气体信号分子硫化氢的研究进展
气体信号分子硫化氢的研究进展罗慧琴林健清【摘要】：背景硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)长期以来一直被视为是一种有毒废气，近年来的研究表明，H2S作为最新发现的内源性气体信号分子，具有重要的生物学活性，广泛参与机体的多种生理、病理过程。
目的探讨H2S的生理病理以及与疾病的关系，并就其研究进展作一综述。
内容H2S不仅对全身多系统的缺血性等疾病有治疗作用，对神经性及炎症性疼痛的双向性调节作用更是关系密切，其机制可能与其是内源性血管平滑肌的K ATP通道开放剂及具有抗氧化作用相关。
趋向H2S这些新用途对探寻临床相关疾病的有效治疗方法具有重要意义，未来研究重点应在H2S对于疼痛作用的确切机制上。
【关键词】：H2S；气体信号分子；作用机制Research progress of gaseous signal molecule hydrogen sulfide LUO Hui-qin, LIN Jian-qing. Department of Anesthesiology, First Affiliated Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China【Abstract】Background Hydrogen sulfide (H2S) has been regarded as a noxious gas for a long time, Studies in recent yearshave shown that H2S acts as the new discovered endogenous gas signal molecule at present, which has important biological activity and take part in many physiological and pathological processes widely in the body. Objective To discuss the relation between the physiology and pathology effect of gaseous signal molecules H2S and diseases, and provides a detailed description of the H2S research processes. Content H2S not only has therapeutic effects on ischemic diseases of the systemic multisystem, but also has two phases influence on neuropathic and inflammatory pain. The mechanism might be related to that H2S is endogenous vascular smooth muscle K ATP channel openers and it has antioxidant activity. Trend These new uses of H2S have important significance for exploring the effective method in related clinical diseases. Future work should be emphasized on the precise mechanism of H2S for the pain.【Key words】Hydrogen sulfide; Gaseous signal molecule; Mechanism of action气体信号分子的发现开创了生命医学研究的新领域，硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）作为继一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化碳(carbon monoxide，CO)之后发现的第三种新型内源性气体信号传递分子[1]，具有复杂的生物学活性，广泛参与机体疼痛及各系统的功能调节，对多器官的缺血-再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，I/RI）有保护作用，在临床研究及治疗应用中，受到了越来越多的关注。
本文主要叙述H2S的生理病理及其相关的基础和临床研究方面的进展，以及对机体各系统的生物学作用。
1. H2S的生理在哺乳动物组织中，产生内源性H2S的酶有三种：胱硫醚β-合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CGL or CSE）和3-巯基丙酮酸硫基转移酶(3-mercaptopyruvate sulfur transferase，3MST)[2]。
在哺乳动物机体的组织中，这三种酶的表达具有组织特异性，CBS在大脑组织的表达最高，CSE主要分布于各种血管组织，3MST在红细胞中活性较强，而在肝、肾、胰腺和胃肠道组织中这三种酶含量都很丰富。
CBS和CSE是5'-磷酸-吡哆醛依赖性酶，利用L-半胱氨酸和同型半胱氨酸为底物，释放出铵、丙酮酸和H2O[1]。
后来发现，在大脑中产生的将近90%的H2S，是3MST通过调节CBS的作用，从L-半胱氨酸和α-酮戊二酸通过半胱氨酸氨基转移酶的新陈代谢中产生[2]。
在生理条件下，三分之二的H2S解离为H+和HS−，另三分之一保持着未解离状态(H2S⇔HS−+H+，pKa=6.9)[1]，H2S在体内主要有三条去路，首先，体内产生的大部分H2S是在线粒体中被氧化，其余的H2S或是通过巯基-S-甲基转移酶（thiol S-methyltransferase，TSMT）甲醇化为甲硫醇和二甲基硫，或是与氧化血红素结合形成硫高铁血红蛋白，其终产物为硫酸盐和硫代硫酸盐，最后经尿液排泄。
2. 硫化氢与生物各系统疾病的关系H2S是是一种有恶臭的、长期以来被认为有毒的气体分子。
1989年，Warenycia 等[3]首次报道，在研究急性H2S脑中毒时，发现H2S可以内源性低浓度地产生。
随着这次报导后，H2S的生理学功能开始逐渐得以阐明，其在生物各系统中的生理作用也越来越令人感兴趣。
2.1 H2S与疼痛H2S发挥其生物效应的重要靶点有NMDA受体、MAPK信号通路、NF-κB信号通路、PKC信号通路以及多种离子通道等。
离子通道包括ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel，K ATP)、Ca2+通道、Cl-通道、大电导钙敏感性钾通道和瞬态电压感受器阳离子通道(包括TRPV和TRPA)等。
作为内脏痛觉的负性调节因子，H2S主要通过K ATP通道[4]、T型Ca2+通道[5]和TRPV1来发挥其镇痛的生物学效应。
目前，对于H2S在疼痛中的调节作用有不同的观点：有学者认为内源性或外源性的H2S在外周水平都有致痛作用，也有学者认为H2S是直接作用于伤害性感受神经元而产生镇痛作用[6]。
H2S的致痛作用可能是由于产生局限性炎症反应后诱导了机械性的痛觉过敏，或是直接作用于初级传入神经的结果[7]。
镇痛作用则可能是由于诱发突触前抑制，减少了神经递质的释放；或通过突触后抑制以减少突触后膜的超极化等，下调P物质及其他神经递质的释放，从而抑制痛觉过敏形成[8]。
2.2 H2S与神经系统疾病目前研究表明，H2S与神经系统疾病的研究包括脑缺血再灌注损伤、脑梗死、高热惊厥和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森综合症和血管性痴呆）等。
2.2.1 H2S与脑I/R大量研究证明，氧化应激与I/R对神经元可造成严重损伤, 在神经细胞中，H2S本身不具备抗氧化功能，但可诱导抗氧化剂谷胱甘肽(glutathione，GSH)的产生来调节氧化应激，上调抗氧化信号，维持线粒体功能以达细胞保护的作用[9]。
Kimura等[10]研究表明，硫氢化钠（sodium hydrosulfide，NaHS 100μM)可保护神经元免受谷氨酸毒性的损伤。
克隆一个完整的海马神经细胞系（HT22）作为氧化应激模型，使HT22细胞暴露于谷氨酸(5mM)后，再予以NaHS(10–300μM)，结果显示，细胞存活率高于那些未受干预的细胞。
随后，他们又建立了子宫内的胚胎小鼠大脑的I/R (5 min/24 hr)模型，以研究H2S对谷胱甘肽水平的影响[11]。
I/R 导致胚胎鼠大脑中的GSH水平下降24%，然而，若在缺血前15分钟予NaHS(0.4375 μmol/kg, i.p.)预处理，胚胎鼠大脑中的GSH水平与未处理组相比有提高，这表明H2S是通过恢复GSH的水平来达到在I/R期间对胚胎鼠大脑的保护作用[11]。
2.2.2 硫化氢与脑梗死Florian等[12]研究显示H2S可通过诱导低温状态来保护神经，减少梗死面积。
在大脑中，低浓度的H2S通过恢复GSH的水平来调节氧化应激，高浓度的H2S其作用范围则从缺血性脑梗死模型中的脑损伤到调节神经细胞功能，诱导神经保护状态[13]。
2.2.3 H2S与AD对于阿尔茨海默病、帕金森综合症和血管性痴呆等神经退行性疾病，氧化应激损伤导致神经元细胞凋亡也是其主要发生机制。
海马长时程增强是一种关于学习和记忆机制的突触模型。
1996年，Abe等[14]实验表明，H2S是内源性神经递质，大鼠的海马和小脑高表达CBS，体外脑组织可产生H2S,在生理浓度下，增强NMDA受体介导的反应和辅助诱导海马长时程增强，与正常人比较，AD患者大脑中的H2S水平显著降低，CBS活性不足，大脑皮质中的S-腺苷甲硫氨酸含量也非常低。
大量的研究结果表明，给予外源性H2S，可显著改善AD大鼠的认知功能，减轻海马神经细胞的损伤，具有显著的神经保护作用。
2.3 H2S与呼吸系统疾病2.3.1 H2S与慢性阻塞性肺疾病Chen等[15]在临床研究中发现，H2S与慢性阻塞性肺疾病患者气道阻塞的发病机制有关，其在血浆的水平与病情程度相关。
研究表明，肺组织的H2S含量与呼气峰流速显著相关，与肺组织的病理学评分呈负关联，给予外源性H2S能减轻哮喘的炎症反应[16]。
2.3.2 H2S与肺损伤Fu等[17]探讨了H2S气体对肺的保护功能，H2S活化CSE以降低I/R诱导的肺组织损伤，增加肺灌注流量，降低肺湿/干重比，改善肺的顺应性。
丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量的测定可用来确定氧化细胞的数量，结果发现，H2S明显降低MDA水平，表明H2S可以减轻肺的氧化应激。
硫化氢气体信号分子
硫化氢气体信号分子：生命中的“双刃剑”硫化氢（H2S）是一种气体信号分子，它在生物体内具有多种生理和病理作用。
虽然硫化氢在高浓度下具有毒性，但在适量的浓度下，它对人体健康有着积极的作用。
本文将介绍硫化氢的生理和病理作用，并探讨硫化氢在医学研究中的应用前景。
一、硫化氢的生理作用1. 调节血管张力硫化氢可以通过调节血管平滑肌细胞的离子通道和酶活性来调节血管张力。
研究表明，硫化氢能够扩张血管，降低血压，预防心血管疾病。
2. 抗氧化作用硫化氢可以作为一种抗氧化剂，减少自由基的产生，保护细胞免受氧化损伤。
研究表明，硫化氢能够减少心肌梗死、脑卒中和其他疾病的发生。
3. 促进细胞增殖和分化硫化氢可以促进细胞的增殖和分化，有助于组织修复和再生。
研究表明，硫化氢能够促进肝细胞和神经细胞的增殖和分化，有望成为治疗肝病和神经系统疾病的新途径。
二、硫化氢的病理作用1. 毒性作用高浓度的硫化氢具有毒性，能够损伤呼吸系统、中枢神经系统和心血管系统。
短期暴露于高浓度的硫化氢会导致头痛、眩晕、恶心、呕吐和呼吸困难等症状，甚至会导致死亡。
2. 促进炎症反应硫化氢可以促进炎症反应，加重炎症病变。
研究表明，硫化氢能够促进炎症细胞的浸润和活化，加重肝炎、肾炎和肺炎等疾病的病情。
三、硫化氢在医学研究中的应用前景1. 治疗心血管疾病硫化氢能够扩张血管，降低血压，预防心血管疾病。
因此，硫化氢被认为是一种治疗心血管疾病的新途径。
目前，已有多项研究表明，硫化氢可以治疗心肌梗死、心力衰竭和高血压等疾病。
2. 治疗神经系统疾病硫化氢能够促进神经细胞的增殖和分化，有望成为治疗神经系统疾病的新途径。
目前，已有多项研究表明，硫化氢可以治疗帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓损伤等疾病。
3. 治疗肝病硫化氢能够促进肝细胞的增殖和分化，有望成为治疗肝病的新途径。
目前，已有多项研究表明，硫化氢可以治疗肝纤维化、肝硬化和肝癌等疾病。
总之，硫化氢是一种具有双重作用的气体信号分子。
气体信号分子硫化氢与肝硬化关系研究进展
气体信号分子硫化氢与肝硬化关系研究进展
谭华炳;李金科
【期刊名称】《西南国防医药》
【年(卷),期】2011(21)1
【摘要】@@ 肝硬化(liver cirrhosis,LC)是一种常见的慢性肝病,可由多种原因引起,晚期以肝功能减退和门静脉高压为主要表现.在肝硬化进展的病理生理过程中,肝脏结构改变和血管活性物质改变起重要作用.近年来研究发现,气体信号分子硫化氢(H2S)具有与一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)相似的生物学特征,通过多种机理参与LC形成的病理生理过程.
【总页数】2页(P109-110)
【作者】谭华炳;李金科
【作者单位】442000,湖北,十堰,湖北医药学院附属人民医院感染性疾病科;442000,湖北,十堰,湖北医药学院附属人民医院感染性疾病科
【正文语种】中文
【中图分类】R575.2
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1.气体信号分子硫化氢在肝硬化患者中的表达和意义 [J], 张艳;张伟
2.气体信号分子硫化氢在肿瘤发生发展与治疗中的作用研究进展 [J], 叶洋; 叶芬; 李雪; 周建伟; 许文荣; 陆荣柱
3.气体信号分子硫化氢在颅脑外伤中的作用及其研究进展 [J], 武钰;单海燕;张明阳
4.硫化氢作为一种新型气体信号分子的研究进展 [J], 王秋艳
5.气体信号分子硫化氢在肝硬化心肌病大鼠心肌组织中的变化 [J], 雷旭;殷华;柏杏丽;严文婷;杨光敏;桂兰兰;谭华炳
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新型气体信号分子硫化氢的研究进展
１１ 内源 性 Ｈ Ｓ的生成 ． ’ 内 源 性 的 Ｈ ｓ是 以体 内含 硫 的 氨 基 酸 如 半 胱 氨 酸、 甲硫 氨 酸 和 同 型 半 胱 氨 酸
等 为 底 物 ， ５ 一 酸 吡 多 在 磷
ｈｎ （ ｉｔ ｅａｔｅｔｆＧ ｎｒｌ ｕｇｒ， Ｌ ｅｅａ Ｈ ｓｉ ｌＢ ｉｎ ０ ８ ３ Ｃ ｉａ ｕ ． Ｆｒ ｐ ｒ ｎ ｏ ｅｅａ ｒｅ 尸 ＡＧｎｒｌ ｏｐｔ ，ｅｉｇ１０ ５ ，ｈｎ ） ｓＤ ｍ Ｓ ｙ ａ ｊ Ａ ｓ ａ ｔＨ ｄｏｅ ｕｐ ｉｅ（ ２ ） ａ ｏ ｏｏ ｓ ａ，ａ ｅｎｒｃｇｉ ｄａ ｄｓ ｄｅ ｒ ｖｒ ０ ｂｔ ｃ ： ｙｒｇｎｓｌｈｄ Ｈ ，ｓａｐｉ ｎｕ ｓｈ ｓ ｅ ｏｎｚ ｎ ｔ ｉｄｆ ｅ ３０ ｒ Ｓ ｓ ｇ ｂ ｅ ｅ ｕ ｏｏ
其作用特点有别于另外两种气体信号分子 ＮＯ及 Ｃ Ｏ。 内源性 Ｈ２ ｓ是 一种新 的气体信 号分 子， 对其
进 一步 研 究 是 当前 生 物 医学 领 域 的 崭 新 课 题 ， 有 重 要 的理 论 和 临 床 意 义 。 具
有 明确特定 的功能 ； ⑤其细 胞 学效 应可 以依赖 或 不依 赖 第二信使介导 ，１ 内 源 性 Ｈ： Ｓ生 成 、 谢 代
及 其调 节
关键词 ： 硫化氢 ； 气体信号分子 ； 病理生理 功能
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｄｅ ｅ ｏ ｍ ｅ ｔ ｏ ｖ ｌＧａ ｅ ｕｓ Ｓ ｇ ａ ｏ ｅ ｕ ｅ Ｈｙ ｒ ｇ ｎ Ｓｕ ｆｄ Ｃ ｓ ａ ｃ ｖ ｌ ｐ ｎ ｆ Ｎｏ ｅ ｓ ｏ ｉ ｎ ｌ Ｍ ｌｃ ｌ ｄ ｏ ｅ ｌｉ ｅ ＨＥＮ ｎ， Ｅ ａ － Ｗｅ ＸＩ Ｘｉ ｏ
硫化氢在糖尿病及其并发症中作用的研究进展
硫化氢在糖尿病及其并发症中作用的研究进展
顾月;谢利平;孟国梁;季勇
【期刊名称】《生理科学进展》
【年(卷),期】2017(048)001
【摘要】糖尿病及其并发症是覆盖全球的常见疾病,发病率逐年增高.硫化氢是继一氧化氮和一氧化碳之后的第三种气体信号分子,发挥重要病理生理学效应.目前研究发现,硫化氢在调节胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗和糖尿病并发症中发挥着重要作用,已经成为糖尿病及其并发症的研究热点.本篇综述就H2S在糖尿病及其并发症中发挥的病理生理学作用及机制进行了阐述.
【总页数】8页(P22-29)
【作者】顾月;谢利平;孟国梁;季勇
【作者单位】南京医科大学江苏省心脑血管药物重点实验室,南京医科大学药学院,南京 211166;南京医科大学江苏省心脑血管药物重点实验室,南京医科大学药学院,南京 211166;南京医科大学江苏省心脑血管药物重点实验室,南京医科大学药学院,南京 211166;南京医科大学江苏省心脑血管药物重点实验室,南京医科大学药学院,南京 211166
【正文语种】中文
【中图分类】R363
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1.外源性硫化氢对糖尿病心肌病保护作用机制的研究进展 [J], 易登良;曾奇虎;范忠才
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3.转录因子EB及其在糖尿病血管并发症中的作用研究进展 [J], 范丽丽;李文静;吴斐华
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新型气体信号分子H2S在植物中的研究进展
新型气体信号分子H2S在植物中的研究进展孙晓莉;姜倩倩;田寿乐;许林;沈广宁【期刊名称】《山东农业科学》【年(卷),期】2016(48)9【摘要】硫化氢（hydrogen sulfide，H2 S）是新近发现的一种多功能气体信号分子，最初认为其对植物有害，但近期研究表明，低浓度的 H2 S 可对植物的生长发育及外界逆境胁迫响应产生多方面的积极影响。
本文综述了 H2 S 在植物体内的产生途径及其生理功能，包括对离子、盐、干旱、逆温等非生物胁迫的响应及对气孔运动、生长发育、种子萌发等生理过程的调控，并对其研究前景进行了展望。
%Hydrogen sulfide (H2 S),a recent discovered gas signal molecule with multifunction,has long been considered as a phytotoxin.While recent researches indicated that H2 S played many positive effects on plant physiological processes and the acquisition of plant stress tolerance at low concentration.In this pa-per,the generation of H2 S and its potential physiological functions were summarized,including mediating the responses to abiotic stresses,such as ion,salt,drought,heating and low temperature,and mediating stomatal movements,plant growth and development,and seed germination.Its future prospects were also presented.【总页数】7页(P151-156,161)【作者】孙晓莉;姜倩倩;田寿乐;许林;沈广宁【作者单位】山东省果树研究所，山东泰安 271000;潍坊学院，山东潍坊261000;山东省果树研究所，山东泰安 271000;山东省果树研究所，山东泰安271000;山东省果树研究所，山东泰安 271000【正文语种】中文【中图分类】S184【相关文献】1.新型气体信号分子H2S与骨质疏松的研究概况 [J], 宗群川;王涛2.新型气体信号分子H2S与骨代谢的研究概况 [J], 郝彦明;李翀;张盼盼;陆荣柱3.新型气体信号分子H2S对吗啡依赖大鼠伏核及海马cAMP水平的影响 [J], 秦伟;刘晓红;肖顺武4.新型气体信号分子H_2S在植物生长发育中的作用研究进展 [J], 徐慧芳;陈桢雨;孟丹;闵红星;杨立明;罗玉明5.H2S作为植物个体间交流的气体信号分子 [J], 刘志强;曹纯玉;李亚文;渠娟娟;贾云乾;裴雁曦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
气体信号分子硫化氢的心脏保护作用研究进展
硫化 氢 （ｙ ｒｇｎｓｌｄ ，Ｈ： ） 是 一 种 无 色 ，有 很 强 ｈ ｄｏ ｅ ｕ｛ ｅ ｉ Ｓ 的臭 鸡 蛋气 味 的有 毒 气 体 。人 类 认 识 并 研究 其 毒 性 作 用 已 有 ３０多年 的 历史 ，然 而 Ｈ Ｓ的生 理 作 用 直 到 上 世 纪 ９ ０ Ｏ年 代 才被 逐 渐认 识 Ｈ。 在 生 物 体 内 可 由 内源 性 酶 催 化 生 成 ，受 ｓ 体 内代谢 途 径 的 调控 。生 理 浓度 下 有 特 定 生 理 功 能 ，已经 证 实其 在 神 经 、心 血管 、内 分泌 、消 化 等 多 个 系 统 中 具有 特 定 的生 理 调节 作 用 。Ｈｚ Ｓ的 体 内浓 度 远 远 低 于 其 产 生 毒 性 的 浓 度 ．它 和 一氧 化 氮 （ Ｏ） 一 氧 化 碳 （ Ｏ） 一 并 称 为 气 体 Ｎ 、 Ｃ 信号 分 子 ．组 成 气体 信 号 分 子 家族 ＿ 。 １ ’
王 紫 书 ，金 红 ，王 东 明
摘 要 ：气 体 信 号 分子 家 族 由 一 氧化 氮 、一 氧化 碳 和 硫 化 氢等 内源性 气 体 小 分 子组 成 ，发 挥 重 要 的生 物 学效 应 。已经 证 实硫 化 氢 在 多个 系统 中有 重要 的生 理 调 节 作 用 ．本 文 重 点 综 述 其 在 心 血 管 系 统 中 的 心 脏 保 护 作 用 ．包 括 抑 制 心 脏 缺 血再 灌 注 损 伤 、负 性 调 节 心脏 代 谢 消 耗 和抗 心 脏 氧 化应 激 等 。
与 Ｉ （ ｃ ｅ ｃｐ ｅｏ ｄｔ ｎｎ ，缺 血 预 适 应 ） 的 心 脏 保 护 Ｐ ｉ ｈ ｍｉ ｒｃ ｎ ｉｏ ｉｇ ｓ ｉ
非 酶促 途 径 。在 哺 乳动 物 体 内主 要 是 酶 促 反 应 途 径 ．以 Ｌ一 半 胱 氨酸 为底 物 ，由磷 酸 吡 哆 醛 一 ５一磷 酸 依 赖 性 酶 ，主 要
硫化氢抗炎及免疫调节作用研究进展
硫化氢抗炎及免疫调节作用研究进展张亚靖，戴岳(中国药科大学，江苏南京211198)摘要:硫化氢是一种气体信号分子，具有多种生物活性，如抗氧化、调节细胞周期、促凋亡、抗炎和免疫调节作用等。
其供体可直接或间接释放硫化氢,对心血管系统疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病和肿瘤等多种疾病具有防治作用。
本文综述硫化氢及其供体在炎症和免疫调节方面的研究进展。
关键词：硫化氢；抗炎作用；免疫调节作用中图分类号:R967文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)04-0262-004doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.013Research advances of the anti-inflammatory and immunomodulatory effects of hydrogen sulfideZH4NG呦ing,DA/Yue(China Pharmaceutical f/niversity,A'an/ing211198,China)Abstract:Hydrogen sulfide(H q S)is a gaseous signaling molecule with multiple bioactivities,such as anti-oxidation, regulation of cell cycle,pro-apoptosis,anti-inflammation and immune modulation,etc.Several compounds,termed as H S donors,release H?S directly or indirectly to play protective and therapeutic effects on cardiovascular diseases,autoimmune diseases,neurodegenerative diseases,diabetes,cancers and many other diseases.This review mainly summarized the research advances of H S and its donors in anti-inflammation and immunomodulation.Key words：Hydrogen sulfide;Anti-inflammation;Immunomodulation硫化氢(H2S)是继CO和NO之后被发现的第三类信号分子,在肾脏、心脏、肺和中枢神经系统等多个部位合成，可进入血液循环到达全身。
气体信号分子硫化氢血管调节作用的研究进展
血管纤维结构指标 以及血管平滑肌的增殖指数也有
降低 ， 证实 Ｈ Ｓ ／ Ｃ Ｓ Ｅ体 系异常 可能在 高 血压 的发 病 过程 中起 着重要 作 用 ， 提高体内 Ｈ ｓ含 量 可 以有 效 地缓 解 Ｓ Ｈ Ｒ血压 升高 的程度 ， 抑制 主动 脉结 构 重建 过 程 。在离 体灌 流 中 ， 证 实外 源性 Ｈ ｓ有 助于 缓解 高血 压 时的血 管舒 张 障 碍 ， 并 在一 定 范 围 内对
肺动 脉高压等多种心血管疾病 的发生 、 发展及转归密切相关 。本文就硫化 氢对血管的调节作用研究进展作一
综述 。
［ 关键词 ］硫化氢 ； 血管调节 ； 高血压 ； 肺 动脉 高压 ； 动脉钙化 ； 动脉粥样硬化
［ 中图分类 号］Ｒ ３ ６ ３ ； Ｒ ５ ４ ３ ［ 文献标 志码 ］Ａ ［ 文章编号］２ ０ ９ ５ — ３ ０ ９ ７ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ４ － ０ ２ ２ ７ ０ － ５
ｍｏ ｎ ｏ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ， ｃ Ｇ ＭＰ ） 信 号 传 导 途 径 的 抑 制 剂所 阻 断， 但 是应 用 Ａ Ｔ Ｐ敏 感性 钾通 道 （ Ａ Ｔ Ｐ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｐ ｏ ｔ ａ －
ｓ ｓ ｉ ｕ ｍ ｃ ｈ ａ ｎ ｎ ｅ ｌ ｓ ， Ｋ ） 抑制剂格列本脲可以呈剂量依
是以 Ｌ ． 半 胱 氨 酸 为底 物 ， 在 吡 哆醛 磷 酸 依 赖 性 酶 ，
浓 度依 赖性 地舒 张 门静 脉 和胸 主动 脉 ， 这 种 舒 张效
应可被 Ｈ Ｓ的抑制剂所阻断。Ｚ ｈ ａ ｏ 等¨ 在大鼠体
循 环其 他动 脉 中也 证 实 Ｈ ， ｓ以剂 量 依 赖 性 的方 式 舒 张动 脉平 滑肌 ， Ｈ， Ｓ这一 效应 不 能 被蛋 白激 酶 Ｇ、
硫化氢在肝脏疾病中的研究进展
㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金肝X 受体的选择性调控对脑内A β的影响及其机制研究(81100242);河北医科大学教育教学研究课题病理生理学基础与临床思维(2016Y B -22);河北医科大学大学生创新性实验项目课题P B L 教学在河北医科大学临床医学生培养中的作用(U S I P 2019320)通信作者:李淑琴,E m a i l :l i s h u q i n 111@126.c o m 硫化氢在肝脏疾病中的研究进展杜少严a ,尹 硕a ,郝文洋b ,王意浓b ,孙晓彩c ,李淑琴c(河北医科大学a .基础医学院临床医学专业;b .药学院临床药学专业;c .基础医学院病理生理学教研室,河北石家庄050017) 摘 要:肝脏疾病具有发病率高㊁易反复等特点,是当今医学急需解决的难题㊂硫化氢是一种非常重要的气体信号分子,具有多种生理和病理作用㊂近年来,随着对硫化氢的深入研究,发现其生成㊁代谢与肝脏系统密切相关,故成为肝脏疾病防治的研究热点㊂因此,本文对硫化氢在肝脏疾病中的研究进展进行综述,旨在为今后硫化氢在肝脏疾病中的应用提供参考㊂关键词:硫化氢;脂代谢障碍;肝炎;高血压,门静脉;肝硬化;氧化性应激中图分类号:R 363;R 575 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)12-1127-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.12.015 在过去的十年中,硫化氢已成为哺乳动物细胞和组织中一种重要的内源性气体递质㊂与先前的气体递质一氧化氮和一氧化碳相似,硫化氢可通过各种酶促反应产生,调节组织和细胞中的许多生理和病理生理过程[1-2]㊂研究证实,高浓度的硫化氢有较强的生物毒性,而低浓度的硫化氢则对机体有较好的保护功能,即表现为显著的双向效应[3-4]㊂肝脏是人体最大的代谢器官,在消化㊁吸收㊁排泄㊁生物转化及物质代谢中发挥重要作用㊂肝脏是合成和清除硫化氢的重要器官㊂硫化氢代谢功能障碍与诸多肝脏疾病的发生发展密切相关㊂1 硫化氢的来源与代谢1.1 硫化氢的存在形式及生成 硫化氢是一种臭鸡蛋味的无色气体,长期以来被认为是有毒气体和环境污染物[1]㊂硫化氢作为一种环境毒素的历史可以追溯到1700年,当时意大利医生在他的著作里描述了 下水道气体 导致工人的眼睛刺激和炎症,随后该气体被鉴定为硫化氢[3]㊂硫化氢是一种能直接溶于水的脂溶性气体分子㊂近年来众多证据表明,硫化氢是一种新型的气体递质,在机体中主要以两种形式存在,一种是硫化氢的形式(1/3),另一种是钠盐化合物即硫氢化钠的形式(2/3)[5-6]㊂在哺乳动物的机体中,硫化氢的生成途径非常多,同时也可由食物来获取㊂硫化氢主要是由胱硫醚β-合酶(c y s t a t h i o n i n e β-s yn t h a s e ,C B S )㊁胱硫醚γ-裂解酶(c y s t a t h i o n i n eγ-l ya s e ,C S E )㊁3-巯基丙酮酸硫基转移酶(3-m e r c a p t o p yr u v a t e s u l f u r t r a n s f e r a s e ,M P S T )等催化产生[5-7]㊂研究发现,硫化氢的生成酶在机体中广泛分布并有一定的特异性,如C B S 在中枢神经系统㊁肝脏以及肾脏等脏器中呈现为高表达;C S E 在心血管系统㊁肝脏㊁肾脏㊁胰岛等器官中呈现为高表达;M P S T 在中枢神经系统和血管内皮等中表现出高表达[1,5]㊂1.2 硫化氢的代谢特点 硫化氢在正常机体维持一个相对的稳态,通过甲基化㊁氧化以及呼气等方式来实现硫化氢的快速分解和排出㊂细胞质中的硫醇S -甲基转移酶可催化硫化氢发生甲基化,转变为甲硫醇和甲硫醚,线粒体中的硫化物-醌还原酶可催化硫化氢的氧化反应㊂体内产生的硫化氢可以硫酸盐㊁硫代硫酸盐等形式随尿液排出体外[4]㊂硫化氢也可以气体的形式经由呼吸系统快速排出体外[8]㊂2 硫化氢与肝脏疾病2.1 硫化氢对肝脏脂代谢的影响 肝脏是人体重要的脂质代谢器官,与脂质的分解㊁合成与转运等有关,以防机体脂质过多或过少从而引起脂质代谢异常[4]㊂其中最主要的是过多的甘油三酯(t r i g l yc e r ide ,T G )聚集在肝脏内,导致肝细胞发生大泡性脂肪病变㊂有研究者应用 二次打击学说 进行解释,因胰岛素抵抗,血液中的游离脂肪酸水平升高,肝细胞合成T G 增加,导致游离脂肪酸的摄取量也因此递增,大量的脂肪囤积于肝内引发脂肪变性[9]㊂资料显示,硫化氢可调节脂肪的摄取㊁利用和分解等,可通过调控胰岛素受体信号㊁过氧化物增殖体活化受体γ和钾离子通道等参与脂代谢的调节[10]㊂郑艳丽等观察肝病患者和健康人血中硫化氢㊁T G 和胆固醇等的水平㊂结果显示:轻中重度肝㊃7211㊃‘临床荟萃“ 2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病患者的硫化氢水平与健康人相比均显著下降,并且重度组低于中度组,中度组低于轻度组;轻中重度肝病患者的T G水平与健康人相比均显著上升,并且重度组T G水平高于中度组,中度组高于轻度组;轻中重度肝病患者的胆固醇水平与健康人相比均显著上升,轻中重度肝病患者间胆固醇水平有一些差异,但无统计学意义[11]㊂研究发现高甘油三酯血症患者的体重指数㊁血清T G和极低密度脂蛋白水平均显著高于正常对照组,而血清硫化氢水平明显低于正常对照组;并在动物实验中得到证实,这些数据表明了硫化氢作为脂质代谢调节器的重要性[12]㊂王智等[13]结果显示,外源性硫化氢可显著缓解高脂饲料致胖小鼠脂肪的堆积,降低血清中游离脂肪酸的水平㊂有研究探讨硫化氢对高脂饲养大鼠肝脏脂代谢的调节作用,结果发现给予硫化氢后与单纯高脂组相比,脂质沉积和肝小叶破坏减轻㊁总胆固醇荧光强度减弱㊁肝细胞内脂肪滴减少㊁肝细胞形态和结构有所恢复;提示外源性硫化氢对大鼠高脂饮食所致肝脏脂质代谢异常有明显改善作用㊂王红钢等研究硫化氢供体释放的外源性硫化氢对小鼠原代肝细胞内脂质自噬分解的影响㊂结果显示硫化氢组与模型组相比,肝细胞内自噬相关蛋白的荧光颗粒和蛋白表达量增加,自噬溶酶体数量和细胞内空泡增多;提示外源性硫化氢可促进脂肪变性肝细胞内脂质的自噬分解[14]㊂2.2硫化氢对非酒精性脂肪性肝病的影响在人们生活习惯㊁饮食结构剧变的影响下,非酒精性脂肪性肝病逐渐成为了目前临床中常见的慢性肝脏疾病㊂文献显示,全球大约有25%的成年人患有非酒精性脂肪性肝病[15]㊂非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗㊁肥胖㊁遗传易感性均有关的急性肝损伤疾病,常规情况下,患者并无习惯性饮酒,临床上无特异性表现,可持续发展为非酒精性脂肪性肝炎,部分患者甚至还可进展为肝硬化㊁肝癌等肝脏疾病的终末期[16]㊂非酒精性脂肪性肝病的发生发展与硫化氢密切相关,有研究显示硫化氢能通过腺苷酸活化蛋白激酶-m T O R途径来实现对肝脏自噬能力的激活,促使小鼠血清中T G水平迅速下降,从而较好的控制非酒精性脂肪性肝病的发展[12]㊂高甘油三酯血症患者与正常对照组相比血清硫化氢水平降低,而T G水平增高[12]㊂敲除腺苷酸活化蛋白激酶后,硫化氢激活自噬的作用被阻断,小鼠血清T G水平出现了显著升高,表明硫化氢能增强肝细胞的自噬能力,提升对血清T G的清除作用,进而达到对非酒精性脂肪性肝病的预防和控制[12]㊂郑艳丽等将45例非酒精性脂肪性肝病患者根据脂肪肝程度分为轻中重3组,20例健康体检者为对照组㊂结果显示:轻度组㊁中度组㊁重度组的硫化氢水平与对照组相比均显著下降,并且重度组硫化氢水平低于中度组,中度组低于轻度组;而T G水平轻度组㊁中度组㊁重度组与对照组相比均显著上升,并且重度组T G水平高于中度组,中度组T G水平高于轻度组[11]㊂在硫化氢合成过程中,M P S T是一种关键的调节酶,在非酒精性脂肪性肝病患者肝脏组织以及高脂饮食小鼠肝脏中,M P S T均呈现显著的高表达㊂有研究者发现抑制M P S T的作用是显著增强硫化氢的生成,而M P S T的过度表达则显著抑制硫化氢的生成㊂肝细胞内游离脂肪酸可上调M P S T的表达,M P S T的过度表达会导致C S E/硫化氢途径受到抑制,从而迅速减少机体中内源性硫化氢的生成,推动肝脏氧化应激反应以及C-J u n末端磷酸化反应,加速肝脏病变[17]㊂同时观察了19个健康肝移植供体成人和行肝脏活检的37个非酒精性脂肪性肝病患者,结果发现患者肝脏中游离脂肪酸增加,循环中游离脂肪酸浓度升高㊂实验显示患者脂肪变性肝细胞胞浆内M P S T蛋白表达明显高于健康对照组,并且脂肪变性面积与肝脏M P S T表达呈正相关㊂提示肝脂肪变性与非酒精性脂肪性肝病中游离脂肪酸诱导的M P S T上调有关[17]㊂另有研究显示,浒苔多糖治疗可显著增加高脂饮食大鼠血清的硫化氢水平并降低T G水平,增加肝脏C B S的表达㊂C B S作为硫化氢非常重要的生成酶,其增加能加速内源性硫化氢的合成,进而达到对血清中T G的控制,因此实现对非酒精性脂肪性肝病发展的控制与改善[18]㊂结合前期的研究成果来看,硫化氢能较好地预防和改善非酒精性脂肪性肝病的发生发展㊂2.3硫化氢对门脉高压的影响门脉高压主要是门静脉系统血流动力学发生了变化,多表现为门脉压力显著升高同时伴有门脉系统血流量迅速增加为主要临床特点的一种综合征,是肝硬化的临床表现之一[19]㊂硫化氢在机体中能较好的舒张血管平滑肌,扩张血管,改善循环㊂近年来大量的研究表明,硫化氢在肝硬化发生发展以及门脉高压中均有保护作用㊂在四氯化碳诱导的肝硬化动物模型中,动物C S E的整体表达量持续下降,肝内血管阻力出现了显著的持续上升,而进行硫化氢干预后,肝内血管阻力迅速上升的情况得到了明显控制㊂钱静蓉等[20]临床研究显示,肝硬化门脉高压患者的血浆硫化氢水平明显低于健康对照组的水平㊂在肝硬化早期,内源性硫化氢作为气体分子被消耗,导致肝脏产生更㊃8211㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.多的Ⅰ型和Ⅲ型胶原,加速了肝脏纤维化进程㊂研究也显示肝硬化患者血清中硫化氢浓度明显低于健康对照组,且随肝功能受损程度进行性降低㊂张永健等测定的血中硫化氢结果显示,肝硬化失代偿期患者<代偿期患者<健康对照组,差异有统计学意义㊂提示作为舒张血管因子硫化氢的分泌在肝硬化中被反馈性抑制,可能促使门脉系统高动力循环的改变,进而加重肝硬化进程[21]㊂临床资料显示,门脉高压患者血浆硫化氢的含量明显低于正常群体,不同肝功能C h i l d分级的门脉高压患者其血浆硫化氢的含量也不同,与门静脉管径呈现负相关,表明随着门脉高压的持续上升,患者体内的硫化氢浓度可能会持续下降㊂为探讨内源性硫化氢与门脉高压的关系及其对血管平滑肌细胞的影响,根据胆红素和白蛋白水平㊁凝血酶原时间㊁腹水和肝性脑病对门静脉高压患者进行C h i l d-P u g h评分㊂结果发现,门脉高压患者的内源性硫化氢水平显著低于健康对照组,病情越重,血浆中的硫化氢水平越低,与门静脉直径和C h i l d-P u g h评分呈负相关㊂结合动物实验提示硫化氢剥夺可能通过减少门静脉平滑肌细胞凋亡及增加病理性血管重建,参与肝硬化相关门脉高压的发生㊁发展和恶化[22]㊂上述研究资料提示,硫化氢可促进肝脏血管舒张㊁诱导门静脉平滑肌细胞凋亡和改善病理血管重建,对门脉高压有一定的防治作用㊂2.4硫化氢对肝纤维化的影响肝纤维化是肝细胞在发生炎症刺激或坏死时,肝脏内纤维结缔组织发生异常增生的一种病理过程,是多种慢性肝脏疾病的共同中间环节,其持续恶化会逐步发展成肝硬化,甚至肝癌[23-25]㊂在肝纤维化动物模型中血浆硫化氢的含量出现了明显的下降,给予外源性硫化氢补充后,纤维化的肝组织出现了不同程度的改善或逆转,提示硫化氢有抑制肝纤维化的作用[26]㊂研究发现D L-炔丙基甘氨酸(注射C S E酶抑制剂)组肝纤维化程度和血浆中硫化氢含量明显高于肝纤维化模型组,而外源性硫化氢组血管紧张素Ⅱ1型受体表达㊁肝纤维化指标和血浆中硫化氢含量均明显低于肝纤维化模型组㊂表明在肝纤维化发生发展过程中,补充硫化氢可控制病情,这可能是硫化氢进入机体后,能够对血管紧张素Ⅱ1型受体的表达进行调控,进而缓解肝纤维化的进程[27]㊂赵世印等研究药物对慢性乙型肝炎肝纤维化患者硫化氢浓度的影响㊂治疗组给予阿德福韦酯联合肝康Ⅱ号,对照组给予阿德福韦酯联合安络化纤丸,另设健康对照组㊂研究发现慢性乙型肝炎肝纤维化患者存在硫化氢水平下降,治疗48周后治疗组㊁对照组血浆硫化氢水平均上升,但与健康对照组的水平仍有差异,说明慢性乙型肝炎肝纤维化患者通过肝康Ⅱ号联合抗病毒药物治疗提高了患者体内硫化氢的水平从而抑制肝星状细胞活化,缓解肝纤维化[28]㊂从上述研究结果来看,一定浓度的硫化氢可发挥抗肝纤维化的作用㊂2.5硫化氢对肝脏氧化应激的影响机体出现氧化应激是氧化与抗氧化反应相互作用失衡的结果,可造成蛋白质分泌增加,中性粒细胞浸润,并产生大量氧化中间产物㊂研究表明,氧化应激与非酒精性脂肪性肝病㊁肝纤维化等有紧密的联系㊂如有人研究非酒精性脂肪性肝病患者体内酶和非酶抗氧化剂㊁氧化还原稳态和氧化损伤的变化㊂结果发现早期和晚期非酒精性脂肪性肝病患者血中超氧化物歧化酶㊁谷胱甘肽过氧化物酶㊁谷胱甘肽还原酶活性及还原型谷胱甘肽㊁丙二醛㊁D N A和R N A氧化损伤等水平均显著高于对照组[29]㊂资料显示,硫化氢可清除活性氧,上调内源性抗氧化系统,发挥抗氧化应激与保护组织的作用[30]㊂硫化氢在线粒体损伤后有保护氧化呼吸链㊁稳定细胞色素C氧化酶活性及氧化磷酸化反应的作用,从而保证A T P的生成[31]㊂赵世印等研究肝康Ⅱ号对慢性乙型肝炎肝纤维化患者硫化氢浓度的影响㊂结果发现慢性乙型肝炎肝纤维化患者硫化氢水平下降,治疗后血浆硫化氢水平上升㊂乙型肝炎病毒是诱发肝纤维化的启动因素,而硫化氢可提高抗氧化能力,从而减少氧化应激损伤,起到抗肝纤维化的作用[28]㊂有人研究硫化氢对大鼠甲氨蝶呤肝毒性的作用及可能机制㊂甲氨蝶呤是一种常用的抗癌免疫抑制剂,可引起氧化应激㊁炎症和细胞凋亡等肝毒性㊂结果显示,硫化氢能显著降低大鼠血清丙氨酸氨基转移酶㊁肝细胞丙二醛㊁白细胞介素-6㊁核因子κB p65㊁细胞色素C等水平,减轻甲氨蝶呤大鼠肝组织的病理损伤,显著增加大鼠肝脏总抗氧化能力和内皮型一氧化氮合酶;表明硫化氢通过抗氧化应激㊁抗炎㊁抗凋亡等途径发挥肝保护作用[32]㊂由此可知,硫化氢可能通过调控肝脏氧化应激反应,从而达到对肝细胞的保护㊂综上所述,随着对硫化氢的深入了解,其对肝脏的保护作用逐渐受到关注,例如硫化氢可参与肝脏脂代谢,调控非酒精性脂肪性肝病的发生发展,改善门脉高压㊁肝纤维化㊁氧化应激等,尽管其机制尚不完全清楚,但为今后的研究和防治提供了方向㊂目前已有一些硫化氢补充方法,如食物㊁药物等,但硫化氢容易受到影响,并且大剂量具有毒性㊂因此,在将来应加强对有效外源性硫化氢补充方法和剂量的研究,掌握其在机体中的作用机制,在为患者提供疾㊃9211㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.病治疗的同时,最大程度上降低其不良反应,为临床治疗肝脏相关疾病提供思路和方法㊂参考文献:[1] W uD D,W a n g D Y,L iHM,e t a l.H y d r o g e ns u l f i d ea san o v e lr e g u l a t o r y f a c t o r i n l i v e r h e a l t h a n d d i s e a s e[J].O x i dM e dC e l l L o n g e v,2019,2019:3831713.[2]S a k a i K,K a t s u m iH,K a m a n oK,e t a l.H e p a t i c a n d i n t r a h e p a t i ct a r g e t i n g o fh y d r o g e ns u l f i d e p r o d r u g b y b i o c o n j u g a t i o n[J].B i o l P h a r m B u l l,2019,42(2):273-279.[3]S z a b oC.At i m e l i n e o f h y d r o g e n s u l f i d e(H2S)r e s e a r c h:f r o me n v i r o n m e n t a lt o x i n t o b i o l o g i c a l m e d i a t o r[J].B i o c h e mP h a r m a c o l,2018,149:5-19.[4]郭晓华,张迁,李敏艳,等.硫化氢在肝脏脂代谢中的生物学功能[J].中国肝脏病杂志(电子版),2019,11(1):17-22. 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气体信号分子硫化氢与阿尔茨海默病的相关性研究进展
随 着 研 究 工 作 的 不 断 深 入 ， Ｏ世 纪 ９ ２ Ｏ年 代 以 后 ， 们 人
发 现 内 源 性 硫 化 氢 （ ） 泛 存 在 于 哺 乳 动 物 的 多 种 组 织 Ｈ ｓ广
样 蛋 白 （ 口 所 致 ＡＤ 动 物模 型 海 马 Ｌ Ａ） ＴＰ的 改 变 机 制 是 研 究 ＡＤ 脑学 习 记 忆 障ｒＳｄｓａｅ Ａ 的关 系 日益 Ａｌ ｉ ’ ｉ ｓ； Ｄ） ｈ ｍｅ ｅ
受 到 人 们 的 重 视 ， 且 在最 近 几 年 中 的 报 道 也 日渐 增 多 。 我 并
们 主 要 对 内源 性 Ｈｚ ｓ在 ＡＤ 的各 个 病 理 过 程 中所 发 挥 的 作
般情况下 ， 内源 性 Ｈ ｓ在脑 内 的 生理 浓 度 为 ５ ～ １０ Ｏ ６
ｇ ｏ／ 。其 主 要 由 胱 硫 醚一 ｍ ｌＬ 裂 解 酶 （ｙｔｔｉ ｉ －－ｙｓ， ｃｓ ｈｏ ｎ Ｔ１ａｅ ａ ｎｅ
Ｃ Ｅ 和 胱 硫 醚 一 成 酶 （ｙｔｔｉｎｎ＿ ｓｎｈ ｓ ， Ｂ ） Ｓ） 合 ｃｓａｈｏ ｉｅ ｙ ｔａｅＣ Ｓ 所 产 生 ， 均 以 含硫 的 氨 基 酸 如 Ｌ半 胱 氨 酸 等 为 底 物 。 同 时 ， 且 一 产 生 的 Ｈｚ ｓ还 对 Ｃ Ｅ 和 Ｃ Ｓ具 有 负 反 馈 调 节 作 用 。生 成 Ｓ Ｂ
Ｌ Ｐ。 内源 性 Ｈｚ Ｔ ｓ的浓 度 会 影 响其 诱 导 神 经 元 和 神 经 胶 质
细 胞 产 生 的 环 磷 酸 腺 苷 水 平 ， 为 ＮＭＤ 受 体 通 过 环 磷 酸 因 Ａ
腺 苷 级 联来 调 节 。 而 ＮＯ 及 Ｃ 能 激 活 鸟 苷 酸 环 化 酶 从 而 Ｏ
产生环磷酸鸟苷 。 ２ ２ 内源 性 Ｈ２ 神 经 细 胞 氧化 性 损伤 的保 护 作 用 ． ｓ对 ２ ２ １ 内源 性 Ｈｚ ． ． ｓ与 活 性 氧 自 由基 一 般 在 人 体 的 正 常 氧 化 代 谢过 程 中 ， 产 生 低 浓 度 的 自由 基 ， 是 如 果 产 生 的 会 但