钙离子通道与肿瘤研究进展
L型钙离子通道与前列腺癌的研究进展
一
信 号 传 导 的 异 常 ，肌 浆 网 钙 离 子 大 量 释 放 ， 导 致 钙 离 子 渗 漏， 收缩 能力 下 降 ， 使 发 生 心 衰 和 心 律 失 常 的危 险增 加 ＿ ６ ］ 。
（ Ｃａ ｖ １ ． ２ ） 、 ｄ ｌ Ｄ（ Ｃａ ｖ １ ． ３ ） 、 ａ ｌ Ｆ（ Ｃａ ｖ １ ． ４ ） 、 １ Ｓ （ Ｃａ ｖ １ ． １ ） 。ｄ ｌ亚
单 位 是 一 个 分 子量 较 大 的蛋 白 质 ， 约为 ２ １ ２ ～２ ７ ３ ｋ Ｄ； 由 ３ ０ ０
～
４ ０ ０个 氨 基 酸 组 成 ４个 同 源 域 （ 序 列 Ｉ、 Ⅱ、 Ⅲ、 Ｉ Ｖ） ， 每 个
除了在可兴奋性细胞（ 组织 ） ， 在非兴奋 性细胞 （ 组织 ） 中 也见表达 ， 包 括 正 常 前 列 腺 及 前 列 腺 肿 瘤 细 胞 。 在 前 列 腺 组 织的外周区 、 中 央 区 及 移 行 区 的 间 质 是 由 大 量 的平 滑 肌 组 成， Ｌ Ｔ Ｃ Ｃ ｓ 在 这 些 平 滑 肌 中表 达 ， 并 参 与 调 节 平 滑 肌 的 自发 电活动 ， 改 变 动 作 电 位 的 振 幅 和 频 率 从 而 影 响 平 滑 肌 的 收 缩， 参与调节前 列腺 液及 尿液 的排出ｌ ７ Ｊ ８。有 人 在 研 究 前 列 腺炎的发病机制中 ， 发现 在人 和动物 膀逼尿 肌 、 尿 道 以 及 前
邝祥 醒 李 本 义
细胞膜上钙离子通道与肿瘤
目前的研究表明钙离子通道与癌细胞的增殖、
血管生成、凋亡以及转移均有密切关系，但
是不同的钙通道类型对肿瘤进程的影响不能
一概而论。
钙离子通道在癌细胞中的角色
1 钙离子通道与肿瘤细胞增殖
细胞膜上钙离子通道与肿瘤
细胞膜：是指围绕在细胞最外层，由脂质
和蛋白质组成的一层薄膜，又称质膜。
膜(membrane)是细胞的重要结构，包括细胞质膜(plasma
membrane)、内膜(internal membrane)， 习惯上把细胞所有膜结
构统称为生物膜(biomembrane）。
细胞膜主要由脂类和蛋白质组成，在质膜外表面常有糖类附 着，形成糖脂或糖蛋白。
血管的形成也有一定的关系。
钙离子在机体内保持稳态，对维持机体功能有重要作用。
Cell Growth Muscle Contraction
Gene Regulation
Transmitter Release
Ca2+
Cell Death
Neural Plasticity
Protein Phosphorylation
E.Coli
离子通道 ( ion channels)是细胞膜上一类贯穿 细胞膜的亲水性蛋白质微孔道。离子通道对 离子的透过有较高的选择性, 通常以通透性最 高的离子命名, 如钾离子通道、钙离子通道和 氯离子通道等。 离子通道在正常组织和肿瘤组织中的差异性表达, 成为了现在肿瘤研究的一个新的热点。
11
细胞钙的分布及平衡
钙离子通道的类型
电压门控钙通道( voltage-gated calcium channels，VGCC) 配体门控钙通道( ligand-gated calcium channels，LGCC) 瞬时感受器电位( transient receptor potential，TRP) 钙库调控的钙通道( store-operated calcium channels，SOCs)
钙离子对肿瘤细胞增殖的影响及其调控机制研究
钙离子对肿瘤细胞增殖的影响及其调控机制研究随着现代医学的发展，对于肿瘤的治疗方法越来越多，但肿瘤的发病机制却一直是医学界的难题之一。
现代研究发现，细胞内的钙离子在肿瘤细胞增殖以及信号传递中扮演了重要的角色。
因此，本文将从钙离子对肿瘤细胞增殖的影响入手，探讨其中的调控机制。
1. 钙离子对肿瘤细胞增殖的影响细胞内钙离子浓度的变化，是调节细胞生长、分化、凋亡等重要生命过程的信号源。
钙离子扮演重要的信号转导分子，通过与一系列细胞信号蛋白相互作用，介导细胞的生命活动。
因此，钙离子在肿瘤细胞增殖中的作用也得到了广泛的研究。
研究发现，钙离子浓度的增加可以促进肿瘤细胞增殖，而钙离子的减少则可以使肿瘤细胞凋亡。
其中，细胞膜上的钙离子通道和内质网钙离子泵是主要的调节通路。
细胞内外环境的改变、肿瘤细胞的信号通路异常等均可能影响细胞的钙离子调节，从而发生异常的细胞增殖。
2. 钙离子通过蛋白激酶调控肿瘤细胞增殖将钙离子引起的病理变化与蛋白激酶有关是过去几十年研究的热点之一。
因为钙离子的浓度能直接影响细胞的活动程度，它通过酶系统调节细胞内的一系列信号传递，从而对细胞内内部结构发挥作用。
因此，蛋白激酶成为了钙离子调节肿瘤细胞增殖调节的新目标。
目前，已经发现多个与钙离子有关的蛋白激酶，如钙调素依赖性激酶（CaM kinase）、活化蛋白激酶（MAPK）等，它们能直接或通过激活其他信号，进而影响肿瘤细胞的增殖。
除此之外，前炎细胞因子等组织因子也可通过钙离子通道与肿瘤细胞相互作用，从而对相关蛋白激酶产生调节作用。
3. 钙离子可调控肿瘤细胞的凋亡钙离子除了对肿瘤细胞增殖的调控之外，还能够介导肿瘤细胞凋亡，从而对肿瘤细胞的抑制起到重要作用。
钙离子在介导凋亡中的作用主要表现为钙离子浓度的增加，可以引起多种凋亡相关的信号分子的激活，并导致细胞自发地凋亡。
这是因为，细胞内一部分钙离子不是储存在细胞内，而是储存在内质网和线粒体中等细胞器。
凋亡的信号通路既可以通过透过细胞膜引起的钙流起始，也可以透过线粒体和内质网等细胞器内部的钙流起始。
细胞内钙离子通道的研究进展及其作用机制
细胞内钙离子通道的研究进展及其作用机制钙离子(Ca2+)是生物体内重要的细胞内信使，对于生命活动的维持和调控具有重要作用。
在动植物细胞中，钙离子可以通过细胞膜通道进入细胞内，也可以通过内质网、线粒体等细胞器释放。
其中，细胞膜通道的运作需要钙离子通道蛋白的参与，而细胞内的Ca2+信号是由各种Ca2+通道、Ca2+离子泵、Ca2+内流以及Ca2+结合蛋白等进行协调调节的。
本文将会详细介绍细胞内钙离子通道的研究进展及其作用机制。
一、细胞内钙离子通道的分类根据细胞膜的机制以及钙离子在细胞内运输途径的不同，可以将钙离子通道分为两大类：第一类是电压依赖性离子通道(VDCCs)，第二类是配体依赖性离子通道(Ligand-gated ion channels, LGICs)。
1.电压依赖型钙离子通道VDCCs是细胞膜上的一种可充电蛋白质，在细胞膜贴片或内膜片上含有对称的阳离子通道，可通过细胞膜受体激动剂的作用，直接开放通道。
此外，在电压够高时，VDCCs也能打开通道。
VDCCs在神经元、肌细胞、内分泌细胞等组织中都有广泛的分布，并发挥重要的作用，如自发性神经冲动的传递，肌细胞的收缩，以及内分泌活动的调控等。
2.配体依赖型钙离子通道配体依赖型钙离子通道主要分为两类——离子型和非离子型的。
离子型的钙离子通道包括nicotinic acetylcholine receptor（nAChR）、glutamatergic receptor和GABA-a receptor等，这些通道是由四个不同的亚单位组合而成的，能够接受相应的配体(乙酰胆碱、谷氨酸等)的结合，并在配体结合时开放离子通道。
非离子型的钙离子通道包括Cation-pi and tocopherol-mediated gating channels （cat-CPG channel）和TRP激活的非选择性钙离子通道(TRPACs)等，这些通道的活动和特性并不只与Ca2+直接相关。
离子通道与肿瘤的关系研究
离子通道与肿瘤的关系研究随着生物医学技术的不断发展，人们逐渐认识到了离子通道在细胞生物学中的重要作用。
离子通道是一种在细胞膜上负责离子传递的特殊蛋白质，它们对于神经传导、肌肉收缩、心跳等生理过程都至关重要。
近年来，研究人员发现离子通道在肿瘤细胞中也有重要作用。
本文将简要介绍离子通道的结构和功能，阐述离子通道在肿瘤研究中的应用，并探讨未来的发展方向。
一、离子通道的结构和功能离子通道是一种穿过细胞膜的通道，可以使离子通过细胞膜，从而控制细胞内外离子的浓度。
它们由一些小的蛋白质亚基组成，这些亚基通常被纳入到大的聚集体中，形成能够穿过细胞膜的通透孔道。
不同的离子通道具有不同的组成成分和结构，它们被广泛应用于医学研究、疾病治疗和新药开发中。
离子通道可以通过不同的激活因子进行调节，例如电压、化学物质、压力和温度等。
这些激活因子作用于通道蛋白，改变它们的构象，并使离子通道处于打开或关闭状态。
离子通道的开闭状态对体内离子浓度、细胞内外环境的调节起着至关重要的作用。
在神经元中，离子通道可以传递信号，从而控制神经元的兴奋性和抑制性。
而在肌肉细胞中，离子通道则调节肌肉的收缩。
二、离子通道在肿瘤研究中的应用近年来，越来越多的研究发现，在癌细胞中存在着大量的离子通道。
在离子通道调节的疾病和癌症中，肿瘤细胞中的离子通道通常比正常细胞中表达更高，包括钠通道、钙通道、钾通道等离子通道。
1. 钠通道钠通道是一种在细胞膜上面积最大的离子通道之一。
它们主要负责细胞内外钠离子的平衡，并通过调节钠离子的浓度，控制神经元和心脏肌肉细胞兴奋的传导。
最近的研究还发现，过度表达的钠通道会促进癌细胞的增殖和侵袭。
离子通道的过度表达通常与其基因或蛋白的异常表达有关，因此，钠通道的异常表达将成为促进肿瘤发展的重要生物标志物。
2. 钙通道钙通道是一种在细胞膜上发挥重要作用的离子通道。
它们可以调节细胞内外钙离子的平衡，从而控制一系列情况下的细胞行为，包括细胞生长、分化、细胞凋亡、细胞癌变和转移等。
大电导钙激活钾通道与肿瘤
大电导钙激活钾通道与肿瘤【关键词】大电导钙激活钾通道；肿瘤离子通道在正常组织和肿瘤组织中的差异性表达，成为了现在肿瘤研究的一个新的热点。
近来，研究者将钾通道表达和已知的癌基因活性联系起来，认为某些钾通道与癌症的发生和进展直接相关。
大电导钙激活钾通道（large-conductance Ca2+-activated K+ channels，BKCa）是钙激活钾通道（Ca2+-activated K+ channels， KCa）的家族成员之一，大量研究表明，BKCa选择性地表达于多种组织来源的肿瘤细胞，对肿瘤的生物学行为产生广泛的影响，与肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及侵袭密切相关，而在相应来源的正常细胞中不表达或弱表达，比如乳腺、前列腺等［1-3］。
其在肿瘤中的选择性表达可能代表了肿瘤细胞生长和肿瘤发展的有利因素，具有潜在的重要临床应用价值。
本文就BKCa在恶性肿瘤发生发展中的作用研究情况，及其在治疗中的应用情况作一综述。
1 BKCa的结构及其在肿瘤中的表达1991年研究人员从果蝇slowpork位点首先克隆出大电导钙激活钾通道(BK)的编码基因［4］。
KCNMA1编码了BK通道的孔道α亚单位，四个α亚单位构成了钾离子微孔，并允许100-300pS的钾电流诱导产生细胞的超极化。
KCNMA1位于染色体10q22上［5］，包括27个外显子。
4个α亚单位和不同的β亚单位相结合，形成不同的BKCa通道，分别是β1（KCNMB1）、β2(KCNMB2)、β3(KCNMB3)、β4(KCNMB4) ［6］。
当BK通道开放时，K离子外流，膜电位更负，调节许多重要的生理过程，在脑内，其参与神经递质释放的调节和病理生理状态下保护神经元避免钙超载；在平滑肌组织中，调节血管、输尿管、子宫收缩及肾小球滤过率；在耳部，调节耳蜗毛细胞频率发放及神经递质的释放等［7-9］。
研究发现BKCa在许多肿瘤组织及来源于肿瘤的细胞系中均呈异常高表达，而在正常组织或细胞中却不表达或弱表达。
细胞内钙离子通道的大发现
细胞内钙离子通道的大发现人类长期以来对生命的起源、演化、发展和调控进行研究，其中一个重要领域是对细胞的研究。
细胞是生命活动的最基本单位，其内部的化学反应和生命周期都受到复杂的各种因素的影响。
在细胞内，钙离子扮演着重要的角色，它们可以调节能量代谢、细胞增殖、分化和死亡等生物学过程。
细胞内的钙离子浓度是动态变化的，而这种变化及其调控与细胞内的钙离子通道息息相关。
细胞内的钙离子通道是指嵌入在细胞膜上的由蛋白质组成的通道，它们可以调控细胞内的钙离子浓度，从而影响多种生物学过程。
早在20世纪初期，人们就已经开始研究细胞内的钙离子通道。
当时的研究主要集中在肌肉细胞和神经元上，试图揭示它们的结构、功能和调控机制。
然而，细胞内钙离子通道的大发现是在20世纪80年代左右出现的，这一发现彻底改变了人们对于细胞内钙离子调控的认识，开启了细胞生物学领域的新篇章。
1983年，英国科学家Terrence W. R. Ingraham和Michael J. Berridge等人发现，位于内质网上的一种蛋白质可以在细胞刺激时通过嵌入细胞膜向细胞外释放钙离子。
他们称之为“钙离子释放激酶”，简称IP3受体，是三磷酸肌醇信号通路中的一个核心组分。
这项发现引起了科学家们的广泛关注，其巨大的代表意义在于它揭示了一种新的钙离子通道，即钙离子释放激酶通道，这是一种在细胞内丰富而复杂的通道系统，涉及到许多生理和病理过程。
人们对于细胞内钙离子通道的结构和功能的研究也由此逐步深入。
1991年，日本科学家Shigekazu Nagata和Sadayuki Ohba等人在海螺神经元上发现了一种新的钙离子通道，称之为Trp通道。
Trp通道是由膜蛋白质组成的一种离子通道，是细胞内钙离子信号的直接调控器。
它与神经元的应激反应、光感应、痛感传导等生理和病理过程密切相关，引起了广泛关注。
这项发现不仅扩大了人们对于细胞内钙离子通道的认识，也为新型药物的开发提供了思路和方向。
药理学钙通道阻滞药
哌啶类
总结词
代表药物是盐酸哌克昔林，具有扩张外 周血管、降低血压的作用，主要用于治 疗高血压等症状。
VS
详细描述
哌啶类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道 阻滞剂，主要作用于外周血管平滑肌，通 过抑制钙离子内流而发挥扩张血管的作用 。盐酸哌克昔林是哌啶类的代表药物，主 要用于治疗高血压，尤其适用于轻度和中 度高血压患者。
慎用于心动过缓和房室传导阻滞患者
钙通道阻滞药可能加重心动过缓和房室传导阻滞的症状，因此慎用于 这类患者。
钙通道阻滞药的禁忌症与慎用情况
禁忌症
对钙通道阻滞药过敏的患者禁用该类药物。 同时患有窦房结功能不全、高度房室传导阻 滞、重度心力衰竭等病症的患者也禁用钙通 道阻滞药。
慎用情况
患有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、休克 等病症的患者应慎用钙通道阻滞药。在使用 过程中，如出现过敏反应或严重不良反应， 应立即停药并就医。
如恶心、呕吐、腹泻等，但发生率较 低。
不良反应处理与注意事项
定期监测血压
服用钙通道阻滞药的患者应定期监测血压，以确保药物效果和预防低 血压反应。
避免突然停药
如需停药，应在医生指导下逐渐减量，避免突然停药导致病情反弹或 出现撤药反应。
注意药物相互作用
钙通道阻滞药可能与某些药物存在相互作用，如抗凝药、强心药等， 使用时应予以注意。
苯噻嗪类
总结词
代表药物是地尔硫䓬，具有扩张冠脉、舒张血管的作用，主要用于治疗高血压、心绞痛等症状。
详细描述
苯噻嗪类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道阻滞剂，主要作用于心肌和血管平滑肌，通过抑制钙离子内流而发挥 扩张血管和舒张心肌的作用。地尔硫䓬是苯噻嗪类的代表药物，主要用于治疗高血压和心绞痛，尤其适用于合并 心力衰竭的患者。
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3 钙离子通道与肿瘤血管生成
• 羟胺三唑( carboxyamidotriazole，CAI) 是 一种口服抗肿瘤药物，它是非电压门控的 钙离子通道的阻断剂。 • 钙的内流可能促进内皮细胞释放VEGF、 FGF 和PDGF，以自分泌和旁分泌的方式 刺激血管生成。Βιβλιοθήκη 4 钙离子通道与肿瘤细胞转移
• 使用咪拉地尔、CAI 和Gd3 + 研究HT1080 纤维肉 瘤细胞的能动性和侵袭性与钙信号通路的动态变 化，表明其转移行为有可能和TRPC1 通路有关。 • 肝母细胞瘤表达TRPV1 和TRPV4，这种细胞瘤 的转移被TRPV1 通道的激动剂激活，而被 TRPV1的拮抗剂抑制，TRPV4 对其影响不大。 • 在血管平滑肌细胞的迁移中，STIM1 和Orail 蛋白 都有参与。
钙离子通道与肿瘤之研究进展
2012级博士 王栋
钙离子通道的分类
• 1 电压门控钙通道( voltage-gated calcium channels，VGCC) • 2 配体门控钙通道( ligand-gated calcium channels，LGCC) • 3 瞬时感受器电位( transient receptor potential， TRP) • 4 钙库调控的钙通道( store-operated calcium channels，SOCs) • 5 花生四烯酸调控的钙通道( arachidonateregulated Ca2 + entry channel，ARC)
2 钙离子通道与肿瘤细胞凋亡
• 荷尔蒙耐受且凋亡拮抗的前列腺癌细胞表型的SOCE 水平 明显降低。丁酸钠可引起人结肠癌细胞株HCT-116 内质 网的钙释放，从而激活SOCE，引起凋亡; 通过RNA 干扰 STIM1 或药物阻断SOC 均可抑制CT-116 凋亡。 • 在大鼠胰岛瘤RIN-5F 细胞和U937 单核细胞系中，通过反 义引物沉默TRPM2很大程度上抑制了钙离子内流，从而 抑制了H2O2和TNF-2 引起的程序凋亡。反之，TRPM2 的大量异源表达可以增强H2O2引导的凋亡。又如，RPV6 通道的缺失，抑制了经过辣椒素处理的胃癌细胞株的细胞 凋亡。 • 此外，离子型的P2X7 受体在宫颈癌细胞的抗凋在宫颈癌 细胞中，P2X7 功能受体表达下调，而主要表达一种不起 作用的P2X7-j 剪接变体，这阻止了引发凋亡所需的钙内 流。
1 钙离子通道与肿瘤细胞增殖
• Cav3 是电压门控钙离子通道亚型，在许多肿瘤细胞株中均有表达。 Cav3 通道的表达增加和S 期有关。其特异性最强的阻断剂咪拉地尔 对肿瘤细胞株有抗增殖作用。在某些食管癌细胞株中，通过SiRNA 沉 默Cav3. 1 可以激活p53 通路，上调细胞周期抑制蛋白p21 而达到减 少细胞增殖的目的。在人类SPC-A1 肺腺癌细胞株中，通过L 型钙通 道的钙内流被证实与内皮素-1( endothelin-1，ET-1) 有关而促进肿瘤 增殖。 • 肿瘤细胞中TRP 通道表达也发生变化。比如，TRPM7基因在乳腺癌 细胞株MCF-7 中过表达。，在原位前列腺癌、直肠癌、乳腺癌、甲 状腺癌和卵巢癌和它们衍生的细胞株中，TRPV6 的表达均增加。 TRPC6 在人胶质瘤、食管癌和胃癌中的表达均明显高于正常组织， 特异地阻断TRPC6 通道都能将上述癌细胞周期阻断在G2期，抑制其 增殖。