低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展

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肿瘤能量代谢的研究进展

肿瘤能量代谢的研究进展王润泽;李伟民;李建华;徐冶【摘要】细胞通过能量代谢维持生命,正常细胞通过线粒体氧化磷酸化产生ATP提供能量,而肿瘤细胞则表现出了不同的能量代谢方式.通过研究肿瘤代谢方式及特点,针对肿瘤能量代谢进行靶向治疗,为肿瘤治疗提供了新的途径.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2017(038)003【总页数】4页(P223-226)【关键词】能量代谢;肿瘤;糖酵解【作者】王润泽;李伟民;李建华;徐冶【作者单位】吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013【正文语种】中文【中图分类】R730.2新陈代谢是机体生命活动的基本特征，包括物质代谢和能量代谢。

有机体在物质代谢过程中能量的释放、转换和利用过程称为能量代谢。

正常细胞的能量代谢方式是在有氧的情况下利用线粒体的氧化磷酸化功能，缺氧情况下进行糖酵解供能。

而肿瘤细胞即使在氧充足的情况下也进行糖酵解，并且产生大量的乳酸，即“Warburg效应”，这个理论是由德国的生化和生理学家Warburg提出来的[1]。

这种代谢方式效率十分低，但是在肿瘤细胞中普遍存在，糖酵解不仅为肿瘤提供ATP，还改变肿瘤周围环境，为肿瘤的转移和侵袭提供了有利条件[2]。

1.1 糖代谢哺乳动物细胞能量供给来源于糖、蛋白质和脂肪三大营养素的代谢，主要来自于糖代谢。

其中糖代谢可通过线粒体氧化磷酸化和糖酵解两种方式供应能量ATP[3]。

葡萄糖的有氧氧化为正常细胞的增殖提供能量，而恶性肿瘤细胞增殖所需要的能量主要是依靠细胞的糖酵解获得。

近年来发现糖酵解途径的增强普遍存在于恶性肿瘤细胞。

在肿瘤细胞中，随着葡萄糖摄入增加，通过糖酵解途径产生大量代谢中间产物，以满足肿瘤细胞增殖对能量的需求。

由于肿瘤快速生长的特性，肿瘤内部的细胞由于远离血管而总是处于缺氧的状态，糖酵解可以通过提高肿瘤对缺氧和缺血的耐受性，避免由氧化磷酸化抑制引起的细胞凋亡。

低氧诱导因子1α的结构、调控及其在肿瘤形成过程中的作用

多．因此低氧是大多数实体肿瘤的主要特征之一。氧条件下，Ｆｌｔ低ＨＩ— ｏ呈现出高表达，在调控细胞糖代谢、它血管生
成、细胞生成、红肿瘤细胞增殖、谢、袭和转移等方面的重要作用，代侵已使它被公认为是肿瘤生长的促进因子，其而

Ｃｉａ．ｌｉａＭｅｉｉｅＤｅａｔｎＳｖｎ－ｅｒＳｓｍ，ＣｉａＭｅｉａＵｉｅｉ，Ｌａｎｎｒｖｎｅｈｎａｇｈｎ；２ｉｃｄｃｎｐｒｔｅｅｙａｓｙｔ）ｈｎｄｃｎｖｒｔＣｎｌｍｅｅｌｓｙｉｏｉｇＰｏｉｃ，Ｓｅｙｎ
［ｙｗｏｄ］ＨＦ — ｅＴｍｏｉｅｅｉ；ＳｒｅｕｅＭｏｕａｉｎＫｅｒｓＩ — ｔｕｒｎｓｌ；ｇｓｔｔｒ；ｄｌｏｕｔ
【要】氧诱导因子（ｙｏｉ＿ｎｕｉｌｆｃｏｓＨＩ是细胞氧气信号传导通路的重要介质，ＨＩ－ｏ是目前被认摘低ｈｐｘａｉｄｃｂｅａｔｒ，Ｆ）而Ｆｌｔ为最重要且研究得最透彻的一种。于肿瘤细胞的代谢比正常细胞更加旺盛，由其对氧气及其他营养物质的需求也更
ｉｃｎｉｅｅｈｓｍｐｒｎｄｔｅｍｏｔｔｏｏｇｔｄｅｎ．Ｂｃｕｅｔｅｍｅａｏｉｍｆｔｍｏｅｌｅｍｏｅｖｇｒｓｏｓｄｒｄｔｅｍｏｔｉｏａｔａｈｓｈｒｕｈｓｕｉｄｏｅｅａｓｈｔｂｌｓｏｔｎｕｒｃｌａｒｉｏ－ｓｒＯＳｔａｏｍａｅｌ，ｉｄｍａｄｏｒｘｇｎａｄｏｈｒｎｔｅｔ．ｈｓｈｐｘａｉｏｅｏｅｍａｎｆａｕｅｆｓｌｕＵｈｎｒｌｃｌｓｔｅｎｓｆｒｍｏｅｏｙｅｎｔｅｕｒｎｓＴｕｙｏｉｓｎｆｔｉｅｔｒｓｏｏｉｔ — ｎｉｈｄ

低氧诱导因子-1在高住低训中表达的研究进展

Ｋｙｗｏｄ：ｈｐｘａ—ｉｄｃｂｅｆｃｏｅｒｓｙｉｏｎｕｉｌａｔｒ一１ｉｈ—ｌｉｇｏ —ｔｉｉｇｕｃｉｎ；ｈｓｉｎ；ｌｗｒｎｎ；ｆｎｔｖａｏ
中图分类号：８８１Ｇ０．
文献标识码：Ａ
文章编号：００５（０９００４２１５— ２６２０）８— ０２— ０
ＨＬ是美国学者莱文（ｅｉ）２ｉｏＬｖｅ在０世纪９代初提出ｎ０年的，是在传统高原训练基础上发展起来的一种有效的提高运动
员耐力水平的科学方法。通常是指运动员居住在相当于２０５０的一种新的科学方法。其原理是让运动员在高原或人工低
胞生成素（Ｐ及一氧化氮合酶（Ｏ）ＥＯ）ＮＳ等靶基因的转录而成ｍ左右高度的缺氧环境中，而训练则在正常氧浓度环境下进行以充分调动机体适应高度缺氧而挖掘本身的机中，通过低氧应激，Ｉ一转录激活机制诱导葡萄糖转运载体氧环境中居住，ＨＦ１在平原或较低的高度３￣ｌ：ｔ练又可达到相当大的训练量（ＬＴ的表达及葡萄糖利用率增加，ＰＧＵ）ＥＯ表达增多，而提能潜力；从高血红蛋白运输氧的能力… 。ＨＦ一１自身活性调节是低氧应和强度。这种方法还可以解决常用的传统高原训练中的不足，Ｉ
答基因表达调控的中心环节。低氧训练在机体分子水平的结果是导致ＨＦ１Ｉ一亚基ｍＮＲＡ上调增加，而作为后反应的结从
果，使肌红蛋白、ＥＦ和糖酵解酶ｍＲＡ水平增加，肉线粒ＶＧＮ肌体和毛细血管的密度增加，利于运动成绩的提高Ｊ有。本文就低氧诱导因子一１在高住低训中的表达作一综述，旨在说明低氧诱导因子一１在高住低训中的重要作用，从而为运动员利用高住低训提高运动成绩提供理论参考依据。１低氧诱导因子一ｌ及高住低训

低氧诱导因子hif-1α 适应能量代谢文献解读

低氧诱导因子HIF-1α在人体内是一种重要的生物活性蛋白质，它在缺氧情况下对能量代谢起着至关重要的调控作用。

本文将围绕HIF-1α在能量代谢中的作用进行文献解读，以期全面了解该蛋白对人体功能的影响。

1. HIF-1α的基本介绍HIF-1α是一种由基因HIF1A编码的蛋白质，其编码基因位于人类染色体14q23.2-q24.1上，由该基因转录、翻译得到的蛋白质主要分布在细胞的细胞质内。

HIF-1α的主要功能是在细胞缺氧时，通过调节多种基因的表达，以适应低氧环境。

其中，其对能量代谢的调控作用备受研究者的关注。

2. HIF-1α与能量代谢研究表明，HIF-1α在细胞缺氧时能够促进糖酵解途径的进行，增加葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸的速率，从而增加ATP的产生。

HIF-1α还可以抑制线粒体的功能，减少线粒体呼吸链的活性，从而减少氧化磷酸化的过程，进一步节约细胞内氧气的利用。

通过这些方式，HIF-1α能够在细胞缺氧时维持细胞内的能量供应，保障细胞正常的生理功能。

3. HIF-1α与疾病的关系近年来的研究发现，HIF-1α在多种疾病的发生发展中发挥着重要的作用。

在肿瘤的发生过程中，肿瘤组织由于生长速度快、造血不足等原因，常常处于低氧状态，HIF-1α的异常活化对肿瘤的代谢、侵袭和转移等过程起着重要的调节作用。

另外，在心脏缺血再灌注损伤、糖尿病等多种疾病中，HIF-1α的异常表达也与疾病的发生发展密切相关。

4. HIF-1α的研究进展目前，针对HIF-1α的研究已经取得了许多重要的进展。

通过基因工程技术，研究者可以对HIF-1α基因进行敲除或过表达，从而揭示了该基因在细胞能量代谢中的重要作用。

另外，一些研究还发现了HIF-1α的调控机制，比如HIF-1α的翻译后修饰、HIF-1α与其他蛋白的相互作用等，这为进一步揭示HIF-1α的功能机制打下了重要的基础。

5. 未来的研究方向虽然HIF-1α在能量代谢中的作用已经得到了一定程度的解析，但其在细胞生理和病理过程中的复杂调控机制仍有待进一步研究。

缺氧诱导因子-1在卵巢癌中的研究进展

述
为ＨＦ１、Ｉ一ｏ、Ｉ一ｏ，Ｉ－Ｉ一ｏＨＦ２ＨＦ３ＨＦＢ也包含３条次级链，ｔｔｔ为
ＡＮ１ＡＮ２和ＡＮ３它们均由不同的基因位点来编ＲＴ、ＲＴＲＴ，
码Ｊ。
１３ＨＩ－人体组织中的表达．Ｆ１在
活化区（ —Ａ和Ｃ末端活化区（．Ａ［。研究表明ＮＴＤ）一ＣＴＤ）２３ＨＦ系统所包含的ｏ、Ｉｔｐ两个亚单位，仅有不同的基因片不
段，而且具有不同的空间结构。ＨＦＩａ包含３条次级链，别分
因产物的表达，维持肿瘤细胞的能量代谢、对血管生成、无氧
ｔｇｔｆａａｙｉ）ａｅｏｐｍｃ信号途径及ＭＡＫ（ｉｏｅｃｉｔｒ— ｒｒｎＰｍｉｇｎａｔａｄｐｏｔｖｅ
ｔｎｋｎｓ）ｅｉｅ途径都能增强ＨＦ１的转录活性。常氧状态下，ｉａＩ．
Ｈ１一由Ｓｍｎａ等在１９Ｆ１是ｅｅｚ９２年
作 “ ｓｒｅｕａｒ。有研究显示，Ｆ１Ｍａｔｇｌｔ ” ｅＲｏＨＩ一Ｂ在任何状态下均
研究红细胞生成素（Ｐ基因表达时发现的介导哺乳动物ＥＯ）
表达，ＨＦ１而Ｉ．只在氧浓度低于６％时才有表达，氧浓度大于３％状态下ＨＩ一ｏ的半衰期为１～ｎ。因此，０Ｆ１ｔ２ｍｉ氧对ＨＦ１活性的调节主要通过０亚基完成。非缺氧途径介导Ｉ．．／
染色体１ｑ１４区和１２４２ — ２ｑ１区。其中Ｂ亚基为基础表达蛋白，ｏ亚基为氧调节蛋白，而ｔ它包括２个转录活性区，．Ｎ末端

低氧诱导因子-1的研究进展

细胞生成素（Ｐ）因，ＥＯ基血管内皮生长因子（ＥＦ基因及其受ＶＧ）
ＨＦ１Ｉ是由和Ｂ两个亚基所组成的异二聚体，一其和Ｂ
亚基均为ｂＬＡ（ＨＩＳ即螺旋环螺旋，ａｃｅｘＬｏ－ｅｘ￣ｂｓｌ— ｏｐＨｌ— ｉＨｉｉ
２ＨＦ１．Ｉ与促红细胞生成素（Ｐ）１－ＥＯ
血液的载氧能力很大程度上取决于血红细胞的数量和质
互独立的反式激活结构域（Ａ，ａ８ｔｎｄｍｉ）Ａ（ＴＤｔｎａｌａ：ＤＮ氨ｒｃｏｏｎＴ基酸５１５５和ＴＤＣ氨基酸７６８６。在这两个ＴＤ之３—７）Ａ — （８２）Ａ
碱性区域和ＨＨ区域介导与ＤＡ的结合，其中１１６号氨基ＬＮ－６
体Ｆ卜１ｃ基因，糖酵解酶 Ⅱ型（Ｏ）ｔＳ血红素氧化酶（Ｏ１基ＮＨ一）因，内皮索一（Ｔ１基因，１Ｅ一）环氧合酶（ｏ）ｃｘ基因，血栓素合酶（Ｘ）ＴＳ基因、肾上腺素能受体基因、ｌｏＢ肾上腺髓质素基因、ｔ胰
ＰｆＲＴｈＳ转录因子家族的成员。ｅＡＮ／ｔｉＡｋｍ）
１ＨＦｌ．Ｉ—ａ亚基的结构特点１ＨＦ１基的分子量约为１０Ｄ其分子结构从Ｎ端开Ｉ一亚２ｋ， ’ 始依次排列着三个结构域：碱性区域、ＬＨＨ和ＰＳＡ结构域，者三共同构成转录因子ＤＡ结合域（Ｎ－ｉｉｄｍｉ，Ｂ）ＮＤＡｂｄ异ｏａＤＤ。ｎｎｎ
岛素样生长因子结合蛋白１ＩＦＰ）因、（ＧＢ１基转铁蛋白基因、尿激

低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展

基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ＭＳ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子１在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦　卢义　丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

低氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。

现对ＨＩＦ１及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子１；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２４０１０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ１ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１（ＨＩＦ１）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ１ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

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低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。

因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。

关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。

在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。

在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。

而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。

随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。

本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。

1 HIF-1的调节机制转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。

在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。

在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。

研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。

2 HIF-1在恶性肿瘤中的表达肿瘤细胞的快速生长，造成缺血缺氧的肿瘤微环境，在这种应激压力下，肿瘤细胞通过激活HIF-1α改变能量代谢模式。

许多研究已证实，在肝癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等原发性肿瘤及其转移灶中HIF-1α蛋白处于较高的表达水平，而在相应的癌旁组织中几乎检测不到HIF-1α的表达[6]。

与细胞能量代谢相关的抑癌基因的突变也能上调HIF-1的表达。

研究报道，遗传性嗜铬细胞瘤中编码琥珀酸脱氢酶（SDH）的基因发生突变[7]；平滑肌瘤和肾癌细胞中编码延胡索酸水合酶（FH）的基因发生突变[8]；这些基因编码的酶类在三羧酸循环中起着关键性的作用。

基因突变使SDH和FH失去活性，导致代谢底物琥珀酸和延胡索酸大量堆积，与α-酮戊二酸竞争性结合羟基化酶的催化中心，HIF-1无法被羟基化修饰泛素化降解，从而提高HIF-1的蛋白量。

3 HIF-1在肿瘤细胞代谢重编程中的作用HIF-1信号通路在肿瘤细胞实现由氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢重编程中起着关键性的作用。

HIF-1能通过上调糖酵解酶系的表达量加速肿瘤细胞的糖酵解进程，激活HIF-1可提高葡萄糖转运体（GLUT）以及已糖激酶（HK）的表达，增强肿瘤细胞的糖摄取能力，从而增加胞内葡萄糖和6-磷酸-葡萄糖的含量。

6-磷酸-葡萄糖在HIF-1调控的其他糖酵解酶类如磷酸甘油酸酯激酶1（PGK1）、烯醇酶1（ENO1）和丙酮酸激酶2（PKM2）等作用下进一步代谢为丙酮酸[9]，糖酵解的中间代谢产物则参与核苷酸和脂质的合成。

丙酮酸是细胞能量代谢网络的中枢分子，既能在丙酮酸脱氢酶（PDH）的作用下转变为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，又能在乳酸脱氢酶（LDHA）的催化下转变为乳酸。

PDH的活性受到丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的调节，PDK能磷酸化PDH并使其失去活性，而PDK1和LDHA都是HIF-1的靶基因，受HIF-1的调控[10]。

低氧的肿瘤微环境可诱导肿瘤细胞中HIF-1高表达并激活PDK1，从而减少丙酮酸进入三羧酸循环，同时也抑制了呼吸链氧化磷酸化，因此提高HIF-1的表达量转变能量代谢方式是肿瘤细胞应对低氧应激压力的自我保护机制。

研究表明在HIF-1缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中，低氧条件无法激活PDK1，并且由于产生过量的氧自由基（ROS）导致细胞凋亡，但是如果在该细胞中导入外源性过表达的PDK1基因则可减少ROS的产生并抑制细胞凋亡[11]。

BNIP3是另一个受HIF-1调控参与细胞代谢的重要蛋白，它是低氧诱导线粒体发生自噬的重要信号分子。

自噬现象也是肿瘤细胞的一种自我保护机制，目的就是使能量代谢方式更偏向于糖酵解途径，从而减少氧化磷酸化过程中产生的ROS对细胞造成的损伤。

在低氧条件下，BNIP3表达升高，与Beclin-1竞争性结合Bcl-2，促使Beclin-1从Bcl-2/Beclin-1复合体中释放出来从而激活线粒体自噬[12]。

研究表明，在1%的氧气浓度下48小时内野生型的MEFs细胞中线粒体数量减少50%以上，这说明低氧激活线粒体自噬，但是在HIF-1缺陷的MEFs 细胞中却观察不到这种现象，取而代之的是由于ROS的过量产生引起细胞凋亡。

4 针对HIF-1的靶向治疗策略许多临床研究表明，HIF-1的表达量与肿瘤患者预后呈负相关，因此抑制HIF-l的表达水平成为一种新的恶性肿瘤的治疗途径。

目前针对HIF-1的靶向治疗策略主要分为三类：（1）抑制HIF-1的转录水平，（2）抑制HIF-1靶基因的表达，（3）促进HIF-1的蛋白降解。

文献报道，雷帕霉素靶蛋白（mTOR），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）能调控HIF-1的转录水平，因此PI3K/mTOR的抑制剂雷帕霉素，替西罗莫司等可作为新型的肿瘤化疗制剂[13]，抑制由HIF-1介导的糖酵解过程和肿瘤细胞的增殖。

第二类治疗策略是抑制由HIF-1调控的靶基因，如血管内皮生长因子，PDK1以及糖酵解相关的代谢酶类GLUT1，HK和LDHA等。

Fantin报道用shRNA干扰LDHA的表达能明显抑制肿瘤细胞的生长[14]。

第三类靶向HIF-1的治疗策略是促使肿瘤细胞中的HIF-1蛋白发生降解，这一类分子如组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂[15]。

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