原料药质量控制研究案例分析及技术要求(PPT91页)
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原料药质量研究与质量标准的建立ppt
自我介绍
毕业后~至今 在上海市药品检验所化学室工作 经历了 “1998年~2002年的强仿期”和
“2003~2006仿制药疯狂期” 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相 当于我国的中检所化药室）进修 2008年11月 ~ 2009年1月
借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
O
P OH
N
HO
OH
N
OH
P OH
O
对于降解杂质，应予以着重关注
1、杂质对照品进行定量测定。 D 简便易行、不受耐受性因素影响。 D 纯度无需特别高、只要能够得到准确纯度值即可。 D 资料中一定要提供该杂质对照品精制方法与质量标准。
容量分析法消耗样品量较大、高效液相法存在“同一波长下、 各物质校正因子的不同”之缺陷（此处着重讲述两法优缺点）。
) 创新药
◆ 质控
研发：有质量标准可参照的情况
(1) 尽可能获得质量标准 (2) 尽可能获得“参比原料”。 (3) 但千万不要迷信既有标准，在研究的基础上予 以理性、科学、辩证的分析。 国内申报时
讲述英国药典与进口质量标准案例 做DMF出口时
根据委托方要求、质量越优越好！
溶解度
会因结晶溶剂的不同导致结果的差 异性，一般不做硬性规定，酌情处理。 只是操作时样品一定要研细后进行。
仿制药有关物质研究思路
c. 如自制品中有超出质量标准限度值上的杂质，建 议继续进行工艺研究提纯，强烈不建议进行遗传毒 性研究法！
) 但如该杂质本身就是主成分制成制剂后在体内的主要
代谢物，且经查阅文献、证实无毒无副作用，则可根据实际 情况予以酌情放宽限度。（列举英国药典技术壁垒的实例）
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
• 工艺资料也是开展生产现场检查、日常 检查和变更申请的重要依据。
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
原料药质量研究PPT
制定质量标准
根据文献调研结果，结合企业实际情况，制定 原料药的质量标准。
试验设计
根据质量标准，设计试验方案，包括试验方法、 取样方法、检测指标等。
试验实施
按照试验方案进行试验，记录试验数据。
结果分析
对试验数据进行统计分析，评估原料药的质量特 性是否符合质量标准。
质量标准优化
根据结果分析，对原料药的质量标准进行优化和调整。
对试验数据进行准确的分析和 解释，避免主观性和偏见的影
响。
03 原料药的质量标准与注册 要求
原料药的质量标准
纯度要求
原料药应具有高纯度，无杂质和污染 物，以确保药物的安全性和有效性。
稳定性要求
原料药应具有良好的稳定性，在一定 条件下能够保持其化学结构和药效特 性。
安全性要求
原料药应无毒或低毒，不应对人体造 成伤害，且应无基因突变、致畸、致 癌等潜在风险。
质量控制与保证的流程
供应商评估
对供应商进行评估和审计，确 保供应商符合质量要求。
质量检验
对原料药进行质量检验，确保 原料药的质量符合标准。
制定质量标准
根据国家药品标准和行业标准， 制定适合企业实际情ຫໍສະໝຸດ 的质量 标准。生产过程监控
对原料药的生产过程进行监控， 确保生产过程中的质量控制。
不合格品处理
对不合格的原料药进行处理， 防止不合格品流入市场。
用于稳定性研究的样品应 具有代表性，能够反映该 批次原料药的整体质量情 况。
在实验过程中，应准确记 录各项数据，包括实验条 件、观察时间、检测指标 等，以便后续的数据分析 和结果评估。
通过对实验数据的分析， 评估原料药的质量变化情 况，并预测其有效期限。 同时，根据评估结果，确 定合理的包装、运输和储 存条件，以确保药品的安 全性和有效性。
根据文献调研结果，结合企业实际情况，制定 原料药的质量标准。
试验设计
根据质量标准，设计试验方案，包括试验方法、 取样方法、检测指标等。
试验实施
按照试验方案进行试验，记录试验数据。
结果分析
对试验数据进行统计分析，评估原料药的质量特 性是否符合质量标准。
质量标准优化
根据结果分析，对原料药的质量标准进行优化和调整。
对试验数据进行准确的分析和 解释，避免主观性和偏见的影
响。
03 原料药的质量标准与注册 要求
原料药的质量标准
纯度要求
原料药应具有高纯度，无杂质和污染 物，以确保药物的安全性和有效性。
稳定性要求
原料药应具有良好的稳定性，在一定 条件下能够保持其化学结构和药效特 性。
安全性要求
原料药应无毒或低毒，不应对人体造 成伤害，且应无基因突变、致畸、致 癌等潜在风险。
质量控制与保证的流程
供应商评估
对供应商进行评估和审计，确 保供应商符合质量要求。
质量检验
对原料药进行质量检验，确保 原料药的质量符合标准。
制定质量标准
根据国家药品标准和行业标准， 制定适合企业实际情ຫໍສະໝຸດ 的质量 标准。生产过程监控
对原料药的生产过程进行监控， 确保生产过程中的质量控制。
不合格品处理
对不合格的原料药进行处理， 防止不合格品流入市场。
用于稳定性研究的样品应 具有代表性，能够反映该 批次原料药的整体质量情 况。
在实验过程中，应准确记 录各项数据，包括实验条 件、观察时间、检测指标 等，以便后续的数据分析 和结果评估。
通过对实验数据的分析， 评估原料药的质量变化情 况，并预测其有效期限。 同时，根据评估结果，确 定合理的包装、运输和储 存条件，以确保药品的安 全性和有效性。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(PPT 53张)
按风险级别分类管理
第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等 第3类金属：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn等。
限度控制
残留溶剂 HS-GC 其他
3.2.S.4.5
有机杂质
互补方法
无机杂质 离子色谱
RP-HPLC GC-MS
ICP-MS
不同检测器 HPCE 梯度洗脱 HPTLC HPGPC
颜色控制
杂质谱分析的切入点
3.2.S.4.5
依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能得降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在 与检出 与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂 质异同 …
基本思路
以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。 根据有机化学原理，分析、甄别API合成、纯化和贮藏过程中可能产生实际和潜在的含 有相同结构单元的杂质。
按风险级别分类管理
有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物
参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法，计算“每日最大允许暴 露量”（PDE）
解读与分析
赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正… 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素
3.2.S.5
标准品、对照品—系指用于药品鉴别、检查、含量测定的 标准物质。由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、 标定和供应（不包括色谱用的内标物质）。 标准品—系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或 效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其他用途的标 准物质称为对照品。 标准品、对照品的建立或变更批号时，应与国际标准品或 原批号标准品、对照品对比，并经过协作标定和一定的工 作程序进行技术审定。 材料均匀、性能稳定、量值准确…
原料药的质量管理 PPT课件
原料药质量管理的基本要点
理解原料药质量对于制剂质量的
重要性 理解原料药杂质控制的重要性 正确理解合格原料药的含义
5
原料药质量对于制剂质量的重要性
原料药质量
原料药对其预定用途的适用性， 包括鉴别、规格和纯度等属性
6
原料药质量对于制剂质量的重要性
原料药质量对制剂质量的影响
粒径
应对工艺进行充分研究
应进行验证 应注意因变更带来的产品变化
杂质 产品的质量和安全性
必要时应向药监部门申请批准
应事先与客户沟通
28
工艺变更的管理示例
某企业改变某物料的
生产工艺，未事先通 知客户（制剂生产 商），造成客户生产 不出合格的产品，经 济损失超过二千万元
29
发酵用菌种的管理
独立于生产部门 同时履行QA和QC职责 形式根据组织机构的规模的确定
21
质量部门的职责
参与所有与质量有关的工作
审核和批准所有与质量有关的文件
不得委派给他人
22
质量部门的职责
所有原料药的放行和否决，外销中间
体的放行和否决 建立原材料、中间体、包装材料和标 签的放行或否决系统 在决定原料药放行前，审核已完成的 批生产记录和实验室控制记录中的关 键步骤 对产品质量进行回顾分析
确保记录完成并已签名 质量部门审核批生产记录的关键 步骤和实验室控制记录 重新包装贴签的中间体或原料药 应重新审核放行
34
中间体和原料药的放行
GMP检查中发现的相关缺陷
现场检查时，无法出示钠盐鉴别 用铂丝，无鉴别检验用试液的配 制记录，但产品批检验记录中均 有鉴别项记录 3批A原料药成品检验出现有关物 质不合格后，未按偏差处理文件 规定执行
原料药工艺研究案例分析ppt课件
15
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
药品(西药)质量研究与质量标准制定的技术要求PPT课件
含量限度，除用“效价测定”的抗生 素或生化药品采用效价单位表示外，其他 用“含量测定”的药品均以含有效物质的 百分数表示。含量限度一般应规定有上、 下限，其数值一般应准确至0.1%，当含量 的高限不得超过101.0%时，可不写出上限。
含量限度的百分数均系指重量百分数， 不必写上“（g／g）”，但对液体或气体药 品，其含量百分数之后应加注“（g／g）” 或“（ml／ml）”，使之更为明确。
非水法）的品种，均应在原料药的性状项下增订“吸收系数”
用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时测定2份，
应尽可能采用其制剂的含量测定中的条件，使原料药的含量
标准能与其制剂相适应。所用溶剂，除应满足该物质光学特
性的需要外，还应考虑“易得、价廉、低毒”的原则，避
免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对于极性化合物，水 是一种廉价的溶剂，也可考虑用0-1mol/me氢氧化钠溶液或
129.5℃ 130℃
129℃
129℃
吸收 系数 E 1％
556
555
558
554
比旋度 ＋56.3° ＋56.7° ＋56.4° ＋56.8°
六、鉴别
鉴别试验，要求专属性强， 灵敏度高，重现性好，操作简便、 快速的方法。
常用的有以下三类：
1、化学反应
选择功能团专属化学反 应，包括显色反应、沉淀反 应、盐类离子反应。
缓冲液等，供试品溶液与制备要强调定量稀释；
我国创制的或只有文献记载，国内外 药典未收载的药品的吸收系数测定， 应 按照《中国药品标准操作规范》的方 法 ，应至少用五台不同型号的仪器测定，测 定的数据经统计学处理，其平均值确 定 为该品种的吸收系数，其限度范围一
般为平均值的±3%，E 1较％ 小时，也可 放宽至±5%，一般采用三位有效数。测 定结果可列表，见表3。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求幻灯片
原料药质量控制研究案例分析及技术要求幻灯片原料药是制药领域的重要组成部分，其质量控制是确保药物安全和疗效有效的关键环节。
本文将通过案例分析和技术要求的幻灯片介绍原料药质量控制的研究。
案例分析：1.案例一：原料药质量不符合标准情况：制药公司所使用的原料药A在质量检验过程中发现不符合国家标准。
分析：-原料药A供应商可能存在质量控制问题，需要与供应商沟通并寻求解决方案。
-检查原料药A的质量控制流程，包括采购、储存和使用前的检验等环节，确定是否存在不足之处。
-经过测试发现，原料药A的含量和纯度不符合标准，可能是由于供应商生产过程中的不规范操作或储存不当导致。
解决方案：-与供应商合作，确保其生产过程符合质量管理要求，并建立长期的合作关系。
-对原料药A进行进一步的研究和检验，并制定相应的质量控制策略，确保其质量符合标准。
-加强对原料药的质量控制流程的监控，确保原料药的质量稳定和可靠。
2.案例二：原料药质量变异较大情况：制药公司所使用的原料药B在质量检验过程中发现存在较大的质量变异。
分析：-原料药B可能存在供应商不稳定因素或制造过程中的质量波动问题。
-检查原料药B的质量检验和生产过程，确定是否存在操作不规范或设备不稳定等问题。
-经过分析发现，原料药B的质量变异可能与原料采购渠道和供应商质量控制标准的不一致有关。
解决方案：-与供应商合作，建立稳定的供应关系，并与其共同制定质量标准。
-对原料药B进行进一步的分析和检验，确定质量变异的原因。
-优化生产过程并引入先进的生产设备，确保原料药B的质量稳定。
技术要求：1.准确的质量检验方法：确保对原料药的质量进行精确、可靠的检验，如高效液相色谱仪、气相色谱仪等。
2.合理的质量控制流程：建立完善的质量控制流程，包括采购、储存、检验和使用前的环节，确保原料药质量的稳定和可靠。
3.供应商管理：与供应商建立长期稳定的合作关系，并与其共同制定质量标准和质量控制要求，确保原料药的稳定供应。
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准分析方法 方法的描述
技术要求1
检测操作规程和关键点细化、具体，保证分 析结果准确、可靠、重现。
分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、
干燥失重、重金属、炽灼残渣等） 有关物质、含量：HPLC法或TLC法 残留溶剂：GC法 多种方法的互补性
案例分析
盐酸伐昔洛韦 TLC法—中间体E、副产物F、G HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量
分离度效能比较
新方法与USP方法杂质检出效能比较
杂质控制针对性
国内外药典、国家标准最高要求
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
技术要求
放行标准 企业内控标准 货架标准 批准或拟定的法定标准 放行标准高于货架标准 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要
求 质控水平不低于国内外同品种法定标准
案例分析
案例分析
案例分析
技术要求
物料来源及质控 关键步骤及中间体质控 原料药晶型 粒度
原料药-物料控制
起始原料： 来源可商业化（2-3家供应商） 内控标准及验证 合成工艺 残留溶剂 潜在杂质
杂质
技术要求2
单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不
是非活性的酸根或金属离子部分
NaOH中和滴定法 Or
高氯酸非水滴定法
分析方法的验证3.2.S.4.3
基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱
技术要求
方法建立 说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依
溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用
3.2.S.2.3物料控制
其他物料的质控
溶剂质控
原料药-关键中间体
关键工艺 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大
影响，设备参数、生产能力 关键工艺步骤及参数需控制 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条
杂质检查：典型图谱分析并标注
线性：检测响应值与待测物质量之间成正比 例关系的程度。
范围:检测方法能达到一定精度、准确度和 线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供 试液浓度
灵敏度
试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限
直观评价、信噪比、响应值的标准差 和斜率
准确度准确度
准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度 已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、
晶型 长期留样及加速试验晶型比较 方法电镜、X-粉末衍射
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
药品质量-CMC研究核心
பைடு நூலகம்
有效期确定
工艺研究
结构研究
贮藏条件
药品质量
特性研究
包材选择
质量标准
质量控制内容
3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本内容 技术要求
质量标准-基本内容3.2.S.4.1
原料药质量控制技术 要求学习体会
天津药物研究院 2013.7.2
主要内容
原料药质量控制的意义 原料药质量控制内容 对照品来源及质量标准 稳定性研究 总结
原料药质量控制的意义
药品质量确保安全性有效性内在品质关键 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术
指标体系
质量标准终点控制、生产过程控制相结合内 容
重复性、中间精密度 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果
不受影响的承受程度。 HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家
或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测 溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。 TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用 性。
校正因子的研究、验证与使用
校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质 （主成分）的绝对定量校正因子之比。 校正因子=(A/C)主成分/ (A/C)杂质
根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同检测项目有不同的验 证要求。
方法学验证项目与内容
专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定
量限、耐用性、系统适用性等。 灵敏度 准确度 精密度
专属性
鉴别—确证化合物特征性，能与可能共存物或 结构相似化合物区分。
控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定 杂质及总杂质
进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量 杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与 总杂控制
无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构 依据和可归属母体化合物或侧链有关物质， 应有方法可控
潜在杂质在成品中检测汇总
方法学验证一般原则
原则上各检测项目的分析方法，均需要进行 方法验证。
件等 中控方法 反应终点、中间体质控及简单验证 质控HPLC测定含量，制定限度 杂质来源和去向
案例分析
工艺流程图
工艺描述-工艺参数
工艺描述
工艺研究及主要参数风险评估
中间体1有机杂质列表分析
中间体1小试质控
中间体1内控标准
原料药-晶型
不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究 晶型稳定性研究 研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定
技术要求1
检测操作规程和关键点细化、具体，保证分 析结果准确、可靠、重现。
分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、
干燥失重、重金属、炽灼残渣等） 有关物质、含量：HPLC法或TLC法 残留溶剂：GC法 多种方法的互补性
案例分析
盐酸伐昔洛韦 TLC法—中间体E、副产物F、G HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量
分离度效能比较
新方法与USP方法杂质检出效能比较
杂质控制针对性
国内外药典、国家标准最高要求
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
技术要求
放行标准 企业内控标准 货架标准 批准或拟定的法定标准 放行标准高于货架标准 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要
求 质控水平不低于国内外同品种法定标准
案例分析
案例分析
案例分析
技术要求
物料来源及质控 关键步骤及中间体质控 原料药晶型 粒度
原料药-物料控制
起始原料： 来源可商业化（2-3家供应商） 内控标准及验证 合成工艺 残留溶剂 潜在杂质
杂质
技术要求2
单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不
是非活性的酸根或金属离子部分
NaOH中和滴定法 Or
高氯酸非水滴定法
分析方法的验证3.2.S.4.3
基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱
技术要求
方法建立 说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依
溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用
3.2.S.2.3物料控制
其他物料的质控
溶剂质控
原料药-关键中间体
关键工艺 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大
影响，设备参数、生产能力 关键工艺步骤及参数需控制 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条
杂质检查：典型图谱分析并标注
线性：检测响应值与待测物质量之间成正比 例关系的程度。
范围:检测方法能达到一定精度、准确度和 线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供 试液浓度
灵敏度
试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限
直观评价、信噪比、响应值的标准差 和斜率
准确度准确度
准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度 已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、
晶型 长期留样及加速试验晶型比较 方法电镜、X-粉末衍射
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
药品质量-CMC研究核心
பைடு நூலகம்
有效期确定
工艺研究
结构研究
贮藏条件
药品质量
特性研究
包材选择
质量标准
质量控制内容
3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本内容 技术要求
质量标准-基本内容3.2.S.4.1
原料药质量控制技术 要求学习体会
天津药物研究院 2013.7.2
主要内容
原料药质量控制的意义 原料药质量控制内容 对照品来源及质量标准 稳定性研究 总结
原料药质量控制的意义
药品质量确保安全性有效性内在品质关键 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术
指标体系
质量标准终点控制、生产过程控制相结合内 容
重复性、中间精密度 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果
不受影响的承受程度。 HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家
或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测 溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。 TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用 性。
校正因子的研究、验证与使用
校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质 （主成分）的绝对定量校正因子之比。 校正因子=(A/C)主成分/ (A/C)杂质
根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同检测项目有不同的验 证要求。
方法学验证项目与内容
专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定
量限、耐用性、系统适用性等。 灵敏度 准确度 精密度
专属性
鉴别—确证化合物特征性，能与可能共存物或 结构相似化合物区分。
控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定 杂质及总杂质
进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量 杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与 总杂控制
无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构 依据和可归属母体化合物或侧链有关物质， 应有方法可控
潜在杂质在成品中检测汇总
方法学验证一般原则
原则上各检测项目的分析方法，均需要进行 方法验证。
件等 中控方法 反应终点、中间体质控及简单验证 质控HPLC测定含量，制定限度 杂质来源和去向
案例分析
工艺流程图
工艺描述-工艺参数
工艺描述
工艺研究及主要参数风险评估
中间体1有机杂质列表分析
中间体1小试质控
中间体1内控标准
原料药-晶型
不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究 晶型稳定性研究 研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定