低氧诱导因子
低氧诱导因子（HIF-1）及相关因子在缺血性卒中的作用
摘要：低氧是脑血管疾病发病过程中一个重要的病理生理因素，尤其在缺血性卒中过程中起着非常重要的作用。低氧是在卒中过程中低氧应答时基因表达和恢复内环境平衡的调节中心。低氧诱导因子（HIF-1）对缺血坏死后新生血管的形成和低氧诱导的细胞凋亡过程都是非常关键的因素。调控低氧诱导因子（HIF-1）水平将为缺血性疾病的治疗开辟新的途径。
关键词：低氧 低氧诱导因子（HIF-1） 卒中
Abstract: low oxygen is cerebrovascular disease process is an important pathophysiological
factors, especially in the process of ischemic stroke plays a very important role. In the process of
low oxygen is low oxygen when answering stroke gene expression and restore the balance in
environmental regulation center. Hypoxia-inducible factor (HIF - 1) for ischemia after the
formation of new blood vessels necrosis with low oxygen apoptosis induced process is very
crucial factors. Control HIF (HIF - 1) level for the treatment of ischemic diseases will open a new
way.
Keywords: low oxygen HIF (HIF - 1) stroke
1992年semenza在人的HEP 3B细胞株的核提取物中发现一种蛋白质，这种蛋白能特异性地结合于红细胞生成物（EPO）基因增强子的寡核苷酸序列，这种蛋白即被命名为低氧诱导因子（HIF-1），随着对其研究的不断深入，在实验中发现其与缺血/低氧状态下机体的各种应答机制关系密切。【1】但目前由于受实验条件等各种原因的限制，低氧诱导因子（HIF-1）在缺血性脑血管卒中的研究中还处于起步阶段。本文即对其和其他相关因子在缺血性脑血管卒中的发病机制中的作用作一概括总结。
1.低氧诱导因子（HIF-1）的结构基础与低氧应答的相关机制
1.1 HIF-1的结构
HIF-1是由一个120KD的a亚单位和一个91-94KD的β亚单位构成，特点是一个异构二聚体，两个亚单位均为碱性螺旋-环-螺旋蛋白，且含有PAS结构域【2】，属于bHLH-PAS超家族的成员。其中HIF-1a是HIF-1的特异性蛋白，HIF-1β是ARNT的基因产物，HIF-1的活性分以下几个层次:HIF-1mRNA表达水平调节，蛋白表达水平调节，HIF-1的二聚化，以及DNA结合活性调节，HIF-1a的转录活性调节。常氧下HIF-1无DNA结合活性，但低氧可诱导HIF-1a蛋白水平和HIF-1DNA结合活性的增加，但HIF-1β不受低氧诱导。
1.2 HIF-1活性的调控
HIF-1和HIF-1a是受细胞氧浓度的精确调节，HIF-1a是HIF-1的活性亚基，又是氧调节亚基。在非低氧条件下HIF-1a被泛素-蛋白酶体所降解，而低氧可使HIF-1a迅速积累，然后与HIF-1β结合，形成二聚体【3，4】。HIF-1β的蛋白表达是非氧依赖性的，可以在细胞内持续表达。此外HIF-1的活性还受多种因子的调节，如白细胞介素1β，肿瘤坏死因子（TNF）,NO等因子的调节。Bergeron等通过对新生大鼠脑缺氧预处理3 h发现,缺氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β的表达水平,从而保护新生大鼠脑组织免受缺血/缺氧损伤【】,提示这种脑保护的机制可能是通过缺氧处理后导致脑组织HIF-1表达增高而实现。Ran等在成年大鼠持续性脑局灶缺血前24 h给予正常压力缺氧3 h,可迅速提高HIF的含量及其靶基因EPO、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)、诱生型一氧化氮合酶(inducible nitrio synthesize enzyme,iNOS)、糖酵解酶的mRNA水平;持续6 h缺氧,24 h后可上调EPO和VEGF在蛋白水平的表达【】。
1 .3 靶基因及其生物学效应
HIF-1可与含有低氧反应元件和顺式作用转录调节序列的靶基因结合,从而激活靶基因的转录。迄今发现HIF - 1的靶基因有几十个，可以诱导多种酶的表达，每种酶分别在器官、组织、细胞水平的低氧适应反应过程中起重要作用：如EPO刺激红细胞再生以提高机体血液携氧能力；转铁蛋白为血红素合成提供铁原料；VEGF 、FLT-1 、ANGII 等影响血管新生。iNOS 、血红素氧合酶( HO1 ) 用于合成NO和CO，从而影响血管紧张度或参与缺血预适应第二窗口期的组织保护作用；Clutl 、Glut3 、LDH- A、 醛缩酶、烯醇化酶、胰岛素样生长因子结合蛋白3 ( IGFBP3 ) 等多种酶可促进糖酵解从而增加ATP产量；凋亡前基因
NiP3【5】影响细胞凋亡因子P53 ；铜蓝蛋白参与应急炎性反应等。
1.4低氧诱导因子（HIF-1a）与脑缺氧损伤
大脑对低氧十分敏感，任何氧浓度降低的情况均可能诱导HIF -1的快速大量表达，
HIF-1a 神经元的出现在时间上要早于神经元形态改变。急性缺氧后4小时开始出现HIF-a
的表达，8小时后逐渐减少，2 4小时后不能检测到。慢性缺养状态下，3～ 4周后出现大量
HI F-1a 缺血再灌注阳性的神经元。在大鼠短暂性全脑缺血模型中，用免疫印迹 ( Western
blot ) 法和免疫细化学分析方法监测发现，缺血15分钟后,大脑皮质和海马有HIF-1
mRNA和VEGF mRNA在同一神经元的表达，在4～7 2小时再灌注期间持续表达【6】。在线栓大脑中动脉( multi-conjugate adaptive optics ，MCAO) 局灶脑缺血模型中发现HIF -1在梗死边缘和扣带区皮质表达，其靶基因也在此区域表达，包括葡萄糖转运体蛋白-1 ( glucose
transporterin-1 ，GLUT -1 ) 、乳酸脱氢酶( 1actate dehydrogenase，LDH) 、磷酸果糖激酶等。梗死区外凡有血流量下降的区域均出现HIF-1 表达，提示脑缺血后 HIF-1a 表达区域可认为是梗死区周围慢性缺氧的区域。可见HIF-1在缺血性卒中过程中起着一定的负反应作用。
2.低氧诱导因子（HIF-1）的脑保护作用机制
2.1 低氧诱导因子（HIF-1）对血管内皮生长因子的生物学调节
VEGF是一种由二硫键连接的、相对分子质量为3 6×1 0 ～ 4 2×1 0的糖蛋白二聚体，
其对缺血再灌注组织的保护作用主要通过以下几个途径：
2.1 .1 促进内皮细胞的增殖和血管的生成VEGF是一种内皮细胞特有的有丝分裂原，
VEGF及其受体在HIF-1的刺激下表达增多。VEGF可以通过其特异性受体Flt -1与 f l k -1
／KDR直接作用于血管内皮细胞刺激其增殖，促使血管形成，改善局部血供。在这里VEGF促进血管生成的方式为血管新生,有别于胚胎发育时的血管发生。VEGF不仅贯穿血管新生的整个过程,而且它还能在内皮细胞中诱导抗凋亡蛋白Bcl -2的表达，抑制凋亡蛋白caspase
-3的表达，维持内皮细胞的生存。此外VEGF还能刺激内皮细胞的迁移，对减轻内皮增厚，
防止血管再狭窄有重要意义 。
2. 1.2 增加血管通透性 VEGF又被称为血管通透因子，它增加血管通透性的作用十分强烈，尤其是微小血管。使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中，为细胞的生长和新生毛细管的建立提供营养。其作用机制为VEGF与 Flt -1受体结合，可使NO产生增加，NO可激活环氧化酶进而可促进前列环素的产生，后者可使血管通透性增加，促进许多血浆蛋白渗出血管外，故有学者认为VEGF可能导致缺血再灌注组织水肿，导致组织损伤，但有实验证明VEGF使血管通透性增加，促进血浆蛋白外渗的作用要早于缺血再灌注后的组织水肿，故可认为VEGF不直接导致组织水肿。相反，有研究表明VEGF可以通过保护内皮细胞进而保护血脑屏障来减轻脑水肿。
2 .1.3 对神经系统的保护作用 目前研究比较多的是关于VEGF在脑缺血再灌注中的保护作用，许多试验表明 VEGF对神经组织有直接的保护作用。VEGF还可以刺激神经元轴突生长，促进胶质细胞分裂、迁移、存活，另外还有促进神经再生的作用。
综上VEGF是HIF-1的一个重要靶基因，也是血管生成的主要调节因子。脑缺血后，HIF-1使VEGF表达增加,促进了微循环重建，增加缺血组织血流灌注和供氧量，加快脑缺血缺氧的恢复过程【7】。VEGF基因的表达虽受多种因子的调控，但缺氧是其最主要的调节因素。缺氧时HIF-1通过与VEGF基因5’端的缺氧反应元件( hypoxia response element，HRE ) 结合， 提高其转录。缺氧时HIF-1a 仅积聚，并且DNA结合活性增加，HIF-1a 仅与VEGF基因的HRE结合后，促进了VEGF的转录和表达，并增加缺氧情况下VEGF mRNA的稳定性，VEGF进而作用于存在血管内皮细胞表面的血管内皮生长因子受体-1 ( VEGFR-1 )和血管内皮生长因子受体-2 ( VEGFR-2 ) ，从而激活了一系列的缺血转导通路， 诱导新生血管的生成。缺乏 HRE启动子的VEGF基因在低氧时表达并不增高 ，致使新生的血管减少，运动神经元变性增加，说明VEGF的上调是通过HIF-1作用实现的。在缺氧反应的过程中，VEGF mRNA的稳定性起着关键作用。VEGF mRNA的半衰期在正常条件下较短，约为30分钟，但在缺氧条件下可增加到 6～ 8小时，这说明 VEGF在缺氧条件下受HIF-1的调节不仅发生在转录水平,同时也发生在转录后的水平。激活的HIF-1促使VEGF和VEGF受体表达增加，刺激缺氧组织建立有效的侧支循环，并恢复内皮细胞的完整性，发挥自身搭桥作用,诱导新生血管形成,并使新生血管从正常组织向半暗带及缺血中心区延伸,增加受累脑组织再灌注及供氧量，从而减少脑的缺血再灌注损伤。通过基因或药物手段调节HIF-1的活性，可防止脑缺血【8】。
2.2低氧诱导因子（HIF-1）作用于促红细胞生成素而发挥脑保护作用
EPO是一种相对分子质量为3 0×1 0 ～ 3 9×1 0 的糖蛋白， 主要来源于肾小管问质细胞和肝实质细胞。HIF-1作用于EPO3’端的启动子，促进EPO的转录。EPO对缺血再灌注组织的保护作用主要有以下几个方面：
低氧诱导因子-1α、存活素与脑缺血耐受
低氧诱导因子-1α、存活素与脑缺血耐受
王红霞;李世英
【摘 要】预先给动物轻微、短暂而不至于引起神经元死亡的脑缺血刺激，可激发机体产生内源性保护机制，提高脑组织对后续较严重缺血损害的耐受能力，减轻脑组织损害，此现象为脑缺血耐受。涉及凋亡、热休克蛋白（ HSP）、兴奋性氨基酸、腺苷、炎症和氧自由基，以及信号传导通路等的变化。对缺血耐受进行研究，有助于阐明机体对缺血性损害的内源性保护机制。低氧诱导因子-1α（ HIF-1α）在缺氧状态下可以激活下游目的基因表达相关蛋白，促进机体产生一系列低氧应答反应[1]。存活素是凋亡抑制蛋白（ IAP）家族的重要成员，有抑制细胞凋亡、促进缺血区新生血管形成的重要作用。现就HIF-1α和survivin在脑缺血耐受中的作用综述如下。
【期刊名称】《临床神经病学杂志》
【年(卷),期】2014(000)003
【总页数】2页(P237-238)
【作 者】王红霞;李世英
【作者单位】063000唐山，河北联合大学附属医院神经内一科;063000唐山，河北联合大学附属医院神经内一科
【正文语种】中 文
【中图分类】R743
预先给动物轻微、短暂而不至于引起神经元死亡的脑缺血刺激，可激发机体产生内源性保护机制，提高脑组织对后续较严重缺血损害的耐受能力，减轻脑组织损害，此现象为脑缺血耐受。涉及凋亡、热休克蛋白(HSP)、兴奋性氨基酸、腺苷、炎症和氧自由基，以及信号传导通路等的变化。对缺血耐受进行研究，有助于阐明机体对缺血性损害的内源性保护机制。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)在缺氧状态下可以激活下游目的基因表达相关蛋白，促进机体产生一系列低氧应答反应［1］。存活素是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的重要成员，有抑制细胞凋亡、促进缺血区新生血管形成的重要作用。现就HIF-1α和survivin在脑缺血耐受中的作用综述如下。
1 HIF-1α与脑缺血耐受
1.1 HIF-1α的生物学特性 HIF-1是由α亚基(HIF-1α)和β亚基(HIF-1β)组成的异源二聚体。HIF-1α基因位于第14号染色体q21～24区，全长3.7 kb，开放阅读框2478 bp，编码含826个氨基酸的胞浆蛋白。HIF-1α是HIF-1的调节亚基和活性亚基，包含两个转录活性域，即N末端转录活性域和C末端转录活性域，以及一个氧依赖性降解域，分别调节HIF-1α的转录活性和稳定性。低氧主要诱导HIF-1α的表达，HIF-1β的表达几乎不受氧浓度的影响，但α亚基只有与β亚基形成二聚体才有活性。
低氧状态下缺氧诱导因子信号转导途径对糖酵解的作用
中国临床康复第 着第４４期２００６－１１—２５出版 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２５ ２００６ Ｖｏ１．１０ Ｎｏ．４４
低氧状态下缺氧诱导因子信号转导途径对糖酵解的作用
缪建奇 １０９
・综述・
淮阴师范学院体育系，江苏省淮安市 ２２３００１ 缪建奇，男，１９５５年生，江苏省无锡市人，汉族，１９８５年徐州师范大学毕
业，学士，副教授，主要从事运动人体科学的研究。 中图分类号：Ｒ８５２．１１ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１６７１—５９２６（２００６）４４—０１０９—０３ 收稿１５ｔ期：２００６—０３—１６修回１５ｔ期：２００６—０５—１６（０６—５０—３—２２５３／Ｙ‘Ｑ）
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｆａｃｔｏｒ １ ｏｎ ｙｃｏｌｙｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｏｘｉａ
Ｍｉａｏ Ｊ Ｊａｎ—ｑｉ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｈｕａｉｙｉｎ Ｔｅａｃｈｅｒｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｉａｎ
２２３００１．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ Ｍ Ｊａｏ Ｊ Ｊａｎ—ｑ Ｊ， Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，
Ｈｕａｉｙｉｎ Ｔｅａｃｈｅｒｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｉａｎ ２２３００ １，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ Ｒｅｃｅｉｖｅｄ：２００６—０３—１６ Ａｃｃｅｐｔｅｄ：２００６～０５—１６
Ａｂｓｔｒａｃｔ
０ＢＪＥＣＴⅣＥ：Ｔｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ，ｅｘｐｌｏｒｅ
HIF SUMO化在高原低氧适应中的作用
HIF SUMO化在高原低氧适应中的作用
[摘要] 低氧诱导因子-1是参与调节机体氧平衡的重要核转录因子。作为一种蛋白质，它的主要亚基hif-1α受到多种翻译后的化学修饰，如泛素化、类泛素化等的影响，从而使其蛋白的稳定性、入核以及对下游基因的促转录活性受到调节。因此，研究hif-1α翻译后的修饰，不仅有助于理解类似转录因子自身的调控，更能对hif-1作为一个高原病的治疗靶标提供思路。
[关键词] sumo修饰；高原低氧；hif-1
[中图分类号] r34???[文献标识码] a???[文章编号] 2095-0616（2012）21-50-03
action of hif sumo in altitude hypoxia adaptation
ma?xiaopu??hou?lijuan??zhang?shilong??wang?xinzhao??li?wenhua
medical school， tibet institute of nationalities，
xianyang 712082，china
[abstract] hypoxia-inducible factor-1 is a nuclear
transcription factor involved in regulating the body’s
oxygen balance. as a protein， and its major subunits hif-1α by a wide variety of post-translational chemical
modifications， such as ubiquitination， class，
ubiquitination， etc.， making it the stability of the
低氧诱导因子-1α与骨质疏松
expressioninC1qsuffcientanddeficientmousemodelsofAlzheimer's
disease〔J〕.JNeurochem，2008；106：2080-92.
27MukherjeeP，PasinettiGM.TheroleofcomplementanaphylatoxinC5a
inneurodegeneration：implicationsinAlzheimer'sdisease〔J〕.JNeuro-
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28NandakumarKS，JanssonA，XuB，etal.ARecombinantvaccineeffec-
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receptorantagonistswithhydrophobicsubstitutionsattheC-terminus：
increasedreceptorspecificityandinvivoactivity〔J〕.BioorgMedChem
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improvesrenalallograftsurvival〔J〕.JAmSocNephrol，2008；19（12）：
2302-12.
31WoodruffTM，AgerRR，TennerAJ，etal.Theroleofthecomplement
systemandtheactivationfragmentC5ainthecentralnervoussystem
低氧训练中低氧诱导因子-1表达对骨骼肌铁代谢影响的研究进展
２０１３年２月 第１３卷第１期 廊坊师范学院学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｎｇ￣ｎｇ Ｔｅａｃｈｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｇｅ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｆｅｂ．２０１３ Ｖ０１．１３ Ｎｏ．１
低氧训练中低氧诱导因子一１表达
对骨骼肌铁代谢影响的研究进展
杨杰 ，李海洲
（１．中国人民武装警察部队学院，河北廊坊０６５０００；２．廊坊师范学院，河北廊坊０６５０００）
【摘要】 铁在许多生理过程中发挥着重要的作用，参与机体ＡＴＰ合成、氧的转运与利用。运动与铁代谢有着密 切的联系，运动会改变机体铁稳态。低氧训练作为一种日益发展起来的训练方法对机体的运动能力产生较大的影 响。低氧诱导因子一１（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ．１，ＨＩＦ一１）作为低氧应答的关键环节使机体产生多方面适应性变化， 近年来发现二价金属离子转运体１（ｄｉｖａｌｅｎｔ ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｌ：ｌｏｒｔｅｒ ｌ，ＤＭＴ１）、ＥＰＯ、跨膜丝氨酸蛋白酶６（ｔｒａｎｓｍｅｎｂｒａｎｃｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ６，ＴＭＰＲＳＳ６）等是ＨＩＦ．１的靶基因，并深入影响了机体以及骨骼肌的铁代谢，有助于阐明低氧训练 对骨骼肌铁代谢影响的机制。在低氧训练过程中肠铁吸收、机体铁状态的变化也会引起运动员骨骼肌铁代谢发生 变化和适应性调节。 【关键词】铁；低氧训练；骨骼肌；低氧诱导因子一１
Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＦ一１ ｉｎ Ｈｙｐｏｘｉｃ Ｔｒａｉｎｉｎｇ
ｏｎ Ｉｒｏｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ
ＹＡＮＧ Ｊｉｅ Ｉ ＬＩ Ｈ０ｉ－ｚｈｏｕ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｒｏｎ ｐｈｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｍａｎｙ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｏｘｙｇｅｎ ｔｒａｎｓ．
低氧诱导因子—1与脑血管病变关系的研究进展
Ｎ￣Ｉ－Ｎ学内科学分册２００２年７月第２９卷第７期
低氧诱导因子一１与脑血管病变关系的研究进展
陈莉芬综述胡常林审校
（重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆４０００１０）
摘要：低氧诱导因子一１是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，因 组织中分子氧水平的改变所诱导，能激活许多缺氧反应性基因的表达，是动物和人在缺氧
条件下维持内环境稳态的关键性物质。目前，一些国内、外学者正开始逐步探索它与脑缺 血的关系及通过这一途径治疗缺血性脑血管病的可行性，本文对这方面的研究进展作一 综述。
关键词：低氧诱导因子一１； 血管内皮生长因子；脑缺血 中图分类号：Ｒ７４３文献标识码：Ａ文章编号：１００４－２３６９（２００２）Ｏ７．Ｏ３Ｏ８—０３
低氧诱导因子一１（ｈｙｐｏｘｉａ．ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１，
ＨＩＦ－１）是新近发现的一种转录因子，与神经系
统损伤、肿瘤等疾病密切相关。这种基因可以
诱导糖酵解基因的表达，促进无氧代谢。通过
诱导血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的表达，促进血
管生成。它还可以诱导一氧化氮合酶、血红素
氧化酶的表达，发挥扩张血管的作用。并能激
活红细胞生成素（ＥＰＯ）基因的表达，使红细胞
生成增加，提高携氧能力，从而使缺氧的组织细
胞保持氧稳态及耐受低氧状态。
１ ＨＩＦ－１的结构与生物学特性
ＨＩＦ一１最先由Ｓｅｍｅｎｚａ等…在缺氧诱导的
细胞核提取物中发现，能与人ＥＰＯ基因的３ 增
强子序列结合，促进其转录，是一种异二聚体结
合ＤＮＡ的蛋白质因子，主要由ＨＩＦ—ｌａ、ＨＩＦ一１口
两个亚基组成。通过对蛋白质及ｅＤＮＡ的序列
分析发现，ＨＩＦ—ｌａ和ＨＩＦ一１口的氨基酸末端均含
有典型的双螺旋蛋白质结构。ＨＩＦ－ｌａ和ＨＩＦ一１ｐ
的全长ｅＤＮＡ序列均已克隆，人的ＨＩＦ—ｌａ ｅＤＮＡ
全长为３．７ ｋｂ，ＨＩＦ一１８ ｅＤＮＡ全长为２．６ ｋｂ，ＨＩＦ－
１ａ基因分别定位于人染色体１４ｑ２１—２４和鼠１２
高原鼠兔低氧诱导因子-2α基因的克隆
第３２卷第３期 ２０１１生 青海医学院学报 ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ Ｑ￣ＧＨＡＩ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ Ｖｏｌ＿３２ Ｎｏ．３ ２０ｌ１
高原鼠兔低氧诱导因子一２ 基因的克隆亲
刘 芳 刘 伟 吴 穹 严云飞 侯成荣 （１．青海大学医学院；２．青海省人民医院）
摘要 目的克隆高原鼠兔（Ｏｃｈｏｔｏｒｔａ ｃｕｒｚｏｎｉａｅ）低氧诱导因子一２ｏＬ（Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃ— ｔ０ｒ一２，ＨＩＦ一２ ０【）基因的ｃＤＮＡ部分片段，以获得ＨＩＦ一２仅ｃＤＮＡ的全长序列和进行ＨＩＦ一２ 的表
达研究。方法 从高原鼠兔肺组织中提取总ＲＮＡ，采用ＲＴ—ＰＣＲ技术扩增出ＨＩＦ一２ｏｒ基因的ｃＤ－
ＮＡ部分片段，与ｐＧＥＭ—Ｔ Ｅａｓｙ载体连接，转化入感受态细胞ＪＭ１０９后，挑取阳性克隆，提取重组 质粒，经酶切鉴定后进行序列测定。结果 酶切分析和ＤＮＡ序列分析表明，克隆所得片段大小为
５１７ｂｐ，与预期一致。核苷酸序列和推测的氨基酸序列相似性比较显示，该片段与人、原牛、野猪、 小鼠、褐家鼠ＨＩＦ一２ｏｒ核苷酸序列的同源性分别为９０％、８９％、８８％、８８％、８６％；氨基酸序列与人、
原牛、野猪、小鼠、褐家鼠ＨＩＦ一２ｃｔ氨基酸序列的同源性分别为９８．２％、９７．９％、９８．１％、９６．９％、 ９６．４％。结论本实验首次成功获得高原鼠兔ＨＩＦ一２ｏｒ基因的ｃＤＮＡ部分片段，为进一步揭示高 原鼠兔的低氧适应机制提供了事实依据。
关键词低氧诱导因子一２仅高原鼠兔基因克隆 中图分类号Ｑ７８ 文献标识码Ａ
ＧＥＮＥＴＩＣ ＣＬｏＮＩＮＧ ｏＦ ＨＹＰＯＸＩＡ ＩＮＤＵＣＩＢＬＥ
ＦＡＣＴｏＲ一２ ０【ＩＮ ＨＩＧＨ ＡＬＴＩＴＵＤＥ ＨＹＰｏＸＩＣ
ＡＤＡＰＴＡＴＩｏＮ ＳＰＥＣＩＥＳ ＰＬＡＴＥＡＵ ＰＩＫＡ
（ｏＣＨｏＴｏＮＡ ＣＵＲＺＯＮＩＡＥ、
Ｌｉｕ Ｆａｎｇ ，Ｌｉｕ Ｗｅｉ ，Ｗｕ Ｑｉｏｎｇ ，Ｙａｎｇ Ｙｕｎｆｅｉ ，Ｈｏｕ Ｃｈｅｎｇｒｏｎｇ （１．Ｑｉｎｇｈａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ；２．Ｑｉｎｇｈａｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａ１）
乏氧诱导因子诺贝尔生理学
乏氧诱导因子诺贝尔生理学
缺氧是人体的一种常见状况，可通过多种途径导致，如低氧血症、心肌梗死等。缺氧诱导因子（hypo某ia-inducible factor, HIF）是一种重要的促缺氧因子，参与了多种缺氧应激反应。目前，研究发现HIF可以通过调节下游基因的表达来调节缺氧的应激反应。HIF的缺氧敏感性不同于其他促缺氧因子，它对低氧的敏感性较强，而且不依赖于细胞外环境中的氧气，因此HIF可以作为缺氧的诱导因子。
HIF是由于缺氧诱导的一种蛋白，该蛋白通过调节下游基因的表达而调节缺氧的应激反应。HIF能够通过调节基因的表达来调节细胞的代谢和生长。其中，HIFα是HIF的主要成分，通过调节基因的表达来调节缺氧应激反应。HIFα能够通过调节缺氧诱导因子α（HIF-1α）的表达而调节缺氧应激反应。HIF-1α能够通过调节氧化还原的状态而调节缺氧应激反应。
HIF可以通过调节不同的基因而调节缺氧的应激反应。其中，HIF能够通过调节缺氧诱导因子α（HIF-1α）的表达来调节缺氧的应激反应。HIF-1α能够通过调节氧化还原的状态而调节缺氧的应激反应。
低氧诱导因子及其抑制剂研究进展
生物技术进展２０１９年 第９卷 第４期 ３３２~３４０ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１
进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ
收稿日期:２０１９￣０３￣１８ꎻ接受日期:２０１９￣０４￣２４ 作者简介:闫东科ꎬ助教ꎬ研究方向为生物化学与分子生物学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:９８３０６９５２５＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:闫东科与吕平为共同通信
作者ꎮ吕平ꎬ教授ꎬ研究方向为生物技术ꎮＥ￣ｍａｉｌ:Ｂｅｓｔｍａｎ＿０４２９＠１６３.ｃｏｍ低氧诱导因子及其抑制剂研究进展
闫东科∗ꎬ 吕 平∗
天津职业大学生物与环境工程学院食品生物技术系ꎬ天津３００３５０
摘 要:低氧(ｈｙｐｏｘｉａ)是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ也是常见的实体肿瘤微环境ꎮ人和其他哺乳动物体内存在
一系列应对缺氧胁迫的调节机制ꎬ而低氧诱导因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓꎬＨＩＦｓ)是这些调节机制中的关键调控因子ꎬ
是一类参与细胞缺氧应答反应的转录因子家族ꎮ大量研究表明ꎬＨＩＦｓ与生物体的生长、发育、血管生成、红细胞生成、细
胞代谢和自噬以及肿瘤的发生、发展、转移侵袭、放化疗抗性和癌症患者的不良预后等密切相关ꎮ因此ꎬ进一步加强ＨＩＦｓ及其抑制剂的相关研究对于肿瘤的认识与治疗具有重要意义ꎮ从ＨＩＦｓ的蛋白质结构、稳定性调控、转录激活调控
及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开
发提供参考ꎮ
关键词:低氧诱导因子ꎻ稳定性调控ꎻ转录活性ꎻ靶向抑制剂ꎻ肿瘤治疗
ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１９.００２７
ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＨｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒａｎｄｉｔｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ＹＡＮＤｏｎｇｋｅ∗ꎬＬＹＵＰｉｎｇ∗
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＦｏｏｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＴｉａｎｊｉｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＴｉａｎｊｉｎ３００３５０ꎬＣｈｉｎａ
低氧诱导因子-1的生物功能及其在骨发育中的调节作用
・ ３２ ・ ＳＩＣ｜ＩＵＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＮＡＴＯＭＹＶＯＬ．１６ Ｎｏ．４ ２００８
・综述・
低氧诱导因子一１的生物功能及其在骨发育中的调节作用
尤巧娟综述王松审校 （武汉体育学院运动解剖教研室，湖北武汉４３００７９）
【关键词】 低氧；低氧诱导因子；骨发育 【中图分类号】Ｒ３２１．５ 【文献标识码】Ａ
氧对生物体生长发育是必须的，而在骨发育过程
中，组织和细胞缺氧是经常存在的。体内生长板软骨
增殖区氧浓度２ ５ ，在肥大区氧浓度是０．５ 一 １ ］。ＨＩ １ａ是氧内环境稳定的主要的调节器，它
是一种核转录因子，在维持生长发育过程中对维持氧 的动态平衡至关重要。对低氧诱导因子在骨发育中
的作用，也是近年来渐渐的得以认识。
１ ＨＩ卜１ ｏ【的结构 ＨＩＦ－１是有ＨＩＦ—ｌａ和ＨＩＦ １８组成的异源二聚 体。ＨＩＦ—ｌ８是许多转录因子所共有的亚基，又为芳
香烃受体核移位体（ＡＲＮＴ），在细胞内呈构成性表
达，不受细胞浓度的调节，ＨＩＦ一１８必须与ＨＩＦ—ｌａ形
成异二聚体才能成为有活性的ＨＩＦ一１。ＨＩＦ一１ 是一
个８２６氨基酸（１２０一ｋＤａ）蛋白。在Ｎ末端部分包括 碱性结构区（ａａ １７ ３０），螺旋环螺旋区（ａａ ３１—７１），和
含有ＰＡＳ Ａ（ａａ ８５—１５８）和ＰＡＳ Ｂ（ａａ ２２８ ２９８）重复 的ＰＡＳ区（ａａ ８５—２９８）。两个激活区，Ｎ末端和Ｃ末
端ＴＡＤｓ（也为ＮＡＤ和ＣＡＤ），集中在Ｈ１Ｆ＿１ａ的Ｃ 末端的一半（分别位于ａａ５３１—５７５和ａａ７８６ ８２６）。此
外，Ｃ末端部分包含了一个在常氧条件下Ｈ１Ｆ＿１ａ的
降解有关的区。这个氧依赖降解区（ＯＩ）Ｄ在ａａ ４０１—
６０３）包含两个ＰＥＳＴ样基序：富含脯氨酸（Ｐ）、谷氨 酸（Ｅ）、丝氨酸（Ｓ）和苏氨酸（Ｔ）的序列（ａａ４９９ ５１８和 ａａ５８卜６００），同许多短半衰期（少于２小时）的蛋白一
样。在常氧条件下ＨＩＦ一１ Ｃｔ的半衰期是少于１０分