药物化学 第四章 镇痛药

拓展提高
蒂巴因的结构改造
蒂巴因衍生物
结构通式
药物名称 (蒂巴因类）
R2 N
埃托啡
X
CH3 C O
O
OCH3
叔丁啡
取
R1
代
R2
C3H7
CH3
C3H7
CH3
C(CH3)3 CH2
基
X
C HC H
C H 2 C H 2 C H 2 C H 2
典型药物
盐酸吗啡
CH3
N
Morphine Hydrochloride
本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。
盐酸吗啡
鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）
作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。
吗啡的结构特点
CH3
17
N 16 10 9 D
1 11 B 14 8
2 3
HO
A
12 13
E
4
O
15
C
7
56
OH
吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、 B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。
其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式
吗啡的结构特点
CH3
17
N 16 10 9 D
1 11 B 14 8
学习目标
能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷
他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构
特点
能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂 调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题
本章结构图
镇痛药
吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰 典型药物
吗啡的其他半合成衍生物
合成镇痛药
结构类型及典型药物
获得
相关链接
阿片简介
阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果 实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿 片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片 中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多 种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。 阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为 粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使 用了许多世纪。
构效关系 同步测试
其他合成镇痛药
镇痛药概况
镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉 中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药 物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触 觉、听觉、视觉等)。
该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成 瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻 醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机 制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。
镇痛药分类
镇痛药按结构和来源分为：
➢ 吗啡生物碱类 ➢ 半合成镇痛药 ➢ 全合成镇痛药 ➢ 内源性多肽类物质
第一节
吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰
吗啡的来源
吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。 1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到
吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构 1952年Gates等全合成吗啡成功 1968年进一步证实其绝对构型 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取
HCl 3H2O
HO
O
OH
性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇 中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。 吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生 成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。
盐酸吗啡
稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化 变色。 其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N氧化吗啡和微量甲胺等。
第四章
镇痛药
知识目标：
了解镇痛药的概念、分类 了解吗啡的来源 了解阿片受体及内源性镇痛物质
学习目标
理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍 生物的关系
理解合成镇痛药的结构改造 理解镇痛药的构效关系
掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握合成镇痛药的结构类型
能力目标：
能写出盐酸哌替啶的结构式，
（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考 酮，则镇痛活性下降。
（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲 基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗 性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。
拓展提高
蒂巴因的结构改造
将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C环中引入桥乙烯基 变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上 万倍，临床实验约为200倍，但副作用大，仅作为研 究阿片受体的工具药
吗啡的结构修饰
（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性 和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡 等药物。
（2）将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾 性均增加，产生海洛因，为毒品。
（3）将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位 引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将 羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活 性下降，它们都曾用作镇痛药。
2 3
HO
A
12 13
E
4
O
15
C
7
56
OH
C5、C6、C9、C13、C14为手性 碳原子，但只有16个光学异构 体，天然提取的吗啡为左旋体； C3上有酚羟基、C6上连有醇羟 基、C7-C8之间是双键、C4-C5 之 间 有 一 氧 桥 、 N17 上 有 一 个 甲基。
吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系， 当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾 性变化，右旋吗啡无镇痛作用。
将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用 更强，但仍具有成瘾性。
将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可 得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。
如丁丙诺啡(叔丁啡)镇痛作用为吗啡的30倍，成瘾性 和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓 解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛 因成瘾的戒毒药物。
吗啡的结构修饰
（4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲 基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并 有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳 洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都 是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理 想工具药。
课堂活动
讨论：
（1试）归将纳吗一啡下3位吗酚啡羟经基过烷哪基些化结（构形修成饰醚后键可）降，低镇其 痛活成性瘾和性成？瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。