国产注射用头孢西丁钠质量评价

国产注射用头孢西丁钠质量评价肖慧;洪建文;彭洁;武建卓;陈冬妮;陆江赢;罗嘉琳【摘要】Objective To evaluate the suitability of statutory standard and the quality of cefoxitin sodium for injection of different domestic manufacturers.Methods According to the general requirements of national assessment programs,the standard methods combined with exploratory researches were used to evaluate the quality of cefoxitin sodium for injection.Results According to the statutory standards for the examination of the 227 batches of samples,the unqualified rate was 6.6％.The main unqualified items for the solution was the clarity,the color,and bacterial endotoxin.The results showed that the content of the individual impurities was correlated with the color of the solution,and the amount of the polymer was correlated with the color of the solution.It is necessary for the current standard to include the related substances II (polymer) inspection items,to revise the related substances limit,the color of the solution and content limit,and the water determination method.Conclusion At present the overall quality of cefoxitin sodium for injection is not satisfactory.Starting from the integrity of the test project,the rationality and validity of the test method,current standards should be further improved to ensure quality control.%目的评价国内不同厂家生产的注射用头孢西丁钠的质量现状及存在问题.方法按照国家评价性抽验计划总体要求,采用法定检验方法结合探索性研究进行样品检验,统计分析检验结果.结果按法定标准检验抽取的227批次样品,不合格率为6.6％,主要不合格项目为溶液的澄清度与颜色,不合格项目涉及安全性项目细菌内毒素.探索性研究表明个别杂质的含量、聚合物的量与溶液的颜色有一定的相关性;建议现行标准增加有关物质II(聚合物)检查项,修订有关物质限度,修订溶液颜色和含量限度,修订水分测定方法.结论目前国内的注射用头孢西丁钠的总体质量一般,存在不合格产品集中企业;从检验项目的完整性、限度制定的合理性和检测方法的有效性出发,现行标准应进一步提高,以保证该药物的有效和安全.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(042)006【总页数】6页(P470-475)【关键词】注射用头孢西丁钠;杂质谱;有关物质;评价性抽验;质量分析【作者】肖慧;洪建文;彭洁;武建卓;陈冬妮;陆江赢;罗嘉琳【作者单位】广东省药品检验所,广州510180;广东省药品检验所,广州510180;广东省药品检验所,广州510180;广东省药品检验所,广州510180;广东省药品检验所,广州510180;广东省药品检验所,广州510180;广东省药品检验所,广州510180【正文语种】中文【中图分类】R918.1头孢西丁为头霉素类抗生素，属第二代头孢菌素，1974年由美国默沙东公司开发上市。

头孢西丁对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β-内酰胺酶性质；临床主要用于细菌所致的呼吸道、泌尿道、骨、关节、皮肤和软组织及腹内感染等[1]，最主要的不良反应为皮疹等变态反应，发生症状相对较轻。

头孢西丁钠的合成路线主要有3条：(1)以头孢噻吩酸或钠盐为原料，先修饰7-ACA的C3位上的侧链，然后修饰C7位氨基侧链[2]；(2)以头孢噻吩酸或钠盐为原料，先修饰7-ACA的C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链[3-4]；(3)以7-MAC(7α-甲氧基-7β-氨基头孢烷酸)为原料，先修饰C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链[5]。

注射用头孢西丁钠由头孢西丁钠原料直接无菌分装制成，因此其原料的质量直接影响制剂的质量。

目前国内至少有32个企业生产销售注射用头孢西丁钠，原料涉及5个生产企业；各级医疗机构普遍使用，2011—2015年注射用头孢西丁钠的销售金额均为抗感染用药的前10位(未发表资料)，因此其产品质量对公众用药的安全影响较大。

中国食品药品检定研究院2013年组织对国内市场上的注射用头孢西丁钠进行评价性抽验，旨在客观地评价国内药品的质量现状；分析产品的主要质量问题，进而明确产品质量提高的方向[6]。

本文依据现行药品质量标准的检验结果结合探索性研究，对国内市场上的注射用头孢西丁钠产品质量进行了系统地分析研究，并提出对现行药品标准改进的建议。

1.1 仪器 Agilent1100液相色谱仪，Agilent 1260 Series高效液相色谱仪，Agilent 6460 Triple Quad LC/MS，Agilent MassHunter工作站；瑞士Metrohm 787KF/703卡氏水分测定仪；YB-2型澄明度测定仪。

1.2 试药头孢西丁对照品(130572-201102，95.1%)由中国食品药品检定研究院提供；杂质对照品头孢噻吩内酯(EP8.0的杂质C)[7]及7α-甲氧基头孢噻吩酸，均由企业提供；来自国内32个生产企业的227批注射用头孢西丁钠均为2013年国家评价性抽验样品；磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甲酸和乙腈为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

2.1 法定检验根据各厂家药品批准文号信息，按2010年版《中国药典》或国家食品药品监督管理局标准(局颁标准)进行法定检验。

2.2 探索性研究根据法定检验结果，结合文献检索情况，围绕着药品安全性、有效性和质量标准的可控性，进一步开展有关物质、聚合物和水分等项目的探索性研究。

2.2.1 聚合物测定参照局颁标准[8]测定头孢西丁钠中的聚合物。

色谱条件：用球状蛋白色谱用亲水硅胶(分子量使用范围1000～10000)为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH7.0)[0.005mol/L磷酸氢二钠溶液-0.005/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]-乙腈(95:5)为流动相，流速为0.7mL/min，检测波长为233nm，柱温为25℃。

取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

2.2.2 胶塞相容性试验3.1 法定检验结果按现行质量标准检验，227批注射用头孢西丁钠样品212批合格，合格率为93.4%，不合格率为6.6%，不合格项目等见表1。

由表中可见，溶液的颜色不符合规定涉及6个厂家共12批次样品，占不合格总数的80%，为主要不合格项目；性状检查不符合规定的样品，溶液的颜色也不符合规定，说明样品性状与溶液的颜色密切相关；由表1还可见，不符合规定的产品集中于B企业，提示企业的质量意识影响产品质量。

3.1.1 溶液的颜色本次评价性抽验不符合规定项目主要为“溶液的颜色”。

文献报道头孢菌素与西林瓶中氧气发生的氧化反应是影响溶液变色的主要原因[9-10]；通过对制剂生产工艺的分析认为，样品性状与溶液颜色偏高的主要原因可能与生产中对充氮环节的控制有关，是制剂瓶中残氧量偏高所致。

另该品种质量极易受贮藏条件的影响。

按要求注射用头孢西丁钠的贮藏条件为凉暗干燥处。

检验中发现，同一厂家的相同批号样品，由江西和黑龙江抽样的产品，溶液的颜色差异显著，前者5瓶样品中3瓶相当于Y8，2瓶介于Y9～Y10；后者1瓶相当于Y7，4瓶介于Y6～Y7。

提示样品受运输和贮藏等条件的影响较大。

《中国药典》2010年版规定，样品溶液颜色不得深于黄色或黄绿色8号标准比色液，BP2013规定，溶液的颜色不得深于5号标准比色液(相当于《中国药典》的Y2～Y3/YG2)。

可见中国药典2010年版对溶液的颜色限度较宽；在抽验的227批注射用头孢西丁钠样品，26批可以达到BP2013标准，提示国内产品质量依然有提高的空间。

3.1.2 细菌内毒素227批样品中B厂有3批制剂细菌内毒素检查不符合规定。

虽然3批样品的原料均来源于同一厂家，采用无菌原料直接分装的药品其细菌内毒素不符合规定可能与制剂生产过程中玻璃瓶、胶塞等的环节的控制不当有关，也可能是原料的污染有关，但按GMP要求，原料进厂首先应进行检验，只有原料符合规定的产品才能用于制剂生产。

因此，制剂中细菌内毒素不符合规定，提示制剂企业的GMP出现问题，对其应进行专项监督检查。

3.1.3 含量测定227批样品中仅1批样品的含量按无水物计为92.0%，虽然中国药典2010年版的限度为89.5%，但由于其执行国家食品药品监督管理局YBH17442006标准(限度为92.7%)，故判定为不符合规定。

本次抽验样品按无水物计均值为93.3%，分布图见图1，其中约84%的样品按无水物计含量在92.7%以上；提示《中国药典》2010年版的的含量限度偏低。

3.2 探索性研究结果针对国产注射用头孢西丁钠的生产和质量现状，对其杂质谱、聚合物和水分进行研究，以进一步评价各生产企业产品的质量。

3.2.1 杂质谱分析比较头孢西丁钠的杂质谱有利于评价不同企业产品的质量。

按照《中国药典》2010年版头孢西丁钠有关物质项下的色谱条件进行测定[11]，得到各企业产品杂质谱分布情况，其典型的色谱图见图2。

注射用头孢西丁钠共存在14个杂质，其主要杂质(杂质含量≥0.05%)有5个[12]，分别为杂质1，杂质6(去甲酰胺基头孢西丁和EP8.0的杂质A)、杂质7、杂质8和杂质12(7α-甲氧基头孢噻吩酸)。