ｉｎ
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ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｓ
ＡＬ，Ｏｈｔｓｓｏｎ Ｃ，ｅｔ
ｄｏｍａｉｎ，ｂＨＬＨ）和ＰＡＳ结构域组成，是与ＨＩＦ－Ｉｐ形成异二聚体
地羟化ＨＩＦ－Ｉａ氧依赖降解结构域中Ｐｒ０４０２或Ｐｒ０５６４之一。 ＨＩＦ．１ｄ氧依赖降解结构域中的第５６１—５７５位氨基酸片段在 脯氨酸残基被羟基化后形成８折叠样构象，通过两个不连续
基金项目：国家自然科学基金项目（３０１７０３００；３０３００１０９
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ａｄｒｅｎｅｒ－ Ｈｕｍ Ｈｙ—
ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
［１６］Ｎｏｆｉｈｉｍ
Ｋ，Ｔａｋａｏ Ｓ，Ｈｉｒｏｙｕｋｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｍ，ｅｔ
ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｂｅｔａ２－
ｐｅｒｔｅｎｓ，２００５，１９（９）：７０５—７０８．
ａｄｒｅｎｅｒｇｉｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
Ｃｏｌｌｅｇｅ
ｏｆ
Ｘｉ７ａｎ
Ｊｉａｏｔｏｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ７ａｕ
ａｒｅ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｙｐｏｘｉａ．ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １（ＨＩＦ－１）ｉｓ ａｎ ｃｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ，ｗｈｏｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｉｇｈｔｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．ＨＩＦ－１ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｏｘｙｇｅｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｉａ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ
３
Ｉ／ＩＦ－１的表达
Ｈ／Ｆ－１作为～种核转录因子，在哺乳动物的生长发育、生 理和病理反应过程中举足轻重。ＨＩＦ－１活性的调节，可能是治 疗很多疾病的切入点ｕ…。ＨＩＦ－１的活性上调，可以提高细胞 在低氧和局部缺血状况下的生存能力，增加缺氧组织的血管 生成；相反，ＨＩＦ－１抑制剂则能够阻止血管生成，降低缺氧或炎 症组织的存活能力。ＨＩＦ－１抑制剂可广泛应用于治疗各种与 ＨＩＦ－１过表达相关的疾病，如肿瘤血管重塑和其他与血管发生 相关的疾病，所以目前已有越来越多的研究将ＨＩＦ－ｌａ作为治 疗各类肿瘤的靶点，如前列腺癌、恶性胶质细胞瘤、肺癌等。 利用上调ＨＩＦ－１活性治疗局部缺血缺氧疾病的研究也在进行 中，如急性心梗、糖尿病、脑梗死等疾病的前期试验。尽管如 此，对ＨＩＦ—ｌａ的研究还远远不够，ＨＩＦ－ｌａ ｍＲＮＡ水平与ＨＩＦ—ｌａ 的蛋白水平、蛋白合成调控以及稳定性和活性的相关机制还 有待于进一步证实。要使科学试验尽快转化为临床实践，减 轻患者痛苦，对其相关机制的进一步深入研究就愈显重要。
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｈｙｐｏｘｉａ・ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ １ ＨＵ
和结合ＤＮＡ上顺式反应元件 的区域ｋｊ。ＨＩＦ－１的Ｃ端决定 了氧调节的稳定性和蛋白的转 录活性ｂ１，包括两个反式激活
Ｍ魄，ＸＩＡＯ Ｘｉｎ－ｌｉ，ＨＵ Ｙ０鸣．Ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒｆｏｒ Ｎｅｒｖｏｕｓ
７１００６ｌ，矾ｉｎａ）
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ｈｙｐｏｘｉａ ｖｉａ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ．Ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ
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ａｒｅ
ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍＦ． ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ
１，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＩＦ・ｌ ｍａｙ ｂｅ ｏｆ ＨＩＦ一１ ｉｎ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｍａｙ ｐｒｏｖｉｄｅ ｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ．ａｎｄ ｓｏ ｏｎ． Ｋｅｙ
Ｂｉｏｌｏｇｙ，
域（ｔｒａｎｓａｅｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ） 即Ｎ．ＴＡＤ（氨基酸５３１—５７５） 和Ｃ．ＴＡＤ（氨基酸７８６—８２６）， 这两个ＴＡＤ之间为抑制结构 域（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｄｏｍａｉｎ，ＩＤ），能抑 制该分子在正常氧条件下的反 式激活作用。此外ＨＩＦ－Ｉａ存
Ｍｅｄｉｃａｌ
ｔｏ
ｎｏｒｔｈｅａｓｔ
ｒｅｌａｔｅｄ ５
ｔｈｅ
ｏｎｓｅｔ
ｏｆ ｗｅｉｓｈｔ ｇａｉｎ
ａｎｄ ｂｌｏｏｄ
ｐｒｅｓ－
Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｈＭ （２）：１２４．１２７．
Ｙｉ
Ｘｕｅ Ｙｉ
Ｃｈｕａｎ Ｘｕｅ ｚａ Ｚｈｉ，２００４，２１
ｏｖｅｒ
ｙｅａｒｓ［Ｊ Ｊ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１１（２５）：３４２９－
ａ
ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ
ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｕｎｇ
ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ
ｄｉｓｅａｓｅ．ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｎｄ ｍｙｏｃａｒ—
ｗｏｒｄｓ：ＨＩＦ．１；Ｈｙｐｏｘｉａ
ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ；Ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ
ｒａｄａｔｉｏｎ ｄｅｇ．
ｄｏｍａｉｎ，ＯＤＤＤ）（氨基酸４０１—６０３），此区域包含Ｎ．ＴＡＤ，
控制ＨＩＦ－１ａ的常氧降解。
２
ｌ唧－１氧调节机制
ＨＩＦ－ｌａ的蛋白表达和ＨＩＦ－１活性水平受到细胞氧浓度的
高度调控。研究表明，低氧状态下哺乳动物细胞内ＨＩＦ．１ａ蛋 ＨⅢ．１的分子生物学特性 ＨＩＦ－Ｉ由Ｇｔ和Ｂ两个亚基组成异二聚体蛋白。ＨＩＦ－１１３（已 白水平急剧增加ｂｊ，是因为在低氧状态下ＨＩＦ．１ａ中关键的脯 氨酸和天冬酰胺残基未被羟基化，从而阻止了蛋白的细胞内 水解。然而在常氧下，ＨＩＦ－Ｉａ上特殊的脯氨酸和天冬酰胺残 基被羟基化后，与ＶＨＬ蛋白（ｔｈｅ
５展 望
此外，低氧还可以诱导ＨＩＦ－ａ入核并募集共刺激因子 Ｐ３００／ＣＢＰ，反式作用于ＨＲＥ，诱发细胞的低氧反应。目前已知 的天冬氨酸羟化酶是Ｍａｈｏｎ等幛１在２００１年发现的ＨＩＦ－１抑制
因子（［ａｃｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＨＩＦ－Ｉ，ＦＩＨ．１），它能特异性结合于ＨＩＦ－ｌａ
抑制性结构域，使常氧下ＨＩＦ－ｌａ Ｃ．ＴＡＤ中保守性的第８０３位 天冬酰胺残基（Ａｓｎ８０３）羟基化，之后ＨＩＦ．１ａ入核就不能募集 Ｐ３００，从而抑制ＨＩＦ的转录活性旧Ｊ。这种翻译后修饰提供了 一种后备机制，使常氧下未被降解的ＨＩＦ－ｌａ蛋白被灭活，从 而不能结合Ｐ３００来发挥Ｃ。ＴＡＤ的反式激活作用。
ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００５，４６（１）：３０１・３０７． 收稿日期：２００６．０４．２４修回日期：２００６．０９・１０
低氧诱导因子．１研究进展
胡
中图分类号：Ｒ３２２．８
明，肖新莉，刘
勇
（西安交通大学医学院神经生物研究中心，西安７１００６１） 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６．２０８４，（２００６）２１．１２８３．０３
ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ
Ｊａｐａｎｅｓｅ［Ｊ］．
［２０］
Ｂａｏ Ｘｐ，Ｍｉｌｌｓ Ｐ
Ｊ，Ｒａｎａ ＢＫ，ｅｔ
ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
ｏｎ
ｃｏｎｌｍｏｎ雎・ａｄ— ａｎｄ
ｒｅ—
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３７（１）：２８６－２９２．
ｒｅｎｅｃｅｐｔｏｒ
低氧诱导因子．１（ｈｙｐｏｘｉａ．ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１，ＨＩＦ一１）是１９９２ 年由Ｓｅｍｅｎｚａ等…发现的一种氧依赖转录激活因子，通过与 低氧反应元件（ＨＲＥ）结合，引发下游基因的转录。目前已知 受ＨＩＦ调控的基因有４０余种，包括促红细胞生成素、糖酵解 酶、诱导型一氧化氮合酶和血管内皮生长因子等，这些基因涉 及血管发生、红细胞生成、能量代谢、细胞凋亡和增殖等多方 面，在细胞和机体的生理反应中至关重要。近年来的研究显 示，ＨＩＦ－１在先兆子痫、宫内发育迟缓以及癌症等疾病发生、发 展中的作用越来越重要，故本文对ＨＩＦ－ｌａ的研究进展作一综 述。
ｈｅｌｉｘ．１００ｐ．ｈｅｌｉｘ
Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ）结
合，于是触发由蛋白酶体作用的胞内蛋白水解№Ｊ。目前已知 ３种人类ＨＩＦ？ａ脯氨酸羟化酶（ｐｒｏｌｙｌ
ｍｉｎｉｎｇ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎ．