线粒体与帕金森病

线粒体与帕金森病
主讲：
什么是帕金森病？
□ 帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称"震 颤麻痹"、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发 病。 □ 是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥ 65 岁人群中，1%患有此病；在>40岁人群中则为0.4%. ——本病也可在儿童期或青春期发病。
□ 遗传因素
决定线粒体酶复合体的基因发生突变→复合体Ⅰ活性 ↓→线粒体功能障碍
线粒体 呼吸链
□ 内外环境因素
1、毒物 如百枯草、某些杀虫剂、DHBT-1等→复合体 Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍 2、衰老及氧化应激 衰老→黑质-纹状体通路上的氧化 应激↑→自由基和活性离子↑→损害mtDNA→复合体Ⅰ 活性↓→线粒体功能障碍
帕金森病的研究历史
□ 1817年英国医师James Parkinson 首次报道了 “震颤麻痹”——并未将帕金森病与其他以“震颤” 和“麻痹”为主要临床特征的疾病区分开来 □ 1868年Jean Martin Charcot 提出将该病更名 为“帕金森病”——补充了一项重要体征“肌强 直”，并明确提出该病为一个独立的疾病 □ 1913年，Lewy等发现帕金森病患者脑内有嗜酸 性包涵体(Lewy body)。 □ 1919年证实其病理损害主要在黑质。
Hale Waihona Puke 线粒体呼吸链（主、次）广泛研究发现PD患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。
线粒体功能障碍导致 黑质细胞死亡的机制
□能量衰竭
只有当机体产生足够的能量，细胞才能维持正常的代 谢 酸中毒 糖酵解 ↑ 黑 +、 Na 细 ATP 质 ‐ 细胞内外 Cl 胞 合成 细 离子失衡 内流 水 障碍 胞 肿 ↑ 死 亡 2+ 2+-ATPase Ca Ca 内流 功能丧失
√ 大量研究发现线粒体呼吸链抑制剂（如：MPP+） 可以导致黑质细胞的凋亡
√ PD患者黑质细胞中线粒体功能障碍可能会引 起黑质细胞的凋亡
总
□ 遗传因素 □ 内外环境因 素
结
线粒体 功能障碍
帕金 森病
黑质细 胞死亡
□ 能量衰竭 □ 氧化应激增 加 □ 细胞凋亡
Thanks!
线 粒 体 功 能 障 碍
□ 氧化应激增加
线粒体呼吸链是体内产生自由基的主要场所，呼吸链 中任何部位受到抑制都会使自由基生成增多
酶复合体 Ⅰ异常 损害 自由基↑ 损 害 能量合 成障碍 mtDNA 细胞死亡 细胞膜和 溶酶体膜
□ 细胞凋亡
尽管PD患者黑质细胞死亡的确切机制尚不清楚，但 越来越多的证据表明PD患者存在黑质细胞的凋亡。
mtDNA易发生突变
□ 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重 叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域 □ mtDNA缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护， 加之mtDNA位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而 发生突变
酶复合体Ⅰ 膜结构和功能受到损害，活性↓
□ 呼吸链中最大的复合 体 含有7个由mtDNA编码的亚单位 □
帕金森病的主要表现
静止性震颤
肌强直
运动迟缓
姿势和步态 异常
尚不清楚
线粒体功能障碍 发病机制
帕金森病的发病机 制 是什么导致了线粒
体功能的障碍呢？ 中脑黑质致密 部多巴胺神经 元选择性变性 死亡、纹状体 多巴胺减少
线粒体功能障碍
线粒体功能障碍为 什么会导致黑质细 胞的死亡呢? 帕金森病
PD患者线粒体功能异常的原因
□ 1957年，Carls—son等制作出动物帕金森病模型， 并明确了帕金森病患者主要是由于多巴胺(DA)神经递质 所起的作用。 □ 1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等发现帕金森 病患者脑中纹状体和黑质的DA含量大幅度减少，试用 DA的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体DA含量而取 得成功，由此引出多巴替代疗法。 □ 1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森 病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂 等和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。 □ 80年代，人们应用单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂 来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。 □ 近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制 剂等药物，以求延缓DA的降解而加强多巴的疗效。