肝豆状核变性患者ATP7B基因8、12号外显子突变的DNA分析
肝豆状核变性的诊断指标
HLD治療
一、金屬絡合劑 1、D－青黴胺（PCA） 劑量：成人250mg/d～1000-
2000mg/d兒童20MG～30MG/KG/D 用法：飯前0.5h, 飯後2h
2、二巰基丁二酸（DSMA）、二 巰基丁二酸鈉（Na-DMS）
HLD治療
對症治療 震顫：安坦 左旋多巴 舞蹈病：氟呱啶醇 痛性強直發作：卡馬西平 保肝 ：肝太樂、維生素C 精神症狀：抗精神病藥物治療
肝豆狀核變性的診斷 指標評價和治療
實驗室檢查
血清銅藍蛋白 正常值： 男性2.4092＋0.3864 mol/L(1.6667～ 3.3637 mol/L), 女性2.3713+0.2727mol/L(1.9698～ 2.644 mol/L)
25～40mg/dl（中山醫科大學）
引起血清銅藍蛋白降低的疾病： Wilson病 Menkes捲髮綜合征 產生低蛋白血症的各種疾病
血清銅氧化酶測定
正常值 兒童男0.21-0.76OD，女 0.30-0.75OD; 成人男0.26-0.59OD, 女0.255-0.647OD.
我院現在使用國際單位表示 204～ 280Iu/L
HLD血清銅氧化酶的測定結果
HLD銅氧化酶值為0.070_+0.049OD,較 正常對照組約低10倍。
24小時尿銅測定
正常值9.8～37.6 g/24h HLD組2oo～400 g/24h 尿銅增高的疾病 ：HLD、膽汁性肝
硬變、嚴重蛋白尿的腎病綜合征、 急性銅中毒、金屬絡合劑的應用。
腦脊液銅測定
正常值1.694～1.766 mol/L （10.76～ 11.22 g/dl ）
肝豆狀核變性患者 4.66～6.48 mol/L （29.61～41.18 g/dl ）
肝豆状核变性的基因诊断及治疗
肝豆状核变性的基因诊断及治疗ATP7B基因及其突变WD的致病基因为ATP7B位于13号染色体长臂(13q14.3), 长约7.5kb，含21个外显子，编码P型铜转运三磷酸腺苷酶，其功能主要是负责铜转运，当基因发生突变时使其功能减弱或丧失，从而使铜离子在特定的器官和组织沉积而致病［2］。
ATP7B 蛋白主要表达于肝、肾、胎盘组织当中，不同组织中，ATP7B基因具有不同的剪接方式［3］。
ATP7B蛋白符合P型铜转运三磷酸腺苷酶的一般结构特点，具有TGEA模序、DKTG1模序、TGDN模序，以及连接ATP结合区与参加阳离子结合和转导的跨膜区的保守功能域MVGDGVNDSATP7B蛋白的N-端具有6个铜结合模序(GMTCXXC)目前报道的ATP7B基因突变超过千种，其中80浓上为替代突变(substitution) 。
这些突变中，有的导致基因功能缺失，有的降低蛋白活性，有的甚至产生毒性。
不同的人群，基因突变的分布明显不一致。
基因突变的检测方法目前主要有三类方法，一类检测点突变及小片段的插入、缺失突变，一类检测大片段的缺失改变，最后是连锁分析。
针对点突变最常用的检测方法为直接基因测序或者DGG、E SSCP DHPLC HRM等基因筛查方法联用基因测序，对ATP7B基因的21 个外显子进行检测。
Slavka Vrabelova 等研究了200 个不同白人家系（捷克173，斯洛伐克27）的227位患者，发现在所有检测到的突变类型中，最常见的为His1069Gln ，占57%，其它常见的还有3404delC、Trp779C、Arg778Gly。
Manoj S. Nanji 等对21个不同的日本人患者家系进行基因检测，发现了28种不同的单倍体型，在所有发现的致病等位基因，出现最多的为Arg778Leu，占12% 然后为一种移码突变，1299insC ,占7.1%, 然后为Pro992Leu[4] 。
Chloe Miu Mak 等研究了65 个不同家系的香港中国人患者，发现其中最为常见的突变为Arg778Leu，占17.3%, Pro992Leu，占13.4%，I1148Thr，占8.7%，Thr1178Ala，占5.5%[1] 。
肝豆状核变性ATP7B基因外显子突变研究
删 ，Ｘ“Ｚ ｕ，Ｚ ａ ｇＹ 知 ，Ｌ ｕＱ ，Ｆ ｎ ｍｉｇ，Ｌ ｕＴ ｉ ｕ ｎ ｈ ｈｎ ｉ ｉ ｉ ａ ｇ Ｘｕ ｎ ｉ ａｓ ａ ｇ，Ｃ ｕＬ ｎ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｆ ｈ ｈ ａ ． ｅａｔ ｔ ｍｅ ｏ Ｎｅｒｌｇ Ａｆ ｉａｅ ｓｉ ｌ ｆＧｕｙ ｎ ｄｃｌ ｏｌｇ ， ｕｙ ｎ ５ ０４ Ｇ ｉｈ ｕ Ｃ ｉ ． ｕｏｏ ｙ， ｆｌ ｔ Ｈｏｐｔ ｉａ ｇＭｅ ｉ ｌ ｅ Ｇ ｉａ ｇ ５０ ０ ， ｕｚｏ ， ｈｎ ｉ ｄ ａｏ ａＣ ｅ ａ
ｏ １ ｆ ｎ ４ｏ ＡＴＰ Ｂ ｇ ｎ ｙｐ ｌｍｅ ｓ ｈ ｉ ｅ ｃｉｎ （ ＣＲ） ＣＲ ｒ ｄ ｃｓｗｅｅａ ａｙ ｅ ｙｄｒｃ ７ ｅ ｅｂ ｏｙ ｒ ｅｃ ａｎｒａ ｔ ａ ｏ Ｐ ．Ｐ ｐ ｏ ｕ ｔ ｒ ｌｚ ｄｂ ｉ ｔ ｎ ｅ ＤＮＡ ｓ ｑ ｅ ｃｎ ｉ ｒ ｎ ｌｚｄ ｔｅ ｃ ｒｅａｉｎ ｂ ｔ ｅ ｅ ｏｙ ｅ ａ ｄ ｐ ｅ ｏ ｙ ｅ ｅ ｕ ｎ ｉｇｗｈｃ ｗｅｅ ａ ａｙ ｅ ｈ ｏ ｌｔ ｅｗｅ ｎ ｇ ｎ ｔ ｐ ｎ ｈ ｎ ｔｐ ．Ｒｅｕ ｔ ７ ｖ ｒｏ ｓ ｈ ｏ ｓｌ ａ ｕ ｓ ｉ ｋｎ ｓｏ ｔｔｏ ｓｗｈｃ ｒ ｌ ｐ ｉｔｍｕ ｔ ｎ ｎ ｔ ｅｔｒｅｅ ｏ ｓｗｅ ｅｉｅ ｔ ｉｄ ｂ ｉｄ ｆｍｕ ａｉｎ ｉｈｗｅｅａｌ ｏｎ ｔ ｉ ｓｉ ｈ ｈ ｅ ｘ ｎ ｒ ｄ ｎ ｉｅ ｙ ＤＮＡ ｅ ｕ ｎ ａ ｏ ｆ ｓｑ ｅ— ｃｎ ．Ａｍｏ ｇ ｔｅ ，ｉｃｕ ｉｇ ｔ ｒｅｓｎ ｅｓｎ ｅｍｕ ａｉｎ ｎ ｏ ｒｍｉｓｓ ｎ ｅ ｍｕ ａｉｎ ．Ｃ ｍｐ ｒｄ ｉｇ ｎ ｈ ｍ ｎ ｌｄｎ ｈ ｅ ａ ｌ ｅ ｓ ｔｔ ｓ ａ ｄ ｆ ｕ ｓ ｅ ｓ ｔｔ ｓ ｏ ａｅ ｏ ｏ ｗｉｈ ｔ ｅ ａｉｎ ｓ ｅｗｅｎ ｈ ｍｕ ａｉｎ ｒｕ ｗｉｈ ｔ ｈ ｐ ｔｅ ｔ ｂ ｔ ｅ ｔ ｅ ｔｔ ｇ ｏ ｐ ｏ ｔ Ａｒ ７ ８ ｕ ｎ ｔｅ ｇ ７ Ｌｅ ａ ｄ ｈ ｍｕ ａｉｎ ｒ ｕ ｗ ｔ ｔｔ ｇｏ ｐ ｉ ｈ ｏ Ｔｈ ９ ５ ｅ ，ｔｅｃｉｉ １ｆ ｔｒ ｓｗｅ ｅｎ ｔｆ ｕ ｄ ｓｇ ｉ ｃｎ ｉ ｅ ｅ ｃ ｓｂ ｔ ｅ ｅ ｏ ｙ ｅ ａ ｄ ｐ ｅ ｏ ｒ３ Ｍ ｔ ｈ ｌ ｃ ｅ ｕ ｅ ｒ ｏ ｏ ｎ ｉｎｆ ａ ｔｄｆ ｒｎ ｅ ｗｅｎ ｇ ｎ ｔｐ ｎ ｈ ｎ — ｎ ａ ａ ｉ ｆ ｅ
儿童肝豆状核变性临床表型及ATP7B基因突变关联性分析
脑型肝豆状核变性患者临床特征及基因突变分析
基金项目：广东省中医药局面上项目基金资助（２０１８０３２０２３００１４）黄叶青 古玉梅 刁胜朋 刘爱群 洪铭范：广东药科大学附属第一医院 广东广州 ５１８０００脑型肝豆状核变性患者临床特征及基因突变分析黄叶青 古玉梅 刁胜朋 刘爱群 洪铭范 【摘 要】 目的 分析脑型肝豆状核变性病人的临床特点和基因突变的特点。
方法 收集２０１０年１月－２０２０年３月我院５６例脑型肝豆状核变性患者，分析发病年龄、病程、临床表现特点、血象、肝功能、腹部Ｂ超、颅脑磁共振、ＡＴＢ７Ｂ基因变异特点。
结果 ５６例脑型肝豆状核变性病人中发病年龄１１～２０岁３４例（６０ ７％），病程１～３年３５例（６２ ５％）；临床表现以震颤起病１６例（２８ ６％），构音障碍起病２４例（４２ ８％），伴有精神、性格障碍者５例（８ ９％）；５６例（１００％）２４ｈ尿铜＞１００μｇ；４５例（８０ ３５％）血清铜蓝蛋白低于０ ２ｇ／Ｌ；眼科裂隙灯下可见角膜Ｋ－Ｆ环阳性５６例（１００％），血细胞减少５例（８ ９％），转氨酶升高１２例（２１ ４％），５０例（８９ ２％）腹部彩超结果均有异常，４１例（７３ ２％）头颅磁共振有异常；４２例（７５％）患者检测出致病变异位点，表现为复合杂合突变或纯合突变，１４例（２５％）患者仅检测到单个突变位点。
所有致病变异中，Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ在本研究人群中等位频率最高，占２５ ９％（２９／１１２），其中３例为纯合突变；其次为Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ（１５／１１２）、Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２）、２３０４ｄｕｐＣ（５／１１２）、Ｐｒｏ９９２Ｌｅｕ（４／１１２），等位频率分别为１３ ４％、５ ３％、４ ５％、３ ６％。
结论 脑型肝豆状核变性患者临床表现多样，临床上对于类似患者要完善铜蓝蛋白、２４ｈ尿铜、角膜Ｋ－Ｆ环、腹部彩超、颅脑磁共振等相关检查，基因检测有助于提高早期诊断率。
【关键词】 肝豆状核变性；脑型；临床特点；基因突变 中图分类号：Ｒ７４２ 文献标志码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－３３２Ｘ．２０２１．０４．０４５Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｗｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅＨＵＡＮＧＹｅｑｉｎｇ，ＧＵＹｕｍｅｉ，ＤＩＡＮＳｈｅｎｇｐｅｎｇ，ＬＩＵＡｉｑｕｎ，ＨＯＮＧＭｉｎｇｆａｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１０ｔｏＭａｒｃｈ２０２０ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｇｅｏｆｏｎｓｅｔ，ｃｏｕｒｓｅｏｆｄｉｓｅａｓｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｂｌｏｏｄｉｍａｇｅ，ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｂｄｏｍｉｎａｌＢ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＡＴＢ７Ｂｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｍｏｎｇｔｈｅ５６ｐａｔｉｅｎｔｓ，３４（６０．７％）ｗｅｒｅａｇｅｄ１１ ２０，ａｎｄ３５（６２ ５％）ｗｅｒｅａｇｅｄ１ ３．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｔｒｅｍｏｒｉｎ１６ｐａｔｉｅｎｔｓ（２８ ６％），ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎ２４ｐａｔｉｅｎｔｓ（４２ ８％），ａｎｄｍｅｎｔａｌａｎｄｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎ５ｐａｔｉｅｎｔｓ（８ ９％）．５６ｃａｓｅｓ（１００％）２４ｈｕｒｉｎａｒｙｃｏｐｐｅｒ＆ＧＴ；１００ｕｇ；Ｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｏｆｃｏｐｐｅｒｃｙａｎｉｎｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎ０ ２ｇ／Ｌｉｎ４５ｃａｓｅｓ（８０．３５％）．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ５６ｃａｓｅｓ（１００％）ｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｎｅａｌＫ Ｆｒｉｎｇ，５ｃａｓｅｓ（８ ９％）ｗｉｔｈｈｅｍｏｐｅｎｉａ，１２ｃａｓｅｓ（２１ ４％）ｗｉｔｈｅｌｅｖａｔｅｄａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，５０ｃａｓｅｓ（８９ ２％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌａｂｄｏｍｉｎａｌｃｏｌｏｒｄｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄ４１ｃａｓｅｓ（７３ ２％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌｃｒａｎｉａｌＭＡＧＮＥＴＩＣｒｅｓｏｎａｎｃｅ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ４２ｐａｔｉｅｎｔｓ（７５％），ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇａｓｃｏｍｐｌｅｘｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｏｒｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｏｎｌｙａｓｉｎｇｌｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ１４ｐａｔｉｅｎｔｓ（２５％）．Ａｍｏｎｇａｌｌｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓ，Ａｒｇ７７８Ｌｅｕｈａｄｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｍｅｄｉｕｍｆｒｅｑｕｅｎｃｙｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒ２５ ９％（２９／１１２），ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ３ｃａｓｅｓｗｅｒｅｈｏｍｏｚｙ ｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ（１５／１１２），Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２），２３０４ｄｕｐＣ（５／１１２）ａｎｄＰｒｏ９９２Ｌｅｕ（４／１１２）ｗｅｒｅｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙＩｌｅ１１４８Ｔｈｒ，Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２），ｗｉｔｈｔｈｅａｌｌｅｌｉｃｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆ１３ ４％，５ ３％，４ ５％ａｎｄ３ ６％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴｈｅｒｅａｒｅｖａｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｉｍｐｒｏｖｅｒｅｌａｔｅｄｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｃｏｐｐｅｒｃｙａｎｉｎ，２４ｈｕｒｉｎａｒｙｃｏｐｐｅｒ，ｃｏｒｎｅａｌＫ Ｆｒｉｎｇ，ａｂｄｏｍｉｎａｌｃｏｌｏｒｄｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ａｎｄｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｆｏｒｓｉｍｉｌａｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｇｅｎｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｓｈｅｌｐｆｕｌｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＨｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＣｅｒｅｂｒａｌＣｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ；ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；ＧｅｎｅｔｉｃＭｕｔａ ｔｉｏｎｓ 【Ａｕｔｈｏｒ′ｓａｄｄｒｅｓｓ】 Ｔｈｅ１ｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１８０００，Ｃｈｉｎａ 肝豆状核变性（ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＨＬＤ），又称为ＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ（ＷＤ），是常染色体隐性遗传性疾病，因ＡＴＰ７Ｂ基因突变引起铜代谢障碍，主要以肝硬化和基底核变性为主要表现。
肝豆状核变性ATP7B基因突变的研究进展
肝豆状核变性ATP7B基因突变的研究进展黄艳;刘志峰【摘要】肝豆状核变性是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,由ATP7B基因突变引起,其临床表型受基因、年龄、饮食、种族、代谢等多种因素的影响.ATP7B基因突变以错义突变为主,最常见的突变类型为H1069Q和R778L.ATP7B基因突变可引起编码蛋白ATP7B的构象改变、表达减少及定位异常等,导致转运铜功能的减弱或缺失,引起铜在肝脏、脑等部位的沉积.目前,肝豆状核变性尚不能被彻底治愈,后期可进展成肝衰竭甚至死亡.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)009【总页数】5页(P1717-1721)【关键词】肝豆状核变性;ATP7B基因;基因突变【作者】黄艳;刘志峰【作者单位】南京医科大学附属儿童医院消化科,南京210008;南京医科大学附属儿童医院消化科,南京210008【正文语种】中文【中图分类】R725.9肝豆状核变性又称Wilson病，是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体单基因隐性遗传疾病，病变主要累及肝脏、脑、肾脏和角膜等部位，引起进行性加重的肝硬化、基底节损害、肾脏损害及角膜色素环等[1]。
肝豆状核变性由ATP7B基因突变引起，该基因编码铜转运P型ATP酶(copper-transporting P-type ATPase,ATP7B)。
ATP7B是一种表达在多器官的膜蛋白，主要功能是促进铜随血液及胆汁排泄。
当ATP7B 基因发生突变时，ATP7B在细胞内的定位发生改变，其转运铜能力下降，引起血清铜蓝蛋白合成减少、胆管排铜受阻。
过量的铜蓄积在体内，引起细胞坏死和器官损害，后期严重影响患者的生活质量，最终可引起死亡。
目前，肝豆状核变性的诊断主要依靠典型的临床表现、实验室检查及基因检测，治疗包括青霉胺、锌制剂和肝移植等。
早期诊断和早期干预对于延缓疾病的进展和预防不可逆的后遗症至关重要。
目前，肝豆状核变性的全球患病率大约为1/3万，在隔离人群(如撒丁岛)中，患病率可达1/1万[2-3]，中国香港汉族患病率高达1/5 400[4]。
儿童2型神经纤维瘤并肝豆状核变性一例报告并文献复习
·3JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, FEB. 2024,Vol.31, No.2, Total No.175【第一作者】许锦平，女，副主任医师，主要研究方向：小儿神经。
E-mail：**************【通讯作者】姚拥华，女，主任医师，主要研究方向：小儿神经。
E-mail：*****************·短篇论著·儿童2型神经纤维瘤并肝豆状核变性一例报告并文献复习许锦平 陈先睿 姚拥华* 白海涛厦门大学附属第一医院儿科，厦门大学附属第一医院儿科重点实验室，厦门大学医学院儿童医学研究所 (福建 厦门 361003)【摘要】目的 探讨1例2型儿童神经纤维瘤并肝豆状核变性的临床特点及基因突变情况。
方法 收集分析2型神经纤维瘤并肝豆状核变性患儿的临床资料及基因结果。
结果 患儿，男，5岁11个月龄，因不自主左眼睑下垂4天就诊，既往有眼球震颤、左侧内斜和视力下降。
DNA测序显示ATP7B基因存在复合杂合突变，该变异为已知致病突变，其中16号外显子上的c.3443T>C错义突变，遗传自表型正常母亲；12号外显子上的c.2804C>T错义突变，遗传自表型正常父亲。
NF2基因存在c.1009C>T(p.Gln337*)无义突变，该变异未见文献报道。
结论 确诊了1例2型神经纤维瘤并肝豆状核变性儿童，丰富了人类基因突变数据库，同时临床医生需提高对基因报告解读的重视和认识。
【关键词】2型神经纤维瘤；NF2；基因肝豆状核变性；ATP7B基因【中图分类号】R742.4【文献标识码】ADOI:Neurofibromatosis Type 2 with Hepatolenticular Degeneration Combined in A Child: A Case Report with Literature ReviewXU Jin-ping, CHEN Xian-rui, YAO Yong-hua *, BAI Hai-tao.Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Pediatric Key Laboratory of Xiamen, Institute of Pediatrics, School of Medicine, Xiamen University, Xiamen 361003, Fujian Province, ChinaAbstract: Objective To explore the clinical and gene mutation characteristics of Neurofibromatosis type 2 combined with Hepatolenticular degenerationin a child. Methods Clinical general data and genetic results were collected and analyzed. Results A 5 -years and 11 months old boy presented with 4 day of sinvoluntary left eyelid ptosis.He had a history of nystagmus, left entrytropism, and impaired vision..DNA sequencing revealed complex heterozygous mutation in ATP7B gene, which is a known pathogenic mutation.The c.3443T>C missense mutation in Exon16, inherited from the phenotypically normal mother .And the c.2804C>T missense mutation in Exon12, inherited from the phenotypically normal father . NF2 gene has c.1009C>T (P .glin 337*) nonsense mutation, which has not been reported in literature. Conclusion The diagnosis of a child with type 2 neurofibroma complicated with hepatomegaly has enriched the human gene mutation database.While clinicians need to increase their attention and awareness of the interpretation of gene reports.Keywords: Hepatolenticular; Degeneration; ATP7B Gene; Neurofibromatosis Type 2; NF2 Gene 神经纤维瘤病2型(Neurofibromatosis type 2，NF2；OMIM 607379)是因NF2抑癌基因突变所致的一种常染色体显性遗传性疾病，其出生发生率为 1/25000。
肝豆状核变性的诊断指标
肝豆状核变性的诊断指标首先，临床表现是诊断肝豆状核变性的重要依据之一、肝豆状核变性的临床表现非常多样化，症状早期可能是轻微的运动障碍，如手指轻微不稳或运动协调性不佳。
随着疾病进展，症状逐渐加重，可能出现震颤、肌肉僵硬、姿势不稳、步态异常、语言和吞咽困难等。
认知和行为方面的障碍也常见，如记忆力障碍、注意力不集中、抑郁、焦虑等。
此外，肝豆状核变性还可以引起其他系统的症状，如视力减退、眼肌运动异常等。
其次，遗传学检查是诊断肝豆状核变性的关键步骤之一、肝豆状核变性是一种常染色体显性遗传疾病，主要由HTT基因突变引起。
一般来说，诊断肝豆状核变性的遗传学检查包括寻找HTT基因的扩增、插入或缺失突变。
一种常用的遗传学诊断方法是PCR（聚合酶链反应）分析，通过检测HTT基因的CAG三核苷酸重复长度来确定诊断。
第三，影像学检查可以帮助诊断肝豆状核变性。
核磁共振成像（MRI）是目前最常用的影像学检查方法，可以显示肝豆状核、神经纤维鞘和皮质脑区等部位的异常变化。
在MRI图像上，肝豆状核呈现为双侧对称性的异常高信号，而其他脑区则可能呈现不同程度的萎缩和异常信号。
最后，实验室检查对于辅助诊断肝豆状核变性也有一定的帮助。
具体的实验室检查包括肝功能检查、生化指标检查和DNA分析等。
肝功能检查包括谷草转氨酶（ALT）、谷丙转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等，主要用于评估肝脏状况。
生化指标检查一般包括尿酸、肾功能、电解质等指标，用于评估疾病对其他系统的影响。
DNA分析可以用来检测HTT基因的突变，进一步确认肝豆状核变性的诊断。
综上所述，肝豆状核变性的诊断需要综合考虑临床表现、遗传学检查、影像学检查和实验室检查等多个方面的指标。
在实际临床中，一般会先根据临床表现进行初步判断，并结合遗传学、影像学和实验室检查等进一步明确诊断。