第01章药物有效性和安全性评价概论.pdf
药物安全性评价-一般毒性
生殖和发育毒性
研究药物对生殖系统和胚胎、 胎儿发育的影响。
遗传毒性
检测药物是否具有致突变和致 癌作用，了解其对遗传物质的
影响。
06 药物安全性评价的未来展 望
药物安全性评价技术的发展趋势
人工智能与机器学习
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进行处理和分析， 预测药物的潜在毒性，提高评价的准确性和效率。
符合法规要求
各国药品监管机构要求在 药物上市前进行严格的药 物安全性评价，以确保药 物的安全性和合规性。
02 一般毒性评价
一般毒性评价的定义
总结词
一般毒性评价是对药物在正常使用或误用时可能对机体产生的损害或中毒作用进 行评估的过程。
详细描述
一般毒性评价旨在了解药物在不同暴露水平下对机体产生的毒性作用，包括急性 和慢性毒性、致畸、致突变和致癌等。通过这一评价，可以预测药物在不同条件 下的安全性和有效性，为药物研发和上市提供科学依据。
风险评估
基于毒性分级和其他相关信息，对 药物在临床应用中的潜在风险进行 评估，为药物的进一步研发和使用 提供决策依据。
05 毒代动力学与毒效动力学 评价
毒代动力学评价
吸收
评估药物在体内的吸收 速率和程度，了解药物
在体内的暴露水平。
分布
研究药物在体内的分布 特征，了解药物在不同 组织中的浓度和滞留时
实验动物选择
选择适合的实验动物，如小鼠 、大鼠、兔子等，以保证实验
结果的可靠性和可比性。
给药途径
根据药物性质和实验目的选择 合适的给药途径，如口服、注 射等。
剂量分组
根据实验目的和药物性质，将 实验动物分成不同的剂量组， 以观察不同剂量下的毒性反应 。
观察指标
(完整版)化药药物评价非临床安全性和有效性评价
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价光红梅王庆利审评四部光红梅王庆利一、总则由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。
如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。
对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。
非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。
二、前言通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。
用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。
三、适用范围此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。
四、主要内容1．一般考虑用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。
分为以下几种可能的组方类型：（1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。
（2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。
（3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。
（4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。
2．复方制剂的研究设计一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。
但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。
对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。
药物安全性评价
药物安全性评价第五篇药物安全性评价第二十三章药物安全性评价及药品非临床研究质量管理规范(GLP) 第一节药物安全性评价概述一、非临床安全性评价在新药研发中的地位 (一)意义任何一个药品研发都须非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及涉及的科学和管理问题。
创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示， (1999 年) 100 个进入临床研究的创新药，只有 10,20 个(10,20)的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为 6 亿,12亿美元(近年又有明显的增加)，从候选化合物的发现到上市的开发周期为6,12 年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，新药的安全性问题是新药淘汰率高的关键原因。
(二)目的安全性研究的目的是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的临床安全性，降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面: 1(为临床研究提供参考:通过不同的毒理学试验，根据受试物给药的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、出现的毒性反应症状及性质、病理学检查发现的靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量暴露，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，从而预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。
并综合考虑拟用的适应症、用药人群等特点等进行利弊权衡，判断是否应进入相应的临床研究。
评价药物安全性与有效性的主要指标药理学依据及应用
评价药物安全性与有效性的主要指标药理学依据及应用
1.安全性指标：药学标准（包括理化性质、质量标准等）、有效性评
价（包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等）、药物不良反应（包括严
重不良反应、常见不良反应等）、特殊人群安全性评价（如孕妇、儿童、
老年人等）。
2.有效性指标：药物作用效能评价（如生物学标准、药效学标准等）、药物疗效评价（包括临床试验、回顾性研究等）、剂量效应关系评价。
药理学依据及应用：
药理学依据：药物的安全性和有效性评价是基于药理学原理的，药物
的作用机制、药代动力学、药效学等都是评价药物效果的重要依据。
应用：药理学的研究结果和理论可用于指导药物的研发、临床应用和
合理用药。
药理学研究可以揭示药物与机体的相互作用机制，为药物的适
应症、给药途径和剂量选择提供科学依据。
同时，药理学研究还可以评价
药物的副作用、相互作用等安全性相关问题。
根据药理学的指导，合理应
用药物可以提高治疗效果、降低不良反应的发生率。
药理学依据和应用可以通过以下方面实现：
- in vitro实验：通过体外实验评价药物对靶点的选择性和亲和力。
-动物实验：通过动物实验研究药物的药效学、临床影响等。
-临床试验：通过临床试验评价药物的疗效和安全性。
-合理用药指导：根据药理学研究结果，制定合理的给药剂量和给药
途径，指导医生和患者用药。
药理学评价可以提供一些客观的指标来评价药物的安全性和有效性，但在评价药物时仍需综合考虑不同的因素，最终做出综合判断。
药物安全性评价
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
药物安全性评价
药物安全性评价药物安全性评价是指对药物在临床应用中对人体的不良反应和毒性的评估，是保障患者用药安全的重要环节。
药物安全性评价旨在通过系统、科学的方法，评估药物在临床使用中可能产生的不良反应和毒性，从而为临床合理用药提供依据，保障患者用药安全。
首先，药物安全性评价的内容主要包括药理学、毒理学、药代动力学和临床安全性评价。
药理学评价主要针对药物的药效学特性，包括药物的作用机制、药效学参数等；毒理学评价主要评估药物在体内可能产生的毒性作用，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等；药代动力学评价主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，评估药物在体内的代谢动力学特性；临床安全性评价主要是通过临床试验和监测，评估药物在临床使用中可能产生的不良反应和毒性。
其次，药物安全性评价的方法主要包括实验室研究和临床试验。
实验室研究主要包括体外实验和动物实验，通过体外实验评估药物的药理学和毒理学特性，通过动物实验评估药物在体内的药代动力学和毒性特性；临床试验主要包括I期、II期、III期和IV期临床试验，通过不同阶段的临床试验，评估药物在人体内的安全性和有效性。
最后，药物安全性评价的意义在于保障患者用药安全，指导临床合理用药。
通过药物安全性评价，可以评估药物在临床使用中可能产生的不良反应和毒性，为临床合理用药提供依据，降低药物治疗中的风险，保障患者用药安全。
综上所述，药物安全性评价是保障患者用药安全的重要环节，其内容包括药理学、毒理学、药代动力学和临床安全性评价，方法包括实验室研究和临床试验，其意义在于保障患者用药安全，指导临床合理用药。
在临床实践中，应该重视药物安全性评价，加强药物安全性评价的研究和应用，从而为患者提供更安全、更有效的药物治疗方案。
药物毒理学与安全性评价1总论
3、磺胺酏剂与肾脏损害 • 药物：二甘醇的磺胺酏剂； • 治疗：感染性疾病； • 美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用 二甘醇代替酒精； • 危害；肾功能衰竭；
4、拜斯停与横纹肌溶解症 • 药品名：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我国 2000年4月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001 年8月9日，禁止使用拜斯停。
药物不良反应 （ADR） ： （adverse drug reactions,简称ADR）； 凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛 苦的有害反应统称为药物不良反应 。
副作用
一种药物常有多种作用，在正常剂量情况 下出现与用药目的无关的反应称为副作用 （side effect）。一般说来，副作用比较轻 微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消 退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品 作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气， 尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉 挛时，心悸、口干成为副作用。
问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。
• 新药临床研究可以发现一些有变态反应 的药物，但由于种属差别，有局限性。
• 常选豚鼠作实验动物。
（三）特异质反应 （idiosyncrasy）
• 用药者有先天性遗传异常，对某些药物 反应特别敏感，出现的反应性质可能与常 人不同。药理遗传异常所致。 • 特点：与药物的固有药理作用基本一致、 严重程度与剂量成比例。 • 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。
利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴 比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁 酯、煤焦油软膏。
（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and
第01章-药物有效性和安全性评价概论
y 己烯雌酚与少女阴道癌“定时炸弹” (美.1966-72) y 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966年至1969 年间，美国波士顿市妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病 人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。 通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己 烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此 药的大132倍。发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道 。到1972年，各地共报告91名8～25岁的阴道癌病历，其中49名 患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明，己 烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一 代身上才暴露出来。
y 药物1892种、药方11000余
4
y 二、近代的药物有效性和安全性评价(发展 期) y 19世纪－20世纪50年代
y 基础医药学的发展 y 德国药师1803年提取吗啡 y 法国药师1820年提纯奎宁 y 19世纪后期德国染料工业合成新药 y 实验药理学开始应用
第二节 药物有效性和安全性评价简史
y 一、古代的药物有效性和安全性评价(萌芽 期)：19世纪以前 y 我国古代药物有效性和安全性评价成就辉煌
y 神农尝百草－日遇70毒 y 周代“山海经”120种(动物为多) y “周礼”记载周武王设医师管医药诸事 y 东汉专置药丞 y 后汉“神农本草经”365种药
y 梁代陶弘景“神农本草经集注”730种 y 唐代设置尚药局：采药师 y 唐代孙思邈“千金要方”5300种 y 唐高宗令李绩编著“新修本草”884种 y 宋代专设“掌药局”、“御药院” y 宋代“太平惠民和剂局方”载方788个 y 宋代法医专著“洗冤案”：毒药及解毒药 y 明代一代名医药师李时珍著“本草纲目”
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第一章 概 论
第一节 药物有效性和安全性评价目的和意义 第二节 药物有效性和安全性评价简史 第三节 新药的寻找 第四节 药物有效性和安全性评价内容 第五节 药物有效性和安全性评价程序
第一节 药物有效性和安全性评价目的和 意义
y一、定义
y 新药:指我国未上市销售的药物 y 药物有效性和安全性评价：是指药物从发
现、筛选、申报，到上市等研制、审批和 监督管理等一系列不同阶段的全过程
y 技术层面 y 法规层面
新药的研发阶段
y 发现新药阶段：各展所能，国家没有硬性规定， 发现有苗头的药物就可以进行新药临床前研究。
y 新药临床前研究：必须按照国家规定进行，包括 药学研究、药理研究等等。按照《药品注册管理 办法》及其《附件》的要求进行研究。具体实验 方法依据新药审评中心提供的《药物研究技术指 导原则》（理论上非强制性，实际操作上是强制 性）进行。
y 新药临床研究：经过新药临床前研究，发现效果 好，毒副作用小可申请进行临床研究。
y 上市：临床研究确认疗效后，经国家批准给予批 准文号即可上市销售。
新药的研发阶段：
从临床前安全有效性研究开始均需严格按照国家规定进行； 进行下一项研究均需提交上一阶段研究报告和下一阶段研究 申请。批准后方可进行
制药业--全球经济发展的重要支柱产业
府采取紧急措施，限制含非那西丁的药物出售。此后，这
类肾脏损害病人的数目就明显下降。但是也有证据表明，
有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰
竭死亡。
y 二碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症 (法1954-56)
y 1954年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二 乙基锡的抗感染药物，治疗化脓性感染。使用后发现有270多人 出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状， 死亡110多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训， 锡本身无毒，但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。
25,914
15
3,606
110
9 Merck （默克）
332
24,198
7
3,275
-26
10 Wyeth （惠氏）
381
22,400
10
4,616
10
11 Bristol-Myers Squibb （施贵宝） 427
19,977
12
2,165
37
12 Eli Lilly （礼来）
豹胎
% change from 2006
1 Johnson & Johnson（强生） 107
61,095
15
10,576 -4
2 Pfizer （辉瑞）
143
48,418
-8
8,144
-58
3 GlaxoSmithKline （葛兰素史克） 151
45,447
6
10,432 5
4 Roche Group （罗氏）
世界医药市场的总销售额
6000亿美元
2200亿美元
3300亿美元
1997年
2000年
2010年
制药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险较大的产业
1
2008《财富》世界500强中的制药企业
公司
世界 500强 排名
销售额
利润
$ millions
% change from 2006
$ millions
y 非那西汀致严重肾损害
(欧美.1953)
y 非那西丁系解热镇痛药，1953年以后许多欧洲国家，特别
是瑞士，当时的西德和捷克等国家忽然发现肾脏病人大量
增加，经过调查证实，主要是由于服用“非那西丁”所致
。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大
报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家政
y 己烯雌酚与少女阴道癌“定时炸弹” (美.1966-72) y 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966年至1969 年间，美国波士顿市妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病 人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。 通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己 烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此 药的大132倍。发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道 。到1972年，各地共报告91名8～25岁的阴道癌病历，其中49名 患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明，己 烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一 代身上才暴露出来。
19
2,953
11
y 二、为什么要进行药物有效性和安全 性评价
y 药品是特殊的商品“人命关天” y 药品的特殊性、专属性 y 双重性、质控严格性、时限性
y 三、历史教训
y 磺胺酏剂事件与肾功能衰竭
(美.1937-38)
y 磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工 业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几 个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10月间，这些地方忽然发 现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏 剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏 严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化 代谢成草酸致肾脏损害所致。
175
40,315
16
8,135
29
5 Sanofi-Aventis （赛诺菲安万特） 178
39,977
8
7,204
43
6 Novartis（诺华）
181
39,800
8
11,946 67
7 AstraZeneca （阿斯利康）
265
29,559
12
5,595
-7
8 Abbott Laboratories （雅培） 312
2
y 沙利度胺（反应停）和海豹肢畸形惨案 (17个国家.1959-62)
y 沙利度胺是1957年首先在德国上市的，因它能治疗孕妇的妊娠呕吐 ，上市后不久就被推广到十几个国家。1961年10月，三位德国医生 在当时西德的妇产学科会议上报告了一些海豹肢畸形儿的病例，引 起了大家的重视，以后其它地方也有报告。通过长时间的流行病学 调查，证明这种畸形与患者的母亲在怀孕期间服用“反应停”有关 。调查发现，该药在17个国家里共引起海豹肢畸形1万多人，仅当时 的西德就有6000多人，日本在1981年前发现309人。此外，该药还引 起有时能威胁生命的多发性神经炎1300多例。