开题报告 (齐凯翔)

化学制药专业毕业环节

开题报告

论文题目100 T/a别嘌醇车间工艺设计

姓名齐凯翔

学号 200818360214

班级化学制药0802 指导教师饶国武

二O一二年一月

100 T/a别嘌醇车间工艺设计

一．本课题国内外研究动态，选题的依据和意义

1.1 产品介绍[1]

结构式：

N

N

N

H

N

OH

产品名称：别嘌醇

药物别称：阿罗嘌呤、别嘌呤醇、塞洛力、羟吡唑嘧啶

化学名：1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇

英文名称：Adenock、Allural、Foligan、Isopurinol、Lopurin、Purinol、Uroquad、Zyloprim

物理性状

分子式：C5H4N4O

分子量：136.11

密度：1.702 g/cm3

熔点：350°C

沸点：423.27°C at 760 mmHg

水溶性：0.35g/L (25℃)

C A S 号：315-30-0

生产规模 100吨T/a

1.2 产品概况

别嘌醇自1963年用于临床以来，一直为治疗痛风的主要用药，因为人体内的次黄嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的存在下，会反应生成尿酸，尿酸积累在血液中，过剩时会引起痛风，别嘌醇能通过降低人体内黄嘌呤氧化酶的活性来抑制尿酸的合成，从而治疗痛风病。

性状及用途

本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，mp.350℃以上。在碱液中易溶，微溶于水或乙

醇，不溶于氯仿。在pH 3.1～3.4时最稳定，pH值升高，会使本品分解。

别嘌醇主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物（如有肾功能不全）的原发性和继发性痛风病人，以控制高尿酸血症。本药也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。

用法用量

口服

成人常用量口服

①治疗痛风，一次0.1g，每日2—3次；或一次0.3g，每日1次；为了减少急性痛风发作，开始用量每日0.1g，以后逐渐增加，直到血清尿酸浓度接近6mgJ100ml，每日最大用量不宜超过0.3g。由于本品代谢产物氧嘌呤醇均由肾脏排泄，肾功能不全时用量可根据肌酐清除率减少，肌酐清除率每分钟10—20ml 时每日用量为0.2g，每分钟3—10ml时，为0.1g，每分钟小于3ml时，则每隔24小时以上给药0.1g。②治疗肾结石，一次0.1—0.2g，每日1—4次；或一次0.3g，每日1次。

小儿常用量口服

限用于恶性肿瘤的继发性高尿酸血症，6岁以内一次50mg，每日3次；6～10岁一次100mg，每日3次，或300mg每日1次。给药48小时后，根据病人反应调整用量。

[制剂与规格]别嘌呤0.1g

1、用于降低血中尿酸浓度，口服，开始每次50mg，一日2-3次，剂量渐增，2-3周后达一日0.2-0.4g，分2-3次服。维持量每次0.1-0.2g，每日2-3次。儿童剂量每日8mg/kg。

2、治尿酸结石，口服每次0.1-0.2g，一日4次，或每日一次300mg.

分类剂量

1．治疗痛风：初始剂量每次0.05g，每日2～3次，2～3周后增至每日0.2～0.4g，分2～3次服；严重痛风每日可用至0.6g。小儿每日8mg/kg。维持量成人每次0.1～0.2g，每日2～3次。

2．治疗继发性高尿酸血症：一般剂量为每日0.1～0.6g，分2～3次。高尿酸血症伴有白血病者，初始剂量每次0.2g，每日3次；维持量每日0.3～0.4g，分次服用。

3．治疗重癫痫：在使用原抗癫痫药物治疗的基础上，每日午后加服本品0.3g(10岁以下小儿每日0.15g)。

本品服初期可诱发急性痛风，增加急性痛风的发作频率及严重程度，故在开始4～8周内应与小剂量秋水仙碱合用。

服药期应多饮水，并使尿呈中性或碱性以利于尿酸排出。同时宜食低嘌呤饮食，并应饭后服药以减少对胃的刺激。

不良反应

个别病人可出现皮疹、腹泻腹痛、低热、暂时性转氨酶升高或粒细胞减少。服用初期诱发痛风，开始4-8周内可与小剂量秋水仙碱合用。由于别嘌醇是减少嘌呤合成的药物，同时采用防止DNA，RNA等核酸氧化分解的强抗氧化剂如虾青素（ASTA），花青素等，可显著减少痛风缓解期的嘌呤、尿酸产生，这样可以大大减少别嘌纯的用量和副作用。

药理毒理

本品是抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。本品口服后24小时血尿酸浓度就开始下降，而在2～4周时下降最为明显。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为6000mg/kg，腹腔注射LD50为750mg/kg；小鼠经口LD50为700mg/kg，腹腔注射LD50为160mg/kg。

1.3药效学

本品及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性(后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸)，使尿酸生成减少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，从而防止尿酸结石的沉积，有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。

药代动力学

本品口服后在胃肠道内吸收完全，2～6小时血药浓度可达峰值，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为14～28小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少

药理作用

本品可被体内黄嘌呤氧化酶催化成为别黄嘌呤，别黄嘌呤与本品对黄嘌呤氧化酶有抑制作用。由于黄嘌呤氧化酶对别黄嘌呤的亲和力比对黄嘌呤和次黄嘌呤大，因而使黄嘌呤和次黄嘌呤不能利用该酶转化为尿酸，使血中尿酸的浓度降低。而黄嘌呤及次黄嘌呤在体内的浓度及尿中的排泄量增加，因它们的溶解度比尿酸大，故在泌尿道中不易析出，易于被肾清除。又由于尿酸在血浆中浓度降低至其溶解度水平之下，这不仅避免尿酸结石的沉积，还可以有助于结石的重新溶解。

药物分析

方法名称：别嘌醇原料药—别嘌醇的测定—分光光度法

应用范围：本方法采用分光光度法测定别嘌醇原料药中别嘌醇的含量。

本方法适用于别嘌醇原料药。

方法原理：供试品加0.4%氢氧化钠溶液溶解，再加盐酸溶液定量稀释制成供试液，置紫外可见分光光度计，于250nm波长处测定吸收度，计算出其含量。

试剂： 1. 0.4%氢氧化钠溶液

2. 盐酸溶液（9→1000）

仪器设备：紫外可见分光光度计

试样制备： 1. 盐酸溶液（9→1000）

取盐酸9mL，加水适量使成1000mL，摇匀。

2. 供试品溶液的制备

精密称取供试品约20mg，加0.4%氢氧化钠溶液10mL使溶解，加盐酸溶液（9→1000）定量稀释制成每1mL中约含10µg的溶液，即得供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：取供试品溶液照紫外-可见分光光度法，于波长250nm处测定吸收度，按