临床试验的原则和方法

临床试验的原则和方法作者：陈世耀，王吉耀第一节临床试验概述一、临床试验的概念临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象(病人或健康志愿者)，以发现和证实干预措施(药品、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）。

临床试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；为诊断或治疗结果的正确性提供最大程度的可信性；为观察结果的差异提出有参考意义的结论。

狭义的临床试验指药物，尤其是新药在人体进行的I期到IV 期新药临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价新药临床应用的疗效、适应症和安全性。

二、临床试验的起源医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，提出不仅要依靠合理的理论，也要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果，因此药物实验应当在人体进行。

1898年丹麦医生Fibiger发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验，1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。

接着在1955年，Truelove进行了胃肠病方面的首项RCT，以后，RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理病人的观念已经形成，大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经验总结。

三、新药临床试验20世纪初，青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯救了无数人的生命。

也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到无法挽回的损害乃至失去了生命。

在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到新药上市前，必须经过科学、规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。

世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：第一个时期，20世纪初至60年代，药品从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。

标志是60年代发生了一起震惊世界的反应停(thalidomide tragedy)事件。

反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。

但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，导致婴儿出生时严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。

由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。

数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生。

这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到必须通过立法，来要求药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验，并赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查职能的重要性。

第二个时期，20世纪70年代至80年代，各国药品临床试验规范化和法制化管理逐步形成。

这一时期，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验，要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。

通过实施药品安全性和有效性临床试验，由药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面存在的各种问题。

世界各国均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。

这些管理规范原则一致，但具体细节不尽相同。

第三个时期，20世纪90年代至今，药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。

世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的《WHO药品临床试验规范指导原则》，并于1993年颁布。

随着全球经济一体化时代的到来和跨国制药公司的不断出现和发展，对新药研究开发的要求也越来越高，所需研究经费越来越多，研究时间也越来越长。

为了避免浪费，尽快使更多的患者及早使用更安全有效的新药，让制药公司尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省(卫生福利部)和日本制药工业协会这六个成员发起的'人用药物注册技术国际协调会议（ICH）'于1991年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GCP国际统一标准。

制定了关于人用药品注册技术各个方面的标准及指导原则，包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准、临床试验报告的内容与格式等。

ICH一经发起召开，就得到来自世界各国的广泛关注和积极响应，WHO对促进国际化标准起了非常重要的作用。

目前在全世界各国的临床试验，特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准，从而使世界的药品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期。

我国也不例外。

四、临床试验的特殊性由于临床试验涉及的对象是人，不可避免地涉及社会、心理、伦理和可行性等复杂问题。

只有推行规范化的临床试验，才能保证研究工作的客观、科学和高效。

规范化的临床试验，其核心问题是既要考虑到以人为对象的特殊性与复杂性，又要保证试验研究的科学性。

临床试验强调研究设计，设计的主要类型为随机双盲对照临床试验，强调随机化原则、设立对照组原则及盲法原则。

主要目的是在复杂的临床研究中，确保研究结果免受若干已知和未知的混杂因素干扰，减少偏倚，使研究结果和结论更真实可靠，能够经得起临床实践的检验。

第二节临床试验的基本原则和方法一、随机化原则1．随机化的概念随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一。

在科研设计中，随机化方法包括两种形式。

第一，随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象。

第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。

这样就能使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。

2．随机化方法临床试验中应用的随机化方法通常有以下几种：简单随机化(Simple randomization)：有抛硬币法、抽签、查随机数字表、应用计算机或计算器随机法。

根据计算机所产生的随机数字或统计学教科书中的随机数字表更常用。

例如根据获得的随机数字，将偶数作为治疗组(T)；奇数作为对照组(C)。

在样本数较少时，通过随机数字得到的随机分组，常常一组人数明显多于另一组，造成资料分析统计时的困难。

这时区组随机化就是更合理的选择。

区组随机化(Block randomization)：比较适合临床科研中入选患者分散就诊的特点。

根据研究对象进入试验时间顺序，将全部病例分为数相同的若干区组，每一区组内病例随机分配到各研究组，以避免两组间人数差异过大。

例如，在以4人为一区组的随机化分配中，治疗组(T)和对照组(C)可以有以下六种排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。

假设T为偶数，C为奇数，通过随机数字表，如查到第一个数字为98，第二个数字为63，则需要查第3个数字，如为44，则该组排列为TCTC。

再查第二组，如第一个数字为23，第二个数字为13，因为二个都是奇数，剩下2个肯定是偶数，因此不需要继续查下去。

这组排列为CCTT。

再查第三组，第1、2个数字分别为16、26，则该组为TTCC。

依次类推，根据所需要样本数，可以得出一系列4个字母为一组的排列，将它们连起来，在本例中排列为TCTC、CCTT、TTCC……。

根据此序列给药物编号，即1号为治疗组，2号为对照组，3号为治疗组，4号为对照组……(表1)。

表1 区组随机化法 (4例为一组)随机数字 98 63 44 - 23 13 - - z 16 26 - -分组 T C T C C C T T T T C C药物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12分层随机化(Stratified randomization)：为了减少重要的预后因素可能在两组分布不均匀，或者研究在不同的中心进行，可以根据预后因素或中心分层，在每层内将病人随机分配到治疗组和对照组。

例如在预防食管静脉首次出血药物的疗效考核时，肝硬化病人的肝脏储备功能是一个十分重要的预后因素。

为使两组中病人疾病的严重度一致，可用Child-Pugh分级作为分层因素，分为Child-Pugh A级、B 级和C级三层。

如第一个病人属于Child-Pugh A级，则进入第一层。

然后再根据上述的随机区组方法顺序入选治疗组或对照组。

分层越多，划分的区组也越多。

分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析，因此一般最多分三层。

在多中心研究时，病人常按研究中心进行分层(见附录1：多中心分层随机化实例)。

这样可减少各中心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均。

分层随机化是根据纳入研究对象的重要临床特点或预后因素作为分层因素，例如年龄、病情、有无合并症或危险因素等，将它们进行分层后再作随机分组。

这样，就可增进研究的科学性，保证在随机对照研究中所获得的结果有较高的可比性。

对分层因素的选择，应参考下述三条原则：第一，选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层；第二，选择对所研究疾病的预后有明显影响的因素分层；第三，必须遵守最小化原则，即将分层因素控制到最低限度，如果分层过多，会造成分层后随机分组过度分散，组内样本量过小的不利因素。

二、对照组设立1．设立对照组的意义临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对照组。

因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。

2．对照试验的类型对照试验主要可分2种类型，即平行对照试验与交叉对照试验。

前者同时设试验组与对照组，将病情相同的病人分为2组（试验组与对照组）、3组或3组以上（试验药1组，对照药2组或2组以上，也可以设对照药1组，试验药则以不同剂量或不同给药途径分为2组或3组）。

交叉试验则在同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，如试验2种药则同一组病人等分为2组，第一组先服用A药，间隔一定时间后试B药，第二组则先试B药，间隔一定时间后试A药。

如试3种药（A、B、C），则将病人等分为3组（I、II、III），每个病人均先后试3种药，各组试药的顺序通过随机化方法确定，例如：I组A→B→CII组B→C→AIII组C→A→B3．对照药的选择对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对照药(即安慰剂)。

新药为注册申请进行临床试验，阳性对照药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。

新药上市后为了证实对某种疾病或某种病症具有优于其他药物的优势，可选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物(可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物)作为对照。